專利名稱：：中藥牛至揮發(fā)油及其軟膠囊的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及中藥牛至揮發(fā)油的制備方法，以及用該揮發(fā)油制成的軟膠囊劑及其配方。
背景技術：
：牛至(OriganumvulgareL.)為唇形科(Labiatae)牛至屬(Origanum)多年生草本植物。在我國廣泛分布于湖北、湖南、新疆、甘肅、陜西、河南及江南各省區(qū)。生長于山坡、草地及林下、山溪等空曠陽光之地，多在海拔500-3600米之間。牛至藥材又名止痢草、土香薷、川香薷、野荊芥、土茵陳，夏秋季采收，除去雜質(zhì)即可入藥，曾收載于《中國藥典》(1977年版)和《湖南省中藥材質(zhì)量標準》(湖南省衛(wèi)生廳1993年版)，具有清暑解表、利水消腫的功效，臨床用于中暑感冒、頭痛身痛、急性腸炎及腹痛肚瀉等癥，具有良好療效。牛至主要含有揮發(fā)油、黃酮、有機酸等成分，其中揮發(fā)油為其主要有效成分，現(xiàn)代藥理研究表明，牛至植物中的揮發(fā)油具有抗菌、調(diào)節(jié)免疫等生理活性，臨床用作廣譜抗菌藥物，同時，牛至揮發(fā)油還廣泛用作香料、飲料、香水、化妝品工業(yè)的原料。有關鵝不食草的公開的專利和發(fā)表的文獻大致可分為二類第一類為牛至化學成分的研究，李章萬等，香薷揮發(fā)油成分的研究，藥學學報，1983；18(5)363。Tkachenko.K.G.；Tkachev，A.V.；etal.ComponentcompositionofessentialoilfromOriganumvulgareL.，growninLeningradregion.RastitelnyeResursy2002，38(1)，97-101(Russ).D，Antuono，L.Filippo；Galletti，GuidoC.etal.VariabilityofEssentialoilContentandCompositionofOrianumvulgareL.PopulationsfromaNorthMediterraneanarea.(LiguriaRegion，NorthernItaly).Ann.Bot.(London)2000，86(3)，471-478.袁果，先靜緘等黔產(chǎn)牛至葉的揮發(fā)油成分分析貴州農(nóng)業(yè)科學1997，25(3)41-43.劉剛，昝俊峰，劉焱文等牛至化學成分研究中藥材2003，26(9)642-643.。第二類為牛至藥理作用的研究，EGoun，G.Cunningham，etal.AntithrombinactivityofsomeconstituentsfromOriganumvulgareFitorerapia2002，73，692-694.劉焱文等，止痢草片的制備與臨床療效觀察，中成藥研究，1986，(1)46.劉焱文等，牛至沖劑治療急性菌痢臨床療效觀察，湖北中醫(yī)雜志，1990，(3)15.Ninkov，DusanPharmaceuticalcompositionssuitableforuseagainsthistomoniasis.Eur.Pat.Appl.EP904,780(Cl.A61K31/05)，31Mar1999，Appl.97/203，004，30Sep1997；6pp.第三類為牛至藥材的質(zhì)量分析的研究，詹亞華等，牛至的生藥學研究，中藥材，1985；8(4)19。腸道感染性疾病為臨床多發(fā)性疾病，據(jù)文獻報道中藥牛至具有良好的抗腸道感染的作用，為了加快中藥牛至的推廣應用，開發(fā)更有價值的臨床治療藥物，必須采用現(xiàn)代科學技術對其進行高效合理的提取，并研制成科學合理的現(xiàn)代劑型。本項發(fā)明正與其相符合，因此，具有重要的經(jīng)濟效益和社會效益。牛至揮發(fā)油按照常規(guī)技術制備產(chǎn)率低，工藝復雜，雜質(zhì)多，本發(fā)明經(jīng)過篩選和探索找到了一種工藝先進，產(chǎn)率高，純度高的方法，用該方法制備的揮發(fā)油，加入特殊載體，進一步的制成本發(fā)明的軟膠囊制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對中藥牛至有效部位提取方法急需解決的問題，篩選出一種牛至揮發(fā)油提取工藝。本發(fā)明提供采用水蒸氣蒸餾法和超臨界二氧化碳萃取法提取牛至揮發(fā)油的方法，并提供用本發(fā)明方法得到的牛至揮發(fā)油制備成的牛至揮發(fā)油軟膠囊劑，以及該制劑的各組分配比及其制備方法。本發(fā)明提供的牛至揮發(fā)油，可以作為制備抗腸道感染的藥物制劑的活性組分。本發(fā)明提供牛至揮發(fā)油的提取方法，該方法選自水蒸氣蒸餾法或超臨界二氧化碳萃取法，所述的水蒸氣蒸餾法包括以下步驟1)將牛至藥材切成2-3厘米的小段，置于蒸餾容器中，2)加入6～8倍量水，加熱蒸餾5-8小時，3)收集揮發(fā)油餾分。所述超臨界二氧化碳萃取法包括以下步驟1)將牛至藥材粉碎成粗粉，置超臨界二氧化碳萃取儀中，2)以二氧化碳在萃取壓力和萃取溫度分別為15～25MPa(Mpa，兆帕)和35～45℃、分離壓力和分離溫度分別為5.2～7.2MPa和30～35℃的條件下，萃取4～6小時，3)收集萃取物，4)取上述萃取物適量，加入8-10倍量80％-100％的乙醇，5)混合均勻，放置12-24小時，6)置離心機中于5000轉(zhuǎn)以上速度離心30分鐘，7)傾出上清液，殘渣加4倍量同濃度的乙醇洗滌一次，8)于同樣的條件下離心，收集上清液，將上清液合并，回收乙醇至凈，收集牛至揮發(fā)油。本發(fā)明還提供用本發(fā)明方法制備的牛至揮發(fā)油制成的軟膠囊，所述包括內(nèi)容物和囊殼，內(nèi)容物包括，用本發(fā)明的牛至揮發(fā)油作為藥物活性組分，加入適合制成軟膠囊制劑的可藥用的輔料，所述輔料選自如，聚乙二醇400、吐溫80(聚山梨酯80)、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，蜂蠟，防腐劑等。本發(fā)明優(yōu)選的配方是牛至揮發(fā)油，麻油，防腐劑，比例為牛至揮發(fā)油1-98％麻油1-98％防腐劑0.01-2％。優(yōu)選的是牛至揮發(fā)油10-30％麻油69.5-89.9％防腐劑0.1-0.5％。特別優(yōu)選的是牛至揮發(fā)油10-15％麻油84.5-89.5％防腐劑0.1-0.5％。其中防腐劑優(yōu)選是含0.2％尼泊金甲酯-尼泊金丙酯(4∶1)混合物，本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實施例中。囊殼用明膠-甘油-水(1∶0.6-1.2∶1.0-1.2)為囊材；本發(fā)明的軟膠囊在45-55℃的條件下，采用壓制法制成。本發(fā)明中提供的水蒸氣蒸餾方法的技術參數(shù)為篩選得到的，其條件和參數(shù)都是優(yōu)選的，如加水量、提取時間等。本發(fā)明中提供的超臨界二氧化碳萃取法提取牛至揮發(fā)油的工藝參數(shù)為優(yōu)選參數(shù)，通過選擇適合的萃取釜、分離釜的壓力、溫度和提取時間達到本發(fā)明的目的。本發(fā)明中提供的牛至超臨界二氧化碳萃取物的純化方法的各項參數(shù)及技術指標為優(yōu)化參數(shù)，通過改變乙醇的用量、洗滌次數(shù)、洗滌乙醇的用量、放置時間和離心速度可以達到純化目的。本發(fā)明最優(yōu)選的方法是超臨界二氧化碳萃取法。最優(yōu)選的條件為萃取壓力25兆帕，萃取溫度45，分離壓力7.2兆帕，分離溫度40，萃取時間3小時。本發(fā)明提供的牛至揮發(fā)油還可與藥理學上允許的各添加成分按各種比例相組合而制成各種劑型。如散劑，丸劑，片劑或膠囊劑，或非經(jīng)口給藥的外用劑如軟膏，貼敷劑等，但優(yōu)選軟膠囊制劑。本發(fā)明的軟膠囊制劑的配方是優(yōu)選得到的。本發(fā)明提供的牛至揮發(fā)油水蒸氣蒸餾法、超臨界二氧化碳萃取的制備方法，克服了傳統(tǒng)上中藥全草入藥服用劑量大、療效不穩(wěn)定的缺陷，同時克服了傳統(tǒng)工藝提取牛至揮發(fā)油工藝參數(shù)不確定、提取率低的缺點。提供的軟膠囊劑型及其制備方法克服了傳統(tǒng)上揮發(fā)油制劑不穩(wěn)定或服用不方便的缺點，為腸道感染性疾病的治療制劑的制備提供了新的方法和技術，具有良好的應用前景。具體實施例方式下面通過實施例對本
發(fā)明內(nèi)容作進一步說明。所舉之例并不限制本發(fā)明的保護范圍實施例1水蒸氣蒸餾法提取牛至揮發(fā)油將牛至藥材切成2-3厘米的小段，置于蒸餾容器中，加入6～8倍量水，加熱蒸餾5-8小時，收集揮發(fā)油。結(jié)果如表1所示表1水蒸氣蒸餾法提取牛至揮發(fā)油的試驗參數(shù)及結(jié)果實施例2超臨界二氧化碳萃取牛至揮發(fā)油試驗將牛至藥材粉碎，過20目篩，置超臨界二氧化碳萃取儀中，以二氧化碳在萃取壓力和萃取溫度分別為15～25MPa和35～45℃、分離壓力和分離溫度分別為5.2～7.2MPa和30～35℃的條件下，萃取4～6小，收集萃取物。試驗結(jié)果如表2所示表2超臨界二氧化碳萃取法提取牛至揮發(fā)油的試驗參數(shù)及結(jié)果實施例3牛至揮發(fā)油純化試驗取上述萃取物適量，加入8-10倍量80％-100％的乙醇，混合均勻，放置12-24小時，置離心機中于5000轉(zhuǎn)以上速度離心30分鐘，傾出上清液，殘渣加4倍量同濃度的乙醇洗滌一次，于同樣的條件下離心，收集上清液，將上清液合并，回收乙醇至凈，收集牛至揮發(fā)油。試驗結(jié)果如表3所示表3乙醇純化超臨界二氧化碳萃取法提取牛至揮發(fā)油的試驗參數(shù)及結(jié)果實施例4牛至揮發(fā)油軟膠囊的制備牛至揮發(fā)油分別為采用水蒸氣蒸餾法、超臨界二氧化碳萃取法，從中藥牛至中提取分離得到的提取物，將牛至揮發(fā)油按1∶6-1∶7的比例(重量比)加入麻油，混合均勻，作為藥液，備用。取明膠1份，加入0.6-1.2份的甘油和0.2％尼泊金甲酯-尼泊金丙酯(4∶1)混合物(防腐劑)，以1.0-1.2倍量的水浸泡2小時以上，加熱溶解，減壓除去氣泡，于60-65℃保溫備用，將上述藥液置壓丸機中，以上述明膠液為囊材，于45-55℃的條件下，壓制成軟膠囊。其試驗結(jié)果如表4所示表4牛至揮發(fā)油軟膠囊制備方法及其試驗參數(shù)和結(jié)果權利要求1.一種牛至揮發(fā)油，其特征在于，是用水蒸氣蒸餾法或超臨界二氧化碳萃取法制備的。2.權利要求1的牛至揮發(fā)油，其特征在于，所述水蒸氣蒸餾法，包括以下步驟1)將牛至藥材切成2-3厘米的小段，置于蒸餾容器中，2)加入6～8倍量水，加熱蒸餾5-8小時，3)收集揮發(fā)油餾分。3.權利要求1的牛至揮發(fā)油，其特征在于，所述超臨界二氧化碳萃取法，包括以下步驟1)將牛至藥材粉碎成粗粉，置超臨界二氧化碳萃取儀中，2)以二氧化碳在萃取壓力和萃取溫度分別為15～25MPa和35～45℃、分離壓力和分離溫度分別為5.2～7.2MPa和30～35℃的條件下，萃取4～6小時，3)收集萃取物，4)取上述萃取物適量，加入8-10倍量80％-100％的乙醇，5)混合均勻，放置12-24小時，6)置離心機中于5000轉(zhuǎn)以上速度離心30分鐘，7)傾出上清液，殘渣加4倍量同濃度的乙醇洗滌一次，8)于同樣的條件下離心，收集上清液，將上清液合并，回收乙醇至凈，收集牛至揮發(fā)油。4.權利要求3的牛至揮發(fā)油，其特征在于，所述超臨界二氧化碳萃取法中工藝條件如下萃取壓力25兆帕，萃取溫度45，分離壓力7.2兆帕，分離溫度40，萃取時間3小時。5.用權利要求1-4任何一項的牛至揮發(fā)油作為藥物活性物質(zhì)的藥物制劑。6.權利要求5的藥物制劑，是軟膠囊劑，包括內(nèi)容物和囊殼，其中內(nèi)容物的配方組成為牛至揮發(fā)油1-98％麻油1-98％防腐劑0.01-2％。7.權利要求6的藥物制劑，其中內(nèi)容物的配方組成為牛至揮發(fā)油10-30％麻油69.5-89.9％防腐劑0.1-0.5％。8.權利要求6的藥物制劑，其中內(nèi)容物的配方組成為牛至揮發(fā)油10-15％麻油84.5-89.5％防腐劑0.1-0.5％。9.權利要求8的藥物制劑，其中防腐劑是尼泊金甲酯∶尼泊金丙酯＝4∶1的混合物，其中防腐劑含量為0.2％。10.權利要求8的藥物制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟，1)將牛至藥材粉碎成粗粉，置超臨界二氧化碳萃取儀中，2)以二氧化碳在萃取壓力25兆帕，萃取溫度45，分離壓力7.2兆帕，分離溫度40，萃取時間3小時；3)收集萃取物，4)取上述萃取物適量，加入8-10倍量80％-100％的乙醇，5)混合均勻，放置12-24小時，6)置離心機中于5000轉(zhuǎn)以上速度離30分鐘，7)傾出上清液，殘渣加4倍量同濃度的乙醇洗滌一次，8)于同樣的條件下離心，收集上清液，將上清液合并，回收乙醇至凈，收集牛至揮發(fā)油；將牛至揮發(fā)油按1∶6-1∶7的比例加入麻油，混合均勻，作為藥液，備用；取明膠1份，加入0.6-1.2份的甘油和0.2％尼泊金甲酯∶尼泊金丙酯＝4∶1混合防腐劑，以1.0-1.2倍量的水浸泡2小時以上，加熱溶解，減壓除去氣泡，于60-65℃保溫備用，將上述藥液置壓丸機中，以上述明膠液為囊材，于45-55℃的條件下，壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明公開了中藥牛至揮發(fā)油及其軟膠囊的制備方法，牛至揮發(fā)油采用水蒸氣蒸餾法和超臨界二氧化碳萃取法進行制備，對萃取的牛至揮發(fā)油，經(jīng)加入適當?shù)馁x型劑后，采用壓制法制備成軟膠囊；其中，水蒸氣蒸餾法提取牛至揮發(fā)油的工藝條件是，將牛至藥材切成2～3厘米的小段，置于蒸餾容器中，加入6～8倍量水，加熱蒸餾5～8小時，收集揮發(fā)油；超臨界二氧化碳萃取法提取牛至揮發(fā)油的工藝條件是，將牛至藥材粉碎成粗粉，置超臨界二氧化碳萃取儀中，以二氧化碳在萃取壓力和萃取溫度分別為15～25MPa和35～45℃、分離壓力和分離溫度分別為5.2～7.2MPa和30～35℃的條件下，萃取4～6小，收集萃取物，對萃取物采用乙醇精制，收集揮發(fā)油。文檔編號A61K9/48GK1943619SQ20061013782公開日2007年4月11日申請日期2006年11月3日優(yōu)先權日2006年11月3日發(fā)明者吳和珍,劉建文,劉焱文,楊艷芳,李長龍申請人:湖北福人藥業(yè)股份有限公司