專利名稱：川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，涉及川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑及其制備方 法，該鼻粘膜制劑可用于治療偏頭痛，還可用于腦缺血、腦栓塞、心絞痛、 冠心病、心急梗塞等急癥的治療，具有吸收好、吸收迅速、療效高、穩(wěn)定 性好、副作用小的優(yōu)點。
技術背景患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous sysem. CNS)疾病的患者人數(shù)眾多，包括周期性偏頭痛，腦腫瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。但由于腦組織的 天然生理屏障一血腦屏障(blood—brain barrier. BBB)的存在，使95% 以上強有力的藥物無法通過血腦屏障而失去療效。在目前神經(jīng)藥學研究中 存在一個矛盾現(xiàn)象全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)展的99%以上的力量用于尋 找新的藥物，只有不足1%的力量用于研究藥物傳遞系統(tǒng)。因此，如何開 拓新的藥物傳遞系統(tǒng)和新的給藥途徑，從而突破血腦屏障，將藥物定向分 布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)一腦靶向制劑的研究是研究的突破點。由于鼻粘膜在解 剖生理上與腦部存在獨特的天然聯(lián)系，因此在最近十幾年中，已成為此研 究領域的熱點。鼻腔給藥后藥物分子可以通過嗅部粘膜沿著包繞在嗅神經(jīng) 東周圍的連接組織或嗅神經(jīng)元的軸突到達腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)或腦部，因而可繞過BBB進入CNS，發(fā)揮治療作用。使藥物通過鼻腔 給藥靶向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不僅吸收迅速，避免肝臟首過效應，提高藥物 的坐物利用度，減少毒副作用，而且可顯著提高藥物在腦組織中的分布， 提高藥物的治療效率。偏頭痛的治療是從鼻腔釋藥系統(tǒng)受益的一個很好的例證。偏頭痛的治 療在全世界的市場價值大約為17億英鎊(約合26. 8億美元)。據(jù)估計全球有 37%的患者不接受處方藥的治療，因為傳統(tǒng)的處方藥導致40%的患者出現(xiàn) 內(nèi)臟副作用。葛蘭素一威康公司所研制開發(fā)的鼻腔給藥產(chǎn)品舒馬曲坦在偏 頭痛的治療巿場上占有55%的份額，它的舒馬曲坦鼻腔制劑于1996年12月 在歐盟獲準，1997年4月在美國以Imitrex的商品名上巿。川芎嗪系從傘形科蒿本屬植物川芎根基中提取分離的生物堿單體，主 要藥理作用為擴展血管、改善微循環(huán)和抗血小板凝集等，臨床應用廣泛， 用于治療偏頭痛，腦缺血、腦栓塞等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其在治療心絞痛、 冠心病、心肌梗塞等急癥中也具有非常重要的作用。但川芎嗪口服生物利 用度很低，影響其療效的發(fā)揮。應用川芎通過鼻腔給藥治療偏頭痛在中醫(yī) 中早有記載，起效快，療效確切。因此，研究川芎嗪的鼻腔給藥制劑用于 治療偏頭痛、腦缺血、腦栓塞不僅可增加藥物在腦組織的分布，提高治療 效率，而且可避免肝臟首過作用，利用鼻粘膜給藥起效快，無首過作用的 特點治療心絞痛、冠心病、心肌梗塞等急癥，對于發(fā)展我國具有自主知識 產(chǎn)權的給藥系統(tǒng)意義重大。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是使川芎嗪通過鼻粘膜給藥發(fā)揮臨床療效，提供一種川 芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，它們具有吸收快、吸收好，生物利用度高、副作 用小的特點。同時提供制備方法。本發(fā)明選擇鼻粘膜作為給藥途徑，主要是由于鼻粘膜在解剖生理上與 腦部存在獨特的天然聯(lián)系，可使藥物通過鼻腔給藥避開血腦屏障耙向于中 樞神經(jīng)系統(tǒng)，顯著提高藥物在腦組織中的分布和藥物的治療效率。鼻粘膜 很薄，血流豐富，藥物吸收迅速，而且可直接吸收入血而避免胃腸道和肝 臟首過效應，通過加入不同種類的安全有效的吸收促進劑來增加川芎嗪透 過鼻粘膜的吸收量，通過制成不同的制劑形式來提供臨床用藥的便利性。 從而提高藥物的生物利用度，可用于治療偏頭痛、腦缺血、腦梗塞，特別 適用于心絞痛、冠心病、心肌梗塞等急癥的治療。本發(fā)明選擇聚乙二醇類、丙二醇類等作為潛溶劑增加川芎嗪在生理條 件下的溶解度；選擇煙酰氨類作為助溶劑增加川芎嗪在生理條件下的溶解度；利用環(huán)糊精類的包合作用增加川芎嗪在生理條件下的溶解度；選擇吐溫類、冰片類以增加川芎嗪在腦組織的分布量；選擇環(huán)糊精及其衍生物、殼聚糖及其衍生物類及吐溫、冰片等不同種類的吸收促進劑以增加川芎嗪通過鼻粘膜吸收進入全身血液循環(huán)的量；選擇兩種或兩種以上的吸收促進 劑合用以促進川芎嗪透過鼻粘膜的吸收。川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑由川芎 嗪、藥用輔料和吸收促進劑組成，其重量組成百分比為l:0.1-100 :0.1-10。所述的川彎嗪包括通過各種方法制備的川芎嗪及其鹽類。所述的藥用輔料包括潛溶劑、助溶劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑，潛溶劑、助溶劑，增溶劑的用量在1-40%之間，抑菌劑的用量在0. 01-2%之間。 '潛溶劑為聚乙二醇類、丙二醇、丙三醇、乙醇；助溶劑為環(huán)糊精類、 煙酰胺類及其他小分子物質(zhì)；增溶劑為吐溫類表面活性劑。所述的鼻粘膜給藥制劑包括滴鼻劑、噴霧劑、粉霧劑、氣霧劑、微球 制劑、納米復合物、脂質(zhì)體。所述的"吸收促進劑"包括環(huán)糊精及其衍生物類、冰片類、聚乙二醇 類、吐溫類、殼聚糖類，也可以兩種或兩種以上的吸收促進劑的混合使用。'所述的環(huán)糊精及其衍生物類包括(3-環(huán)糊精，HP-P環(huán)糊精，二甲基|3環(huán)糊精以及其他環(huán)糊精衍生物。其特征在于所指的殼聚糖類包括不同分子量、不同脫乙酰度的殼聚 糖、不同分子量的三甲基化殼聚糖、不同巰基取代度的殼聚糖、不同聚乙 二醇取代度的殼聚糖及其他殼聚糖衍生物。本發(fā)明中川芎嗪鼻粘膜給藥制劑的制備方法如下將處方量的川芎嗪 在攪拌條件下加入到事先溶解的含有適宜濃度吸收促進劑和其他附加劑的 溶液中，制成溶液滴鼻劑。濃度同常用滴鼻劑相近。亦可將溶液灌裝于特 定的容器中噴霧給藥，或通過壓制法灌入一定量的拋射劑以氣霧形式給藥。 還可以根據(jù)需要制成川彎嗪的微球制劑和脂質(zhì)體制劑，以溶液或噴霧、氣 霧形式鼻粘膜給藥。本發(fā)明中所指的川芎嗪鼻粘膜微球制劑可以是殼聚糖微球，也可以是
殼聚糖的衍生物微球、淀粉微球、明膠微球等。本發(fā)明中所指的川芎嗪鼻粘膜微球制劑可以采用噴霧干燥法制備，也 可以釆用溶劑揮發(fā)法制備。本發(fā)明解決了川彎嗪的口服吸收不好，胃腸道和肝臟首過作用大，腦 組織中藥物濃度低的問題，利用鼻粘膜的獨特生理結(jié)構將藥物帶入腦組織 而避開血腦屏障；利用鼻粘膜毛細血管豐富，粘膜薄的特點使藥物吸收迅 速，起效快。本發(fā)明的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑可根據(jù)需要制成各種劑型, 以溶液或氣霧或粉末方式給藥，可進一步提高療效，增加用藥的便利性， 減少了藥物的副作用。
具體實施方式
實施例1:川莒嗪滴鼻溶液劑的制備稱取殼聚糖制成1%的溶液， 加入7%的煙酰胺作為助溶劑。稱取處方量的川芎嗪，在攪拌條件下加入 到上述殼聚糖/煙酰胺混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防 腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液PH值為6.0,過濾，滅菌，分裝，即得。實施例2:川穹嗪滴鼻溶液劑的制備稱取HP-P環(huán)糊精制成30%的溶 液，稱取處方量的川穹嗪在攪拌條件下加入到上述HP-P環(huán)糊精溶液中， 制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液pH 值為6.0，過濾，滅菌，分裝，即得。實施例3:川彎嗪滴鼻溶液劑的制備稱取HP-I3環(huán)糊精制成30%的溶 液，加入1%殼聚糖撹拌使溶解。稱取處方量的川芎嗪，在攪拌條件下加入 到上述殼聚糖/HP-P環(huán)糊精混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液， 加入防腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液PH值為6. 0，過濾，滅菌，分裝， 即得。實施例4:川彎嗪滴鼻溶液劑的制備稱取HP-p環(huán)糊精制成30%的溶 液，,加入1°/。殼聚糖、1%吐溫，攪拌使溶解。稱取處方量的川芎嗪，在攪拌 條件下加入到上述殼聚糖/HP- P環(huán)糊精/吐溫混合溶液中，制成含川芎嗪 20mg/ml的溶液，加入防腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液pH值為6. 0,過 濾，滅菌，分裝，即得。實施例5:川莒嗪滴鼻溶液劑的制備稱取冰片適量制成1%的乙醇溶 液，加入7%的煙酰胺作為助溶劑。稱取處方量的川芎嗪，在攪拌條件下 加入到上述冰片/煙酰胺混合溶液中，制成含川穹嗪20mg/ml的溶液，加入 防腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液pH值為6.0,過濾，滅菌，分裝，即得。 實施例6:川莒嗪滴鼻溶液劑的制備稱取冰片適量制成1%的乙醇溶液， 稱取HP-p環(huán)糊精適量制成30%的溶液。稱取處方量的川穹嗪，在攪拌條件 下加入到上述冰片/HP-p環(huán)糊精混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶 液，加入防腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液PH值為6.0,過濾，滅菌，分 裝，,即得。實施例7:川莒嗪滴鼻溶液劑的制備稱取冰片適量制成1%的乙醇溶 液，稱取殼聚糖制成1%的溶液，加入7%的煙酰胺作為助溶劑。稱取處方 量的川芎嗪，在攪拌條件下加入到上述冰片/殼聚糖/煙酰胺混合溶液中，
制成含川彎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液pH 值為6.0，過濾，滅菌，分裝，即得。實施例8:川穹嗪滴鼻溶液劑的制備稱取HP-P環(huán)糊精適量制成30%的溶 液，加入1%吐溫80。稱取處方量的川芎嗪，在攪拌條件下加入到上述溶 液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐劑苯扎溴胺，攪拌，調(diào)節(jié) 溶液pH值為6.0,過濾，滅菌，分裝，即得。實施例9:川芎嗪滴鼻溶液劑的制備稱取HP-p環(huán)糊精適量制成30% 的溶液，加入1%吐溫80和1%冰片。稱取處方量的川芎嗪，在攪拌條件下 加入到上述混合溶液中，制成含川芎嗪20mg/ml的溶液，加入防腐劑苯扎 溴胺，攪拌，調(diào)節(jié)溶液PH值為6.0，過濾，滅菌，分裝，即得。實施例10:川^嗪鼻噴霧劑的制備將上述制備的川芎嗪滴鼻溶液劑 分裝到適宜規(guī)格的噴霧器中，即得。實施例11:川芎嗪鼻氣霧劑的制備將上述制備的川芎嗪滴鼻溶液劑 分裝到適宜規(guī)格的氣霧容器中，壓入法灌入拋射劑，即得。實施例12:川芎嗪鼻用微球粉末噴霧劑的制備稱取處方量的殼聚 糖M成2。/。的溶液，加入1%吐溫，稱取處方量的川穹嗪加入殼聚糖溶液中 (川，彎嗪30mg/ml)，釆用噴霧干燥法制備川芎嗪的殼聚糖微球，控制微球 的粒徑在30-60imi之間，分裝到適宜規(guī)格的噴霧容器中，即得。將以上川彎嗪鼻黏膜給藥制劑經(jīng)大鼠鼻黏膜給藥，取大鼠呈仰臥位，雙 側(cè)鼻孔給藥，藥物透過鼻腔黏膜吸收迅速，起效快，藥物在3-5分鐘內(nèi)血 藥難度達峰。
權利要求
1、川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于由川芎嗪、藥用輔料和吸收促進劑組成，其重量組成百分比為1∶0.1-100∶0.1-10。
2、 根據(jù)權利要求l所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于: 所述的川莒嗪包括通過各種方法制備的川芎嗪及其鹽類。
3、 根據(jù)權利要求l所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于: 所述的藥用輔料包括潛溶劑、助溶劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑，潛溶劑、 助溶劑，增溶劑的用量在1-40%之間，抑菌劑的用量在0. 01-2%之間。
4、 根據(jù)權利要求3所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于:潛溶劑為聚乙二醇類、丙二醇、丙三醇、乙醇；助溶劑為環(huán)糊精類、煙酰 胺類及其他小分子物質(zhì)；增溶劑為吐溫類表面活性劑。
5、 根據(jù)權利要求l所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于: 所述的鼻粘膜給藥制劑包括滴鼻劑、噴霧劑、粉霧劑、氣霧劑、微球制劑、 納米復合物、脂質(zhì)體。
6、根據(jù)權利要求l所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于: 所述的"吸收促進劑"包括環(huán)糊精及其衍生物類、冰片類、聚乙二醇類、 吐溫類、殼聚糖類，也可以兩種或兩種以上的吸收促進劑的混合使用。
7、 根據(jù)權利要求6所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于 所述的環(huán)糊精及其衍生物類包括p-環(huán)糊精，HP-P環(huán)糊精，二甲基P環(huán) 糊精以及其他環(huán)糊精衍生物。
8、 根據(jù)權利要求6所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑，其特征在于所指的殼聚糖類包括不同分子量、不同脫乙酰度的殼聚糖、不同分子量 的三甲基化殼聚糖、不同巰基取代度的殼聚糖、不同聚乙二醇取代度的 殼聚糖及其他殼聚糖衍生物。
9、 一種如權利要求1所述的川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑的制備方法， 其特征在于:將處方量的川芎嗪在攪拌條件下加入到事先溶解的含有吸收 促進劑和其他附加劑的溶液中，制成鼻粘膜給藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，公開了川芎嗪的鼻粘膜給藥制劑及其制備方法，該制劑包括川芎嗪、藥用輔料和吸收促進劑，其重量組成百分比為1∶0.1-100∶0.1-10。所述的川芎嗪包括通過各種方法制備的川芎嗪及其鹽類。將處方量川芎嗪在攪拌條件下加入到事先溶解的含有適宜濃度吸收促進劑和其他附加劑的溶液中，制成鼻粘膜給藥制劑，如滴鼻溶液劑、噴霧劑、氣霧劑、微球制劑、脂質(zhì)體等。該制劑利用鼻腔的特殊生理結(jié)構，通過鼻粘膜給藥使川芎嗪繞過血腦屏障，增加藥物在腦組織中的分布，可用于治療偏頭痛、腦缺血、腦栓塞，還可用于心絞痛、冠心病、心急梗塞等急癥的治療，具有吸收好、吸收迅速、療效高、穩(wěn)定性好、副作用小的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/4965GK101152182SQ20071015750
公開日2008年4月2日 申請日期2007年10月17日 優(yōu)先權日2007年10月17日
發(fā)明者丹 梅, 毛世瑞 申請人:沈陽藥科大學