專利名稱：一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物的制備方法，特別涉及一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
動脈硬化是動脈管壁增厚、變硬，管腔縮小的退行性和增生性病變的總稱，動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是動脈硬化中常見的類型，為心肌梗塞和腦梗塞的主要病因。治療動脈粥樣硬化的藥物通塞脈片是國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)藥品，標(biāo)準(zhǔn)中公開了藥物組成，但沒有公開藥物配比關(guān)系及制備方法；申請?zhí)枮?3113176.X的名為“通塞脈浸膏在制備治療腦中風(fēng)藥物中的應(yīng)用”的發(fā)明申請，公開了藥物組成及配比關(guān)系，但存在制備方法簡略、實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)不突出等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物的制備方法；本發(fā)明的另一個目的在于提供一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加4-6倍量水，加熱煎煮0.5-2.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加2-4倍量的水煎煮0.5-1.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)50-70％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的劑型，包括但不限于濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑；其中原料藥組成為黃芪400-550重量份、當(dāng)歸400-550重量份、黨參400-550重量份、玄參400-550重量份、金銀花400-550重量份、石斛400-550重量份、牛膝400-550重量份、甘草400-550重量份。
上述一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法中A-E步驟優(yōu)選為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加6倍量水，加熱煎煮0.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加4倍量的水煎煮0.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的制劑。
本發(fā)明一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法A-E步驟優(yōu)選為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加4倍量水，加熱煎煮2.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加2倍量的水煎煮1.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；
C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)50％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受制劑。
本發(fā)明一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法A-E步驟優(yōu)選為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加5倍量水，加熱煎煮1.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加3倍量的水煎煮1小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受制劑。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法中將E步驟替換為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加1-3％淀粉、0.5-1.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加0.5-1.5％滑石粉，0.1-0.3％硬脂酸鎂，以10-20轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；
J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4-5％稱取包衣材料即歐巴代；加5-15％的稀乙醇液配制成10-30％的混懸液，連續(xù)攪拌40-50分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用10％-40％的歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床可接受的薄膜衣片。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法F-J步驟優(yōu)選為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加1％淀粉、1.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加0.5％滑石粉，0.3％硬脂酸鎂，以10轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4.5％稱取包衣材料即歐巴代；加10％的稀乙醇液配制成20％的混懸液，連續(xù)攪拌45分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑐溆?；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用20％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床可接受的薄膜衣片。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法中F-J步驟優(yōu)選為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加3％淀粉、0.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1.5％滑石粉，0.1％硬脂酸鎂，以20轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4％稱取包衣材料即歐巴代；加12％的稀乙醇液配制成15％的混懸液，連續(xù)攪拌48分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑐溆?；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用12％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床可接受的薄膜衣片。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法中F-J步驟優(yōu)選為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加2.3％淀粉、1％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1％滑石粉，0.2％硬脂酸鎂，以13轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的5％稱取包衣材料即歐巴代；加6％的稀乙醇液配制成28％的混懸液，連續(xù)攪拌40分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑐溆?；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用35％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床可接受的薄膜衣片。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法中J步驟中噴包時的包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度為25-70℃，出風(fēng)溫度為25-60℃，蠕動泵速度為1.0-20.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為25-50℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速2-15轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間4-8小時。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法中J步驟中噴包時的包衣參數(shù)優(yōu)選為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，出風(fēng)溫度為40℃，蠕動泵速度為10.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為35℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速9轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間6小時。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法中J步驟中噴包時的包衣參數(shù)優(yōu)選為進(jìn)風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為30℃，蠕動泵速度為18.0轉(zhuǎn)/分，片床溫度為30℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速12轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間5小時。
上述本發(fā)明藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法中J步驟中噴包時的包衣參數(shù)優(yōu)選為進(jìn)風(fēng)溫度為30℃，出風(fēng)溫度為50℃，蠕動泵速度為5.0轉(zhuǎn)/分，片床溫度為45℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速5轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間8小時。
本發(fā)明藥物組合物制備方法中的原料藥組成還可以優(yōu)選為黃芪420重量份、當(dāng)歸530重量份、黨參420重量份、玄參530重量份、金銀花420重量份、石斛530重量份、牛膝420重量份、甘草530重量份；黃芪530重量份、當(dāng)歸420重量份、黨參530重量份、玄參420重量份、金銀花530重量份、石斛420重量份、牛膝530重量份、甘草420重量份或黃芪480重量份、當(dāng)歸480重量份、黨參480重量份、玄參480重量份、金銀花480重量份、石斛480重量份、牛膝480重量份、甘草480重量份。
本發(fā)明藥物組合物制備方法克服了糖衣片存在的心腦疾病兼有糖尿病患者不宜服用、輔料多、生產(chǎn)成本大、過多攝入對人體健康不利、易吸潮不利于產(chǎn)品保持及銷售等缺陷，具有增重少、包衣時間短、防潮性好、生物利用度高、成本降低、服用人群范圍擴(kuò)大等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明藥物組合物制備方法選用歐巴代II作薄膜包衣材料，與糖衣片相比具備如下優(yōu)點(diǎn)①使用水包衣技術(shù)，滿足藥片防潮的要求，使用簡單，更快地崩解片劑；②全水薄膜包衣更安全、無污染、低成本、更環(huán)保；③固含量更高而不會增加粘度，節(jié)約25％甚至更高的包衣時間，提高生產(chǎn)能力和生產(chǎn)效率，減少包衣用水；④片芯要求較低，不易發(fā)生磨損、開裂及其它-些在包衣過程中可能受到的損害，達(dá)到一個較好的包衣效果；⑤具有較高的附著力，克服了水性包衣常見的“橋接”、“薄膜脫落”等問題；⑥具有更好的光澤和光滑性，流動性良好，便于包裝；⑦增加顏色的穩(wěn)定性；⑧簡化包衣液配制工序；⑨簡化物料管理。
使用本發(fā)明藥物組合物制備方法制成的制劑(通塞脈片)通過抑制脂質(zhì)沉積與斑塊形成，減少外周循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化模型大鼠的脂質(zhì)代謝，降低TC、TG和LDL-C含量，增加HDL-C含量，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，抑制NOS活性及NO生成，降低細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、ICAM的表達(dá)等環(huán)節(jié)，干預(yù)動脈粥樣硬化的形成。
下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1 通塞脈片薄膜衣片與糖衣片質(zhì)量考察比較外觀糖衣片色澤均勻，鮮艷光潔；薄膜衣片光潔度較好，但色澤較暗，略遜于糖衣片。
平均硬度糖衣片5.20kg；薄膜衣片6.80kg。
崩解度按中國藥典2000年版一部片劑項下規(guī)定，對兩種包衣片進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果糖衣片約需50分鐘，薄膜衣片約需10分鐘。
抗磨損試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 兩種包衣片抗磨損試驗(yàn)

吸濕性比較將兩種樣品不加包裝置于RH75％，40℃條件下考察3個月，結(jié)果糖衣片表面有眾多黑斑(內(nèi)部浸膏吸潮滲出)，片芯較軟；而薄膜衣片僅偶見極細(xì)小的黑斑點(diǎn)，片心仍較硬。表明抗?jié)裥蕴且缕患氨∧ひ缕?，但兩種包衣片均需選用抗?jié)裥院玫陌b材料加以包裝。
實(shí)驗(yàn)例2 對動脈粥樣硬化模型大鼠動脈病變程度的影響實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)材料1.1藥物材料及試劑通塞脈片浸膏5g生藥/g，由南星藥業(yè)股分有限公司提供。批號灌胃給藥時用0.5％CMC-Na配成相應(yīng)的濃度。
辛伐他汀 杭州默沙東制藥有限公司批號P1076膽固醇 淮北博奧高科生物化學(xué)有限公司批號20060124膽酸鈉 淮北博奧高科生物化學(xué)有限公司批號20060202丙基硫氧嘧啶 南通華峰化工有限責(zé)任公司批號20051204維生素D3 北京嘉康源科技發(fā)展有限公司批號20051009油紅O SCRC國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司批號20060307
TG試劑盒 浙江東甌生物工程有限公司批號2006030210TCH試劑盒 浙江東甌生物工程有限公司批號2006030212LDL-C試劑盒 浙江東甌生物工程有限公司批號2005120133HDL-C試劑盒 浙江東甌生物工程有限公司批號2006020304NO試劑盒 南京建成生物工程研究所批號20060417NOS試劑盒 南京建成生物工程研究所批號20060410ICAM試劑盒 上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司批號0604212IL-6試劑盒 上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司批號06042131.2實(shí)驗(yàn)動物清潔級SD大鼠，雄性，體重270-300g，由南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，許可證號SCXK(蘇)2002-0031。
1.3試驗(yàn)組別及藥物劑量設(shè)置空白對照組生理鹽水(NS)模型組生理鹽水(NS)辛伐他汀組0.009g/kg高劑量組 12.44g生藥/kg中劑量組 6.22g生藥/kg低劑量組 3.11g生藥/kg1.4給藥途徑灌胃給藥容積為10ml/kg。
2.試驗(yàn)方法2.1大鼠食餌性動脈粥樣硬化模型的建立[1]大鼠隨機(jī)分為6組，正常對照組喂食普通顆粒飼料，實(shí)驗(yàn)組及模型組喂食高脂飼料，同時每周加灌維生素D液(按15萬IU/kg)1次。高脂飼料按3％膽固醇、0.5％膽酸鈉、0.2％丙基硫氧嘧啶、5％白糖、10％豬油、81.3％普通飼料比例加工而成。在喂食高脂飼料當(dāng)天開始給予灌胃給藥，每日1次，劑量如前所述，正常對照組和模型組大鼠灌胃等容積的0.5％羧甲基纖維素鈉，連續(xù)1個月。然后大鼠用10％的水合氯醛腹腔注射(0.3g/kg)麻醉，頸動脈取血處死，制備血清，-20℃凍存，同時剝離主動脈，10％甲醛固定，進(jìn)行評分觀察。
2.2檢測指標(biāo)2.2.1主動脈病變程度檢測[2]沿主動脈瓣至髂動脈分支處剝離全長動脈，縱向剪開，在10％甲醛溶液中固定，油紅O染色，確定脂質(zhì)斑塊部位及面積。
通過大體觀察進(jìn)行病變分級，分級按以下規(guī)定0級內(nèi)膜表面光滑，無紅染0.5級內(nèi)膜有輕度紅染，但無凸出表面的斑塊1級有明顯的凸起紅染斑塊，面積小于3mm22級斑塊面積大于3mm2的凸起紅染斑塊3級斑塊融合成片，大部分斑塊面積大于3mm24級斑塊幾乎覆蓋整個動脈內(nèi)膜。
血管壁病變厚度與血管壁厚度測量取蠟切片通過Olympus BX41圖像采集，運(yùn)用瑞醫(yī)科技圖像分析系統(tǒng)，測量血管的厚度及病變厚度，同一標(biāo)本隨機(jī)測量6次，取平均值，單位以毫微米表示。
2.2.2循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)計數(shù)[3]采用Hladovec法，頸動脈取血2.5ml，加入抗凝管中(3.8％的枸櫞酸鈉)，4℃、400g離心18min，收集2/3的上清，向1ml富含血小板的血漿內(nèi)加入0.1％的二磷酸腺苷(ADP)液0.2ml，震蕩5min，400g離心18min，取上清以2100g離心18min，向沉淀物內(nèi)加入0.9％的氯化鈉0.1ml，震蕩1min，重懸后，取少許懸浮液滴入Burker血細(xì)胞計數(shù)池內(nèi)，倒置顯微鏡下(10×10)計數(shù)，同一標(biāo)本計數(shù)兩次取平均值，單位以個/0.9μl表示。
2.2.3血清指標(biāo)的檢測取血清，分別依據(jù)相應(yīng)試劑盒的檢測方法測定總膽固醇(TC)、血清甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-6)、細(xì)胞粘附因子(ICAM)。
2.3病理組織學(xué)檢查2.3.1實(shí)驗(yàn)動物處死后，取主動脈、心臟放置于4％的中性甲醛中。
2.3.2脫水經(jīng)固定或水洗的組織在浸入石蠟前除去所含水分的過程稱為脫水。因組織固定后含有大量水分，而水與石蠟是不能相混溶的，必須徹底驅(qū)除組織中所含水分才能使石蠟滲透到組織內(nèi)。最常用的脫水劑是乙醇。脫水時應(yīng)先從濃度較低的乙醇(50％或70％)開始，隨其濃度的不斷遞增直至無水乙醇，每級脫水2-4小時。
2.3.3透明將脫水后的組織，放入二甲苯中，每次30分鐘，共3次。
2.3.4浸蠟透明后的組織移入溶化的石蠟內(nèi)浸泡，浸蠟過程需在保持一定溫度(約60℃左右)的溫箱內(nèi)進(jìn)行。組織塊的浸蠟時間4小時。
2.3.5切片將石蠟包埋的組織通過切片機(jī)切成4微米的組織薄片。
2.3.6HE染色切取的無色組織切片浸入不同染液中，使不同組織或細(xì)胞顯示不同顏色。
2.4統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)用X±SD表示，以student-T檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，各組間兩兩比較用最小顯著差異法。
3.結(jié)果模型組大鼠多數(shù)主動脈擴(kuò)張、硬化，彈性較差，固定染色后觀察可見主動脈壁有明顯的凸起紅染斑塊，呈條索狀。各給藥組主動脈病變均有不同程度的減輕，通塞脈高、中劑量組與模型組比較差異均有顯著性。見表2。
表2 通塞脈片對動脈粥樣硬化模型大鼠主動脈病變程度的影響(X±SD)

注與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01(下同)實(shí)驗(yàn)例3 對動脈粥樣硬化模型大鼠循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M大鼠循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)明顯增加，與正常對照組比較差異有高度顯著性。通塞脈片高、中劑量均能顯著降低模型大鼠血液中循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)，與模型組相比有顯著性差異；低劑量亦有降低模型大鼠血液中循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量的趨勢，但與模型組相比差異無顯著性(見表3)。
表3 通塞脈片對動脈粥樣硬化模型大鼠循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的影響(X±SD)

實(shí)驗(yàn)例4 對動脈粥樣硬化模型大鼠血清TC、TG、LDL-C、HDL-C的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量明顯升高，且HDL-C明顯降低，與正常組比較均有顯著性差異。與模型組相比，通塞脈片高、中劑量均能顯著降低動脈粥樣硬化模型大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量，同時可顯著增加HDL-C含量(p＜0.05)；通塞脈片低劑量亦可減低模型大鼠血清中總膽固醇、總甘油三酯、低密度脂蛋白含量，并能增加高密度脂蛋白含量，但與模型組相比不存在顯著性差異(見表4)。
表4 通塞脈片對動脈粥樣硬化模型大鼠血脂的影響(X±SD)

實(shí)驗(yàn)例5 對動脈粥樣硬化模型大鼠血清NO、NOS的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M大鼠血清中NO、NOS含量明顯，與正常組比較均有顯著性差異。通塞脈片高、中劑量均能顯著降低模型大鼠血清中NO含量及NOS活力，與模型組相比，其差異存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義；低劑量亦能降低模型大鼠血清中NO含量及NOS活力，但與模型組相比無顯著性差異(見表5)。
表5 通塞脈片對動脈粥樣硬化大鼠血清NO含量和NOS活力的影響(X±SD)

實(shí)驗(yàn)例6 對動脈粥樣硬化模型大鼠血清TNF-α、ICAM-1、IL-6的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M大鼠血清中TNF-α、ICAM-1、IL-6含量明顯升高，與正常組比較均有顯著性差異。通塞脈片高、中劑量均能顯著降低模型大鼠血清中TNF-α、ICAM、IL-6含量，與模型組相比，其差異存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義；低劑量亦能顯著降低模型大鼠血清中TNF-α含量，此外，通塞脈片低劑量對模型大鼠血清中ICAM、IL-6含量的降低與模型組相比無顯著性差異(見表6)。
表6 通塞脈片對動脈粥樣硬化模型大鼠血清TNF-α、ICAM、IL-6含量的影響(X±SD)

實(shí)驗(yàn)例7 病理檢查結(jié)果實(shí)驗(yàn)正常對照組大鼠主動脈內(nèi)膜光滑無粥樣病損，肉眼無脂質(zhì)斑塊形成；光鏡下組織學(xué)切片示正常主動脈壁、內(nèi)膜、中膜、外膜均清晰可見，各層結(jié)構(gòu)正常。內(nèi)膜無脂質(zhì)沉積改變，含少量膠原纖維和平滑肌纖維，彈力纖維分布均勻，排列整齊，未見異常改變。
模型組大鼠主動脈內(nèi)膜粗糙不平，肉眼可見有大量灰黃色條紋狀脂紋，向內(nèi)膜表面顯著隆起，光鏡下，內(nèi)膜顯著增厚、水腫，病灶表面由纖維細(xì)胞、膠原纖維構(gòu)成薄的纖維帽，病變區(qū)域可見淺染無定形物、鈣化顆粒物，接近底部有少許淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞。
陽性對照組肉眼可見本組各例大鼠主動脈雖有灰黃色條紋狀脂紋，但多數(shù)例主動脈內(nèi)膜的條紋狀脂紋較模型組少，只有個別病例病灶范圍稍大。光鏡下，每例主動脈內(nèi)膜都稍有增厚。病灶可見表層纖維帽較薄，病變局灶區(qū)域可見淺染無定形物、鈣化顆粒物。
低劑量組肉眼血管內(nèi)膜凸凹不平，并呈纖維斑塊期改變、局灶呈凸凹不平粥樣硬化期改變，其他有病變的主動脈，其病變都相對較模型組輕，光鏡下，病變主動脈內(nèi)膜輕微增厚，內(nèi)皮細(xì)胞脫落，其下有少量泡沫細(xì)胞聚集，該處見鈣化顆粒物沉積。
中劑量組肉眼無脂質(zhì)斑塊形成，并呈早期脂紋期改變。其他有病變的主動脈，其病變都相對較模型組、低劑量組輕，光鏡下，無病變主動脈壁、內(nèi)膜、中膜、外膜均清晰可見，各層結(jié)構(gòu)正常；病變主動脈內(nèi)膜輕微增厚，局部內(nèi)皮細(xì)胞脫落，其下有局灶鈣化顆粒物沉積。
高劑量組肉眼無脂質(zhì)斑塊形成，血管內(nèi)膜比較光滑。小灶性血管內(nèi)膜隆起，其他有病變的主動脈，其病變都相對較模型組、低劑量組輕，光鏡下，大部分主動脈壁、內(nèi)膜、中膜、外膜均清晰可見，各層結(jié)構(gòu)正常，排列整齊，小灶性的鈣化顆粒物沉積。
表7 通塞脈片對動脈粥樣硬化模型大鼠病理統(tǒng)計結(jié)果(N＝6)

與正常組比較*P＜0.001；與模型組比較**p＜0.001；與低劑量組比較***p＜0.001。說明所有的治療藥物均對AS有作用，以通塞脈片高劑量組最為明顯，并優(yōu)于陽性藥物組。通塞脈片中、低劑量對AS有作用，但效果不明顯。
下述實(shí)施例均可實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例的效果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1黃芪420kg、當(dāng)歸530kg、黨參420kg、玄參530kg、金銀花420kg、石斛530kg、牛膝420kg、甘草530kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加6倍量水，加熱煎煮0.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加4倍量的水煎煮0.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床接受的口服液制劑。
實(shí)施例2黃芪530kg、當(dāng)歸420kg、黨參530kg、玄參420kg、金銀花530kg、石斛420kg、牛膝530kg、甘草420kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加4倍量水，加熱煎煮2.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加2倍量的水煎煮1.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)50％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床接受的濃縮丸劑。
實(shí)施例3黃芪480kg、當(dāng)歸480kg、黨參480kg、玄參480kg、金銀花480kg、石斛480kg、牛膝480kg、甘草480kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加5倍量水，加熱煎煮1.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加3倍量的水煎煮1小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床接受的軟膠囊劑。
實(shí)施例4黃芪530kg、當(dāng)歸420kg、黨參530kg、玄參420kg、金銀花530kg、石斛420kg、牛膝530kg、甘草420kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加6倍量水，加熱煎煮0.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加4倍量的水煎煮0.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；
F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加1％淀粉、1.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加0.5％滑石粉，0.3％硬脂酸鎂，以10轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4％稱取包衣材料即歐巴代；加12％的稀乙醇液配制成15％的混懸液，連續(xù)攪拌48分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用12％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，進(jìn)風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為30℃，蠕動泵速度為18.0轉(zhuǎn)/分，片床溫度為30℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速12轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間5小時，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床可接受的薄膜衣片。
實(shí)施例5黃芪530kg、當(dāng)歸420kg、黨參530kg、玄參420kg、金銀花530kg、石斛420kg、牛膝530kg、甘草420kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加4倍量水，加熱煎煮2.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加2倍量的水煎煮1.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)50％，充分?jǐn)噭颍o置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；
F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加3％淀粉、0.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1.5％滑石粉，0.1％硬脂酸鎂，以20轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的5％稱取包衣材料即歐巴代；加6％的稀乙醇液配制成28％的混懸液，連續(xù)攪拌40分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用35％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，進(jìn)風(fēng)溫度為30℃，出風(fēng)溫度為50℃，蠕動泵速度為5.0轉(zhuǎn)/分，片床溫度為45℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速5轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間8小時，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床可接受的薄膜衣片。
實(shí)施例6黃芪480kg、當(dāng)歸480kg、黨參480kg、玄參480kg、金銀花480kg、石斛480kg、牛膝480kg、甘草480kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加5倍量水，加熱煎煮1.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加3倍量的水煎煮1小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；
F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加2.3％淀粉、1％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1％滑石粉，0.2％硬脂酸鎂，以13轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4.5％稱取包衣材料即歐巴代；加10％的稀乙醇液配制成20％的混懸液，連續(xù)攪拌45分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑐溆?；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用20％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，出風(fēng)溫度為40℃，蠕動泵速度為10.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為35℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速9轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間6小時，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床可接受的薄膜衣片。
實(shí)施例7黃芪530kg、當(dāng)歸420kg、黨參530kg、玄參420kg、金銀花530kg、石斛420kg、牛膝530kg、甘草420kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加6倍量水，加熱煎煮0.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加4倍量的水煎煮0.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，充分?jǐn)噭颍o置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；
F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加3％淀粉、0.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1.5％滑石粉，0.1％硬脂酸鎂，以20轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4.5％稱取包衣材料即歐巴代；加10％的稀乙醇液配制成20％的混懸液，連續(xù)攪拌45分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑐溆?；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用20％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，出風(fēng)溫度為40℃，蠕動泵速度為10.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為35℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速9轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間6小時，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
實(shí)施例8黃芪530kg、當(dāng)歸420kg、黨參530kg、玄參420kg、金銀花530kg、石斛420kg、牛膝530kg、甘草420kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加4倍量水，加熱煎煮2.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加2倍量的水煎煮1.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)50％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；
F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加2.3％淀粉、1％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1％滑石粉，0.2％硬脂酸鎂，以13轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4％稱取包衣材料即歐巴代；加12％的稀乙醇液配制成15％的混懸液，連續(xù)攪拌48分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用12％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，進(jìn)風(fēng)溫度為60℃，出風(fēng)溫度為30℃，蠕動泵速度為18.0轉(zhuǎn)/分，片床溫度為30℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速12轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間5小時，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
實(shí)施例9黃芪480kg、當(dāng)歸480kg、黨參480kg、玄參480kg、金銀花480kg、石斛480kg、牛膝480kg、甘草480kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加5倍量水，加熱煎煮1.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加3倍量的水煎煮1小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；
F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加1％淀粉、1.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加0.5％滑石粉， 0.3％硬脂酸鎂，以10轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的5％稱取包衣材料即歐巴代；加6％的稀乙醇液配制成28％的混懸液，連續(xù)攪拌40分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑐溆?；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用35％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，進(jìn)風(fēng)溫度為30℃，出風(fēng)溫度為50℃，蠕動泵速度為5.0轉(zhuǎn)/分，片床溫度為45℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速5轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間8小時，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
實(shí)施例10黃芪480kg、當(dāng)歸480kg、黨參480kg、玄參480kg、金銀花480kg、石斛480kg、牛膝480kg、甘草480kg；A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加5倍量水，加熱煎煮1.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加3倍量的水煎煮1小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；
F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加2.3％淀粉、1％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1％滑石粉，0.2％硬脂酸鎂，以13轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4.5％稱取包衣材料即歐巴代；加10％的稀乙醇液配制成20％的混懸液，連續(xù)攪拌45分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用20％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，出風(fēng)溫度為40℃，蠕動泵速度為10.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為35℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速9轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間6小時，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
權(quán)利要求
1.一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加4-6倍量水，加熱煎煮0.5-2.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加2-4倍量的水煎煮0.5-1.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)50-70％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床接受的劑型，包括但不限于濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑；其中原料藥組成為黃芪400-550重量份、當(dāng)歸400-550重量份、黨參400-550重量份、玄參400-550重量份、金銀花400-550重量份、石斛400-550重量份、牛膝400-550重量份、甘草400-550重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中A-E步驟為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加6倍量水，加熱煎煮0.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加4倍量的水煎煮0.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)70％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床接受的制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中A-E步驟為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加4倍量水，加熱煎煮2.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加2倍量的水煎煮1.5小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)50％，充分?jǐn)噭颍o置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床接受制劑。
4.如權(quán)利要求1所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中A-E步驟為A、煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加5倍量水，加熱煎煮1.5小時，鍋內(nèi)溫度達(dá)到100℃時開始計時；濾過，得濾液I，輸入儲液罐內(nèi)備用；藥渣復(fù)加3倍量的水煎煮1小時，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B、濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，溫度控制在70℃以下，真空度-0.05Mpa以上加熱濃縮至50～60℃相對密度1.10～1.29，收集稠膏I；C、醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇至含醇量達(dá)60％，充分?jǐn)噭?，靜置24小時以上；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至50～60℃相對密度1.30～1.50的稠膏II，將稠膏II收集于容器中；D、干燥取稠膏II分裝于烘盤中置干燥溫度控制在80℃以下，真空度-0.05MPa以上的真空干燥箱中干燥，烘干后得干浸膏；E、將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床接受的制劑。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法將E步驟替換為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加1-3％淀粉、0.5-1.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加0.5-1.5％滑石粉，0.1-0.3％硬脂酸鎂，以10-20轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4-5％稱取包衣材料即歐巴代；加5-15％的稀乙醇液配制成10-30％的混懸液，連續(xù)攪拌40-50分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用10％-40％的歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
6.如權(quán)利要求5所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中F-J步驟為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加1％淀粉、1.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加0.5％滑石粉，0.3％硬脂酸鎂，以10轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4.5％稱取包衣材料即歐巴代；加10％的稀乙醇液配制成20％的混懸液，連續(xù)攪拌45分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用20％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
7.如權(quán)利要求5所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中F-J步驟為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加3％淀粉、0.5％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1.5％滑石粉，0.1％硬脂酸鎂，以20轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的4％稱取包衣材料即歐巴代；加12％的稀乙醇液配制成15％的混懸液，連續(xù)攪拌48分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆?，備用；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用12％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
8.如權(quán)利要求5所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中F-J步驟為F、制粒將干浸膏粉碎，得干浸膏粉，干浸膏粉加2.3％淀粉、1％微粉硅膠，用乙醇作為潤濕劑在高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行制粒，顆粒水分控制在不超過4.5％；G、整粒用14目篩搖擺式顆粒機(jī)整粒；H、總混將顆粒置三維運(yùn)動混合機(jī)中，加1％滑石粉，0.2％硬脂酸鎂，以13轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速開機(jī)混合10分鐘；I、壓片將顆粒壓制成片芯重0.36g±4.0％的素片，操作間濕度控制在不超過50％；J、用水溶性薄膜包衣材料包薄膜衣，包衣材料為胃溶型歐巴代薄膜包衣預(yù)混劑，按素片重量的5％稱取包衣材料即歐巴代；加6％的稀乙醇液配制成28％的混懸液，連續(xù)攪拌40分鐘，充分?jǐn)嚢杈鶆颍瑐溆?；將素片加入包衣鍋?nèi)，轉(zhuǎn)動包衣鍋用35％歐巴代混懸液進(jìn)行噴包，在包衣結(jié)束后，包衣片干燥，干燥間濕度應(yīng)控制在50％以內(nèi)，得臨床接受的薄膜衣片。
9.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法，其特征在于該方法中J步驟進(jìn)行噴包時的包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度為25-70℃，出風(fēng)溫度為25-60℃，蠕動泵速度為1.0-20.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為25-50℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速2-15轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間4-8小時。
10.如權(quán)利要求6、7或8所述的藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法，其特征在于該方法中J步驟進(jìn)行噴包時的包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度為25-70℃，出風(fēng)溫度為25-60℃，蠕動泵速度為1.0-20.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為25-50℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速2-15轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間4-8小時。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物制成薄膜衣片的制備方法，其特征在于該方法中J步驟進(jìn)行噴包時的包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度為45℃，出風(fēng)溫度為40℃，蠕動泵速度為10.0轉(zhuǎn)/分；片床溫度為35℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速9轉(zhuǎn)/分，出片溫度在35℃以下，包衣時間6小時。
12.如權(quán)利要求1、2、3、4、6、7、8、9或11任一所述的一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中原料藥組成為黃芪420重量份、當(dāng)歸530重量份、黨參420重量份、玄參530重量份、金銀花420重量份、石斛530重量份、牛膝420重量份、甘草530重量份；黃芪530重量份、當(dāng)歸420重量份、黨參530重量份、玄參420重量份、金銀花530重量份、石斛420重量份、牛膝530重量份、甘草420重量份或黃芪480重量份、當(dāng)歸480重量份、黨參480重量份、玄參480重量份、金銀花480重量份、石斛480重量份、牛膝480重量份、甘草480重量份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明藥物組合物的制備方法為A.煎煮將原料藥加入多功能提取罐中，加水，加熱煎煮，濾過，得濾液I，備用；藥渣復(fù)加水煎煮，濾過，與濾液I合并，得濾液II，藥渣棄去；B.濃縮將濾液II輸入雙效濃縮器中，加熱濃縮，收集稠膏I；C.醇沉取稠膏I置醇沉罐中，加入乙醇攪勻，靜置；取上清液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮稠膏II；D.干燥取稠膏II分裝干燥，烘干后得干浸膏；E.將干浸膏加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床可接受的劑型；其中原料藥為黃芪、當(dāng)歸、黨參、玄參、金銀花、石斛、牛膝、甘草配合組成。
文檔編號A61P9/00GK101045134SQ200710098038
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月26日
發(fā)明者夏月, 陳榮明, 李吉峰, 殷書梅, 束建清, 周樹云, 王宓 申請人:江蘇南星藥業(yè)有限責(zé)任公司