專利名稱：包含甲福明和維達列汀的配制物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如本文所述的藥物配制物或壓制片，其中該分散體含有包含游離形式或酸加成鹽形式的DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237的顆粒，并且其中在片劑中至少60％、優(yōu)選80％、最優(yōu)選90％的粒度分布大于10μm。
術(shù)語“其中甲福明為顆粒形式”指DPP-IV抑制劑不存在于含有甲福明的顆粒中。
術(shù)語“其中至少60％、優(yōu)選80％、最優(yōu)選90％”指至少60％、優(yōu)選至少80％、最優(yōu)選至少90％。
術(shù)語“其中至少25％、優(yōu)選35％、最優(yōu)選45％”指至少25％、優(yōu)選至少35％、最優(yōu)選至少45％。
特別而言，本發(fā)明涉及如本文所述的藥物配制物或壓制片，其中該分散體含有包含游離形式或酸加成鹽形式的DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237的顆粒，并且其中在片劑中至少25％、優(yōu)選35％、最優(yōu)選45％的粒度分布在50至150μm之間。
在第二項實施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的藥物配制物或壓制片，其中該分散體含有包含游離形式或酸加成鹽形式的DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237的顆粒，并且其中 i)在片劑中至少60％、優(yōu)選80％、最優(yōu)選90％的粒度分布低于250μm，優(yōu)選在10至250μm之間； ii)在25℃和60％RH下1周后片劑中的含水量低于10％。
優(yōu)選本發(fā)明涉及如本文所述的藥物配制物或壓制片，其中該分散體含有包含游離形式或酸加成鹽形式的DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237的顆粒，并且其中 i)在片劑中至少25％、優(yōu)選35％、最優(yōu)選45％的粒度分布在50至150μm之間； ii)在25℃和60％RH下1周后片劑中的含水量低于10％，優(yōu)選在25℃和60％RH下1周后片劑中的含水量低于低于5％。
優(yōu)選DPPIV顆粒、尤其是LAF237顆粒包含70％以上的DPPIV抑制劑，最優(yōu)選90％或95％以上的DPPIV抑制劑，甚至更優(yōu)選98％以上的DPPIV抑制劑。
優(yōu)選LAF237顆粒包含70％以上的LAF237，最優(yōu)選90％或95％以上的LAF237，甚至更優(yōu)選98％以上的LAF237。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，DPPIV抑制劑、尤其是LAF237的所選擇粒度分布對于給片劑提供最佳可壓性而言特別重要。
具有適合粒度分布的優(yōu)選賦形劑可以選自例如由Raymond C Rowe編輯、由科學與實踐出版商(Science and Practice)出版的《藥用輔料手冊》(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版)。
藥物粒度、例如LAF237粒度受結(jié)晶、干燥和/或研磨/過篩的控制(非限制性的實例如下文所述)。還可以采用滾壓法和研磨/過篩來研細粒度。生產(chǎn)所需粒度是眾所周知的，在本領(lǐng)域中有述及，例如在《藥物劑型》(“Pharmaceutical dosage forms”，第2卷，第2版，編者H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz(第3章減小粒度))中。
獲得適當LAF237粒度的方法還在專利申請WO 2005/067976中有述及，該文獻引入本文作為參考。
已經(jīng)研究了多種粒度，發(fā)現(xiàn)本文所述的特定粒度范圍提供了良好的可壓效果。
通過分析過篩評估粒度分布采用篩析、光子相關(guān)光譜法或激光衍射(國際標準ISO 13320-1)或電感應(yīng)區(qū)(Electronic sensing zone)、光阻塞、沉降或顯微鏡檢查來測定粒度分布，這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的操作步驟。過篩是最古老的根據(jù)粒度分布對粉末進行分類的方法。這類方法是本領(lǐng)域眾所周知和充分描述的，例如在任意的分析化學教科書或描述美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)強制執(zhí)行標準的美國藥典(USP)出版物USP-NF(2004-第786章-(美國藥典委員會，Rockville，MD))中。所用技術(shù)例如在《藥物劑型》(“Pharmaceutical dosage forms”，第2卷，第2版，編者H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz中有述及，它是一個好的實例。它(第187頁)還提及了另外的方法電感應(yīng)區(qū)、光阻塞、空氣滲透、氣體或液體沉降。
在粒度的空氣噴射過篩測定中，通過篩從旋轉(zhuǎn)狹縫向上吹空氣，使得篩上的物質(zhì)流化。同時給篩底部施加負壓，使細顆粒移動至收集裝置。尺寸分析和平均粒度測定通過連續(xù)采用單個篩從粒度分布的下限移出顆粒來進行。更詳細的細節(jié)另外參見“粒度測定”(“Particle Size Measurement”，第5版，第178頁，第1卷；T.Allen，Chapman & Hall，倫敦，UK，1997)。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這樣的粒度測定是常規(guī)的。
片劑的含水量可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的干燥失重法或卡爾-費休(Karl-Fischer)法來測定(例如含水量可以通過熱重分析法(thermogrametry)通過干燥失重測定)。這類方法是本領(lǐng)域眾所周知的和有描述的，例如在任意的分析化學教科書(J.A.Dean，“分析化學手冊”(Analytical Chemistry Handbook)，第19部分，McGraw-Hill，紐約，1995)或描述美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)強制執(zhí)行標準的美國藥典(USP)出版物USP-NF(2004)(2004-USP-第921章)中。
本發(fā)明特別提供了壓制片或直接壓制片，它能夠在15-50分鐘或20-45分鐘內(nèi)分散于水中，以提供按照本文確定的英國藥典分散片試驗?zāi)軌虼┻^篩孔口徑為710μm的篩的分散體。
本發(fā)明的片劑以及可快速分散于水中的片劑具有符合英國藥典(B.P.)有關(guān)分散片在分散時間和分散液質(zhì)量方面的試驗的另外優(yōu)點。
優(yōu)選本發(fā)明的片劑的分散時間低于15分鐘，更優(yōu)選低于12分鐘，最優(yōu)選低于10分鐘。
本發(fā)明的片劑的另一個優(yōu)點是因為形成相對細的分散體，所以該片劑將具有較短的溶出時間，因而藥物可以更快速地被吸收入血流中。此外，使用本發(fā)明的片劑獲得的快速分散時間和相對細的分散體對咀嚼片而言也是有利的。因此，可以呈現(xiàn)本發(fā)明的片劑用于在水中的分散液，也可以用于直接吞咽。用于吞咽的本發(fā)明的那些片劑優(yōu)選被薄膜包衣以有助于吞咽。
本發(fā)明的另一項實施方案涉及如本文所述的藥物配制物或壓制片，其中 i)在0-45分鐘釋放90-99.5％的LAF237；和 ii)在10-45分鐘釋放70-99％的甲福明。
采用使用1000ml 0.01N HCl的測定藥物溶出速率(釋放％)的槳法。這類方法是本領(lǐng)域眾所周知的和有描述的，例如在任意的分析化學教科書或描述美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)強制執(zhí)行標準的美國藥典(USP)出版物USP-NF(2004-第711章)中。
本發(fā)明還提供了制備藥物配制物的方法，所述的配制物包含DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237或其藥用鹽和甲福明或其藥用鹽，該方法包括 i)將甲福明和粘合劑制粒； ii)干燥含有甲福明和粘合劑的顆粒； iii)將DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237藥物物質(zhì)與含有甲福明和粘合劑的顆?；旌?； iv)任選將潤滑劑如硬脂酸鎂與步驟iii)所得的混合物混合。
本發(fā)明還提供了制備藥片的方法，所述藥片包含DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237或其藥用鹽和甲福明或其藥用鹽，該方法包括 i)將甲福明和粘合劑制粒； ii)干燥含有甲福明和粘合劑的顆粒； iii)將DPP-IV抑制劑、優(yōu)選LAF237藥物物質(zhì)與含有甲福明和粘合劑的顆粒混合； iv)任選將潤滑劑如硬脂酸鎂與步驟iii)所得的混合物混合； v)將所得混合物壓制成單位劑量形式的片劑。
所得混合物為能夠壓制成片劑的壓片粉末形式。
干燥后制粒的最終含水量水平(LOD)在獲得足夠的甲福明濕法制粒的可壓性和流動性方面也是關(guān)鍵的(如果LOD過低，則可壓性和片劑脆碎度差；而如果LOD過高，則制粒將導致明顯的堆積(picking)和/或?qū)㈤_始形成聚集物并限制粉末流動)。所提出的目標LOD為～2％(0.5至3.5％的范圍，優(yōu)選1.5至2.4％的范圍)。
因此，在優(yōu)選的實施方案中，在步驟ii)過程中將顆粒干燥至LOD為0.5-3.5％、優(yōu)選1.5-2.4％(LOD干燥失重(USP中定義的方法)。
步驟i)中的制粒優(yōu)選是濕法制?；蛉廴谥屏！?br> 如果甲福明和粘合劑通過熔融制粒法進行制粒(步驟i)，則已經(jīng)觀察到出人意料的良好結(jié)果。所得的最終配制物或片劑顯示出本文所述的優(yōu)點，例如改善的硬度、低脆碎度、良好的可壓性、溶出性和穩(wěn)定性。
因而在優(yōu)選的方面，將甲福明和粘合劑混合并將混合物通過擠壓機進行熔融制粒。
優(yōu)選擠壓機在混合區(qū)設(shè)定為140-220℃或155-205℃或170-190℃。
優(yōu)選壓制步驟v)是對步驟iii)或iv)所得的混合物進行的直接壓制。
在另一項實施方案中，上述方法可以包括 -步驟i)，目的是為了在步驟ii)結(jié)束時，甲福明為包含以干重計1-25％或1-20％、優(yōu)選1-20％、最優(yōu)選3-13％、4.9-12％或7.5-10.5％或7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可藥用粘合劑的顆粒形式。
-步驟i)，其中至少一種另外的可藥用賦形劑如稀釋劑或崩解劑被加入到待混合的混合物中。優(yōu)選另外的可藥用賦形劑的量以顆粒干重計不超過25％、優(yōu)選低于17.5％或15％重量。
-步驟iii)，其中至少一種另外的可藥用賦形劑如稀釋劑或崩解劑被加入到待混合的混合物中。
-將另外的包衣步驟應(yīng)用于所得的壓制片芯(片)。
-任選將壓制片芯干燥至LOD＜1％、優(yōu)選＜0.5％，然后進行片劑包衣。
優(yōu)選的DPP-IV抑制劑為LAF237，優(yōu)選的稀釋劑為微晶纖維素或乳糖或優(yōu)選為微晶纖維素和乳糖的組合，優(yōu)選的崩解劑為淀粉羥乙酸鈉，且優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂。
在步驟(1)之前，優(yōu)選將過篩步驟應(yīng)用于配制物以進行基礎(chǔ)的去結(jié)塊，即去除任意團聚物/餅。在步驟(3)之前，優(yōu)選在將LAF237加入甲福明顆粒中之前將過篩步驟應(yīng)用于LAF237。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及包含上述藥物組合物的膠囊劑。
通過應(yīng)用常規(guī)壓片機或類似機器將最終產(chǎn)物制成片劑、膠囊劑等。
通過本文所述方法之一獲得的片劑在15kN的壓制力下具有包括在14kp-30kp之間的硬度和/或在15-20kN的壓制力下包括在0.5％至0.18％之間的脆碎度。
最優(yōu)選用于本文所述的配制物、壓制片或方法的DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽、(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、L-蘇-異亮氨?；邕蛲?、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺和任選的其各自的藥用鹽。
最優(yōu)選DPP-IV抑制劑為1-[3-羥基-金剛烷-1-基氨基]-乙?；鵠-吡咯烷-2(S)-甲腈(LAF237或維達列汀)或其藥用鹽。
(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷(維達列汀)的劑量優(yōu)選每日10-150mg，最優(yōu)選每日25-150mg或50-100mg或25-100mg。日口服劑量的優(yōu)選實例為25、30、35、45、50、55、60、70、80、90或100mg?；钚猿煞值膽?yīng)用可以每日進行達三次，優(yōu)選每日一次或兩次。
可以與本發(fā)明的配制物合并成三聯(lián)組合形式的格列酮類是眾所周知和，并且在很多出版物中有描述。
處于研發(fā)中的格列酮類有2期的AZ242(阿斯利康(AstraZeneca)公司)；1-2期的KRP-297(杏林(Kyorin)制藥公司，許可給默克(Merck)公司)；2期的MCC-555(三菱化學公司(Mitsubishi Chemicals)，許可給J&J)；2期的JTT-501(日本煙草公司(Japan Tobacco)，許可給法瑪西亞(Pharmacia)公司)。
格列酮類5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮，EP 0 193 256 A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(羅格列酮，EP 0 306 228 A1)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮，EP 0 139 421)、(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮，EP 0 207 605 B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297，JP10087641-A)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達格列酮，EP 0 332 332)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997,948)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基]-苯基}甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮，US 4,287,200)各自概括地和具體地公開在各物質(zhì)后括號內(nèi)所引用的文獻中，特別是在其各自的化合物權(quán)利要求和實施例的終產(chǎn)物中，終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題在此引入本申請作為這些出版物的參考。DRF2189和5-{[4-(2-(2，3-二氧吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮的制備在B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.1998，41，1619-1630；1627和1628頁上的實施例2d和3g中有描述。5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮和本文提及的其中A為苯基乙炔基的其它化合物的制備可以按照J.Wrobel等人，J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法進行。
具體而言，MCC555可以如EP 0 604 983 B1的第49頁第30-45行公開的內(nèi)容來配制；恩格列酮可以如EP 0 207 605 B1的第6頁第52行到第7頁第6行公開的內(nèi)容或者類似于第24頁的實施例27或28來配制；達格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]}芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)可以如EP 0 332 332 B1的第8頁第42行到54行公開的內(nèi)容來配制。AY-31637可以如US 4,997,948的第4欄第32-51行公開的內(nèi)容來施用，羅格列酮可以如EP 0 306 228 A1的第9頁第32-40行公開的內(nèi)容來施用，后者優(yōu)選作為其馬來酸鹽施用。羅格列酮可以以市售形式、例如在商標AVANDIATM下的市售形式施用。曲格列酮可以以市售形式、例如在商標ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英國)或NOSCALTM(在日本)下的市售形式施用。吡格列酮可以如EP 0 193 256 A1的實施例2公開的內(nèi)容施用，優(yōu)選以單鹽酸鹽的形式施用。根據(jù)單一患者的要求，能夠以市售形式、例如在商標ACTOSTM下的市售形式施用吡格列酮。環(huán)格列酮例如可以如US 4,287,200的實施例13公開的內(nèi)容來配制。
對于格列酮對成年糖尿病患者(體重50kg)的施用，例如日劑量通常為0.01-1000mg、優(yōu)選0.1-500mg?？梢詫⒃搫┝棵咳战o予一次到數(shù)次。尤其是當鹽酸吡格列酮用作胰島素敏化劑時，鹽酸吡格列酮的日劑量通常為7.5-60mg、優(yōu)選15-45mg。當曲格列酮用作胰島素敏化劑時，曲格列酮的日劑量通常為100-1000mg、優(yōu)選200-600mg。當羅格列酮(或其馬來酸鹽)用作胰島素敏化劑時，羅格列酮的日劑量通常為1-12mg、優(yōu)選2-12mg。
格列酮優(yōu)選為吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮或羅格列酮(或其馬來酸鹽)，尤其優(yōu)選是鹽酸吡格列酮。
ACTOS

(吡格列酮)的劑量在單一療法或與磺脲類、甲福明或胰島素組合時不應(yīng)超過每日一次45mg。ACTOS與甲福明的組合可以以每日一次15mg或30mg開始。在開始ACTOS治療時可以繼續(xù)當前的甲福明劑量。不太可能在與ACTOS的組合治療中由于低血糖而將調(diào)節(jié)甲福明的劑量?？色@得15mg、30mg和45mg ACTOS片劑。
AVANDIA

(羅格列酮)可以以4mg的起始劑量作為單一日劑量或分次劑量在晨間和晚間施用。對于在8-12周治療后響應(yīng)不充分的患者(正如通過FPG的降低所確定的那樣)而言，可以將劑量增加至每日8mg作為單一療法或與甲福明的組合。AVANDIA的劑量作為單劑量或每日兩次分次劑量不應(yīng)超過每日8mg?？色@得2mg、4mg和8mg的AVANDIA片劑。
采用甲福明的抗糖尿病療法的劑量應(yīng)基于有效性和耐受性適應(yīng)個體的需求，同時不應(yīng)超過推薦的甲福明最大日劑量2,000mg。甲福明已經(jīng)被廣泛地開給NIDDM患者用于降低血糖，其以500、750、850和1000mg濃度銷售。然而，因為甲福明為短效藥物，所以需要每日給藥兩次或每日給藥三次(500-850mg片劑，2-3次/天，或者1000mg每日兩次，隨餐服用)。優(yōu)選本發(fā)明所用的劑量為250-2000mg，優(yōu)選250-1000mg。本文所述的本發(fā)明的藥物組合物、片劑或膠囊劑包含250mg、500mg、850mg或1000mg甲福明或其藥用鹽。
因此，在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的片劑或配制物，其中活性成分由如下物質(zhì)組成 i)50-2000mg甲福明、優(yōu)選250-1000mg甲福明； ii)25-100mg DPP-4抑制劑、優(yōu)選維達列汀。
本發(fā)明還涉及藥物單位劑型、優(yōu)選片劑或膠囊劑，包含本發(fā)明的配制物，并且其中活性成分由如下物質(zhì)組成 i)50-2000mg甲福明、優(yōu)選250-1000mg甲福明； ii)25-100mg DPP-4抑制劑、優(yōu)選維達列汀，優(yōu)選25-50mg維達列汀。
本發(fā)明還涉及藥物單位劑型、優(yōu)選片劑或膠囊劑，包含本發(fā)明的配制物，并且其中活性成分由如下物質(zhì)組成 i)25mg維達列汀和250mg甲福明或其各自的藥用鹽； ii)25mg維達列汀和500mg甲福明或其各自的藥用鹽； iii)25mg維達列汀和850mg甲福明或其各自的藥用鹽； iv)25mg維達列汀和1000mg甲福明或其各自的藥用鹽； v)50mg維達列汀和500mg甲福明或其各自的藥用鹽； vi)50mg維達列汀和850mg甲福明或其各自的藥用鹽；或 vii)50mg維達列汀和1000mg甲福明或其各自的藥用鹽。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的配制物或片劑，其中 a)活性成分由如下物質(zhì)組成 i)25mg維達列汀和250mg甲福明或其各自的藥用鹽； ii)25mg維達列汀和500mg甲福明或其各自的藥用鹽； iii)25mg維達列汀和850mg甲福明或其各自的藥用鹽， iv)25mg維達列汀和1000mg甲福明或其各自的藥用鹽； v)50mg維達列汀和500mg甲福明或其各自的藥用鹽； vi)50mg維達列汀和850mg甲福明或其各自的藥用鹽；或 vii)50mg維達列汀和1000mg甲福明或其各自的藥用鹽；和 b)甲福明為包含1-25％粘合劑(以干重計占顆粒重量的1-25％)、1-20％粘合劑或7.5-17.5％粘合劑的顆粒形式； c)該組合物或片劑包含以干重計50％至98％、50％至96％、60％至98％、60％至96％或70％至98％、70％至96％、80-98％或80％至96％重量的活性成分； d)該組合物任選包含至少一種另外的賦形劑，例如0.1％至2％硬脂酸鎂。
本發(fā)明還涉及藥物單位劑型、優(yōu)選片劑或膠囊劑，包含本發(fā)明的配制物，并且其中活性成分由如下物質(zhì)組成 i)50-2000mg甲福明、優(yōu)選250-1000mg甲福明； ii)25-100mg DPP-4抑制劑、優(yōu)選維達列汀，優(yōu)選25-50mg維達列?。缓? iii)2-50mg格列酮，優(yōu)選2-8mg羅格列酮或15-45mg吡格列酮。
因此，在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的片劑，其中 -片劑硬度包括在60至340N之間； -片劑脆碎度低于0.8％；且 -片劑厚度包括在4.5-8.3mm之間。
因此，在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的片劑，其中 -片劑硬度包括在60至340N之間； -片劑脆碎度低于0.8％； -片劑厚度包括在4.5至8.3mm之間；且通過采用槳法測定， -至少70％的維達列汀在30分鐘內(nèi)溶出； -至少80％的鹽酸甲福明在45分鐘內(nèi)溶出。
在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的片劑或配制物，其中甲福明為其鹽酸鹽形式。
本文所述的任意組合物或片劑包含以干重計50％至98％、50％至96％、60％至98％、60％至96％或70％至98％、70％至96％或80％至98％或80％至96％重量的活性成分，其中活性成分由維達列汀和甲福明或其各自的可藥用鹽組成。
在另一個方面中，本發(fā)明涉及本文所述的配制物、膠囊劑、片劑、壓制片、直接壓制片的用途，用于治療病癥如非胰島素依賴性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、同種異體移植、降鈣素-骨質(zhì)疏松癥、心力衰竭、葡萄糖代謝受損)、IGT(葡萄糖耐量降低)、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和帕金森??；調(diào)節(jié)血脂過多；調(diào)節(jié)與血脂過多相關(guān)的疾病或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平；心血管疾病或腎疾病如糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、動脈和/或大血管中肥大性中層增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大、mesanglialhypertrophy(腎小球系膜肥大)、神經(jīng)變性疾病和認識紊亂；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或抗焦慮作用，減弱術(shù)后分解代謝改變和針對應(yīng)激的激素響應(yīng)，降低心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率，或者治療與上述可以通過GLP-1和/或GLP-2水平介導的作用相關(guān)的病癥。
在每種情況下，特別是在化合物權(quán)利要求、實施例的終產(chǎn)物中，終產(chǎn)物的主題、分析和測定方法(例如USP文件)、獲得適當粒度的方法、藥物配制物、賦形劑和權(quán)利要求在此處引入本申請作為上述出版物或?qū)＠暾埖膮⒖肌?br> 通過下列實施例進一步解釋本發(fā)明 實施例1生產(chǎn)方法 由于甲福明藥物物質(zhì)在儲存過程中硬化，因此需要采用裝配有1.68mm篩的振蕩研磨機(Frewitt)的脫緊密態(tài)方法。然后將甲福明與HPC-EXF(EXF制造商(亞夸龍(Aqualon)公司)對粘度和粒度的等級指定，x＝xtrafine(超細)，HF＝無含義但可以與其它HPC等級HF、GF、LF、EF相比的粘度指定)在高剪切混合器中預混合1-2分鐘。將9％HPC溶液(w/w)以固定速率泵入高剪切制粒機(4分鐘)中，直到形成足夠的顆粒(水總量為～7％)。然后在流化床干燥器中干燥顆粒至最終LOD(干燥失重)為～2％(范圍1.5-2.4％)。使干燥的顆粒穿過Fitzmill(裝配有0.078”或2mm篩)或Frewitt振蕩器(裝配有1.68mm篩)。使LAF237藥物物質(zhì)通過1mm手動篩，與研磨的甲福明顆粒在箱式混合機中混合300轉(zhuǎn)。硬脂酸鎂也通過1mm手動篩并與Met/LAF混合物混合60轉(zhuǎn)。然后在旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制該混合物。將壓制的片芯干燥至LOD＜0.5％，此后進行片劑包衣。在包衣程中應(yīng)用約5mg/cm2包衣重量。
生產(chǎn)本文所述的包含5∶1、10∶1、20∶1和40∶1比例的甲福明∶LAF237片芯批次的配制物批次的方法參數(shù)
用于研發(fā)本文所述的配制物的生產(chǎn)設(shè)備描述
測試批次量 用于考察批次的批次量通常＜1.0kg。在配制物研發(fā)過程中，采用3.0-6.0kg范圍的批次量在25L Collette Gral混合器中完成濕法制粒。有關(guān)最終方法按比例放大的可能性和穩(wěn)固性的陳述 包括甲福明濕法制粒和干燥方法以及混合、壓制和包衣生產(chǎn)的所有方法為標準方法并使用標準設(shè)備。FBD(流化床干燥器)干燥處理終點(1.5-2.4％)LOD。
由于干顆粒的濕度水平可以對壓片性質(zhì)產(chǎn)生顯著影響，因此所有顆粒優(yōu)選采用KG5混合器制備并在烘箱內(nèi)干燥至LOD為約2％(優(yōu)選范圍1.5-2.4％)。
生產(chǎn)方法供選 步驟1將甲福明和HPC過1700μm篩。將過篩的成分置入擴散混合機中，于20rpm預混合200轉(zhuǎn)。
步驟2使混合物通過設(shè)定為180℃(在混合區(qū))的雙螺桿擠出機—熔融制粒。
步驟3采用Frewitt使顆粒通過500μm篩(研磨步驟)。
步驟4使LAF237過500μm篩，與步驟3的顆粒于20rpm混合300轉(zhuǎn)。
步驟5使硬脂酸鎂過1000μm篩，以20rpm混合60轉(zhuǎn)。
步驟6壓制所得組合物。
步驟7薄膜包衣。
實施例1B采用熔融制粒法制備甲福明顆粒
將內(nèi)相成分(即鹽酸甲福明和作為KLUCEL EXF購自赫克力士(Hercules)化學公司(威爾明頓，美國德拉華州)的羥丙基纖維素)合并，在箱式混合機中混合約200轉(zhuǎn)。將混合物引入雙螺桿擠出機的進料區(qū)或飼料斗。適宜的雙螺桿擠出機為購自美國熱電基團(Thermo Electron Corp.)(Waltham，麻薩諸塞州)的PRISM 16mm藥用雙螺桿擠出機。
位于雙螺桿擠出機末端的是內(nèi)徑約3mm的沖模。雙螺桿擠出機由5個單獨的桶區(qū)或部分構(gòu)成，它們可以獨立地調(diào)節(jié)至不同的參數(shù)。從飼料斗開始至沖模，各區(qū)分別加熱至下列溫度40℃、110℃、130℃、170℃和185℃。加熱區(qū)的溫度不超過鹽酸甲福明熔化溫度約232℃。將螺桿速率設(shè)定至150rpm，但可以高至400rpm，調(diào)整容量飼料速率以便每分鐘遞送約30-45克物質(zhì)。通過量可以從4g/min調(diào)整至80g/min。
然后將來自擠出機的擠出物或顆粒通過放置約15至20分鐘使它們冷卻至室溫。隨后將冷卻的顆粒過500微米篩(即1mm篩)。
就外相而言，將硬脂酸鎂過1000微米篩，維達列汀藥物物質(zhì)首先過500微米篩。然后采用適宜的箱式混合機將維達列汀與所得顆粒混合約150或300轉(zhuǎn)。將硬脂酸鎂與所得混合物混合50或70轉(zhuǎn)。使用常規(guī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(Manesty Beta壓片機)、應(yīng)用6kN-25kN范圍的壓制力將所得最終混合物壓制成片劑。所得片劑為整體式片劑，具有5kP-35kP范圍的硬度。具有15kP-35kP范圍硬度的片劑在500次下落后具有低于1.0％w/w的可接受的脆碎度。此外，這些片劑在37℃和0.1N HCl中和使用轉(zhuǎn)盤情況下具有低于等于20分鐘的崩解時限。
實施例2 A.擴展的配伍性測試概述 在50℃/75％(開放)下進行本文所述的配制物與標準賦形劑的4周賦形劑配伍性研究。根據(jù)配伍性結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示本文所述的配制物和片劑提供了降解較低的甲福明或LAF237。
B.穩(wěn)定性方案 在具有干燥劑的誘導(induction)密封的HDPE(高密度聚乙烯)瓶中在25℃/60％RH、30/65％RH和40℃/75％RH下以及在40℃/75％RH開放并不具有干燥劑下(開放)進行穩(wěn)定性研究。使用本文所述的配制物和片劑已經(jīng)顯示在不同時間點的穩(wěn)定性條件下獲得了較好的結(jié)果。
RH＝相對濕度 (a)表i)考察的配制物穩(wěn)定儲存條件
(b)表ii)熔融制粒和低濕度系列穩(wěn)定性儲存條件
穩(wěn)定性結(jié)果使用本文所述的配制物和片劑已經(jīng)獲得了良好的穩(wěn)定性。
低濕度系列配制物Met∶LAF＝40∶1的穩(wěn)定性 (甲福明直接壓制)(作為“新等級”銷售的用于直接壓制成片劑的預制粒物質(zhì))+LAF237(溶劑制粒)導致LAF237總降解在40℃/75％RH+6周密閉儲存條件下為2.9％。
(使用6.6％HPC進行的甲福明水制粒)+LAF237(溶劑制粒)(所請求保護的配制物)導致LAF237總降解在40℃/75％RH+6周密閉儲存條件下為0.9％。
(甲福明+LAF237)用6.6％HPC共同制粒導致LAF237總降解在40℃/75％RH+6周密閉儲存條件下為6.6％。
此外，申請人已經(jīng)測試了多種其它配制物，發(fā)現(xiàn)包含DPP-IV抑制劑和甲福明的、具有高藥物負荷的配制物(例如單位劑型的片劑)提供了較好的穩(wěn)定性結(jié)果，尤其是如果存在粘合劑的話，優(yōu)選如果存在HPC的話。
C.溶出速率測試條件 所選擇的方法基于來自早先方法研發(fā)研究的結(jié)果，其顯示出甲福明和LAF237在不同pH(0.01N HCl，pH 4.5和pH 6.8緩沖液)下以及由槳法或籃法(50和100rpm)的類似釋放性質(zhì)。
USP儀I(籃式) 轉(zhuǎn)速100rpm 溶出介質(zhì)0.01N HCl，脫氣 體積900ml 對最初樣品僅進行溶出試驗(n＝3)。對使用本文所述的配制物和片劑的穩(wěn)定性樣品進行的溶出試驗已經(jīng)顯示出良好的結(jié)果。已經(jīng)滿足了溶出速率的要求。
3.組合物 所有劑量濃度的組合物實例列于表3-1至表3-6中。
表3-1 5∶1比例的250/50mg Met/LAF薄膜包衣片組合物
a在加工過程中除去。
*基于鹽酸甲福明和HPC的總量計算為9％(w/w)。
表3-2 10∶1比例的250/25mg和500/50mg Met/LAF薄膜包衣片組合物
a在加工過程中除去。
*基于鹽酸甲福明和HPC的總量計算為9％(w/w)。
表3-3 17∶1比例的Met/LAF 850/50mg薄膜包衣片組合物
a在加工過程中除去。
*基于鹽酸甲福明和HPC的總量計算為9％(w/w)。
表3-4 20∶1比例的Met/LAF 500/25mg和1000/50mg薄膜包衣片組合物
a在加工過程中除去。
*基于鹽酸甲福明和HPC的總量計算為9％(w/w)。
表3-5 34∶1比例的Met/LAF 850/25mg薄膜包衣片組合物
a在加工過程中除去。
*基于鹽酸甲福明和HPC的總量計算為9％(w/w)。
表3-6 40∶1比例的Met/LAF 1000/25mg薄膜包衣片組合物
a在加工過程中除去。
*基于鹽酸甲福明和HPC的總量計算為9％(w/w)。
實施例4可以如下測試按照上述描述和實施例制備的片劑。
片劑評價方法 1.平均片重使用分析天平將20片片劑稱重，計算平均片重。
2.片劑斷裂強度(千磅-kp)使用Schleuniger抗碎強度測試儀單獨地測試片劑，計算平均斷裂強度。
3.脆碎度(損失％)使用Roche脆碎度測定器將精確稱重的10片片劑進行10分鐘脆碎度測試。將片劑除塵并重新稱重，將由于脆碎導致的重量損失計算為占起始重量的百分比。
4.分散崩解時限D(zhuǎn)T(英國藥典1988，第II卷，第895頁-BP 1988中定義的分散片測試)按照上述定義的用于分散片的BP試驗(不使用轉(zhuǎn)盤)測試片劑。該試驗使用19-21℃的水。
5.分散質(zhì)量根據(jù)用于分散片的分散試驗的BP均一性(BP 1988，第II卷，第895頁)，將2片片劑放入19-21℃的100ml水中，使其分散。
顆粒評價方法 1.干燥失重(LOD)可以使用設(shè)定在90℃的Computrae濕度分析儀，按照制造商的操作步驟對3-4g樣品測定顆粒的殘留水分(LOD)。
2.重量中間粒徑(Weight Median Diameter，WMD)用Allen Bradley聲波篩按照制造商的說明將10g顆粒樣品以適宜脈沖和篩振幅進行篩析2分鐘。使用300μm、250μm、200μm、150μm、100μm、53μm和40μm的篩。采用計算機程序，由粒度分布以下的積累百分比計算WMD。
實施例5 改善的生產(chǎn)穩(wěn)固性 采用不同配制物在Carver壓片機上進行初步可壓性評價。
數(shù)據(jù)證實，我們所請求保護的組合當使用增加水平的壓力(壓制力)進行壓制時表現(xiàn)出充分適當?shù)钠瑒姸?。具體而言，例如，本文所述的配制物已經(jīng)表現(xiàn)出良好的片劑強度和可壓性。隨壓力(壓制力)增加，我們所請求保護的配制物和所選擇的范圍在片劑強度方面顯示出重要的有用增加。
可壓性研究(D.Becker，個人交流)使用在上下沖上具有壓力和移位感應(yīng)器的Korsch單站壓片機上進行。
從這些數(shù)據(jù)得到清楚的指示LAF237片劑非常可能具有差的片劑硬度/破碎強度，除非采用具有優(yōu)良可壓性的足夠填充劑進行稀釋。然而，我們所請求保護的配制物和所選擇的范圍特別適合于提供所需的可壓性，尤其是對于1∶5比例的LAF237∶甲福明而言。
所得結(jié)果顯示，如果甲福明顆粒含有例如1-20％、優(yōu)選3-13％、3-17.5％的粘合劑如HPC，那么可以獲得合宜的片劑硬度。
實施例6脆碎度 使用Manesty Beta壓片機以6種不同設(shè)定進行評價應(yīng)變率設(shè)定66-90rpm(63,000-86,000TPH)和壓力7.5-15kN。對250mg片劑而言，試驗使用9mm直徑的平面斜邊(Flat-faced Beveled-edge，F(xiàn)FBE)器具，而對310mg片劑而言直徑為10mm(根據(jù)測試片重使用其它參數(shù))。脆碎度、可壓性質(zhì)、應(yīng)變率性質(zhì)和重量差異為測定的結(jié)果。研究設(shè)計和由研究所得的脆碎度結(jié)果用于測定影響硬度結(jié)果的變量(配制物的粒度分布、片重、片劑厚度和重量、片劑中的含水量等)。我們所請求保護的配制物和所選擇的范圍特別適合于提供所需的脆碎度。
實施例—具有20∶1比例的甲福明∶LAF237的片劑結(jié)果顯示，包含LAF237+(不含粘合劑的甲福明顆粒)的片劑具有約0.8％的脆碎度，而包含LAF237+(包含12％HPC的甲福明顆粒)的片劑具有低于0.2％的脆碎度(在15kN壓制力下)。
實施例7機械應(yīng)力(粒度分布) 可以通過機械應(yīng)力由任意形式的維達列汀、例如無定形維達列汀生產(chǎn)出所需粒度范圍的物質(zhì)。該應(yīng)力可以通過沖擊、剪切或壓制來介導。在大多數(shù)市售研磨設(shè)備中，這些原理組合發(fā)生。就維達列汀而言，優(yōu)選使用機械沖擊或氣流粉碎機。最優(yōu)選的機械沖擊機可以安裝有不同類的破碎器、篩、襯管(liners)或針板(pin plates)。就我們的方法而言，優(yōu)選使用具有板破碎器和5×2.5cm狹縫篩的沖擊研磨機。沖擊速率應(yīng)在20-100m/s(作為圓周速率)之間改變以適應(yīng)批次間的任意差異。就我們的情況而言，使用約40-50m/s的破碎器圓周速率。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含以干重計50-98％、60-98％、70-98％或80-98％重量的活性成分，其中活性成分由維達列汀和甲福明或其各自的可藥用鹽組成。
2.片劑或直接壓制片劑，包含以干重計50-98％、60-98％、70％至98％或80-98％重量的活性成分，其中活性成分由維達列汀和甲福明或其各自的可藥用鹽組成。
3.權(quán)利要求1-2中任一項的組合物或片劑，包含以干重計50-96％、60％至96％、70-96％或80-96％重量的活性成分，其中活性成分由維達列汀和甲福明或其各自的可藥用鹽組成。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的組合物或片劑，包含至少一種可藥用賦形劑。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的組合物或片劑，其中甲福明為顆粒形式。
6.權(quán)利要求5中任一項的組合物或片劑，其中甲福明為顆粒形式且其中顆粒包含至少一種可藥用賦形劑。
7.權(quán)利要求5-6中任一項的組合物或片劑，其中甲福明為顆粒形式且其中顆粒包含粘合劑。
8.權(quán)利要求5-7中任一項的組合物或片劑，其中甲福明為包含1-25％粘合劑的顆粒形式。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的組合物或片劑，包含
i)以干重計1-25％、1-20％或1-12％重量的可藥用粘合劑；
ii)以干重計2.9-11％或6.5-9.5％重量的可藥用粘合劑；或
iii)以干重計7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可藥用粘合劑。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的片劑，其通過將甲福明顆粒與維達列汀和任選的至少一種可藥用賦形劑進行直接壓片獲得。
11.藥物組合物或片劑，包含如下物質(zhì)作為活性成分
i)1.5-35％的DPP-IV抑制劑或其可藥用鹽；
ii)65-98.5％的甲福明或其可藥用鹽；
并且其中甲福明為包含1-25％粘合劑的顆粒形式。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的組合物或片劑，包含如下物質(zhì)作為活性成分
i)1.5-20％的維達列汀或其可藥用鹽；
ii)80-98.5％的甲福明或其可藥用鹽；
并且其中甲福明為包含1-25％粘合劑的顆粒形式。
13.權(quán)利要求7、8、11或12中任一項的組合物或片劑，其中所述的顆粒包含
i)以干重計1-20％或3-13％重量的可藥用粘合劑；
ii)以干重計4.9-12％或7.5-10.5％重量的可藥用粘合劑；或
iii)以干重計7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可藥用粘合劑。
14.權(quán)利要求7-13中任一項的組合物或片劑，其中粘合劑選自淀粉；纖維素及其衍生物；蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多糖類；和明膠。
15.權(quán)利要求7-14中任一項的組合物或片劑，其中粘合劑為選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的纖維素或其衍生物。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的組合物或片劑，其中可以將至少一種常規(guī)的可藥用賦形劑加入到組合物中。
17.權(quán)利要求4或16中任一項的組合物或片劑，其中可藥用賦形劑選自粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、固體填充劑、助流劑和載體。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的組合物或片劑，其中該組合物不含有以干重計多于25％或20％或優(yōu)選17.5％、15％或11％重量的包括粘合劑在內(nèi)的可藥用賦形劑。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的組合物或片劑，包含
i)以干重計1-12％或2.9-11％重量的可藥用粘合劑和任選的以干重計0.1-10％重量的其它可藥用賦形劑；或
ii)以干重計7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可藥用粘合劑和任選的以干重計0.1-10％重量的其它可藥用賦形劑。
20.權(quán)利要求4-19中任一項的組合物或片劑，其中所述的其它可藥用賦形劑為潤滑劑。
21.權(quán)利要求4-19中任一項的組合物或片劑，包含占組合物重量的0.1％至5％、0.1％至2％或0.5％至1.5％重量的可藥用潤滑劑。
22.權(quán)利要求20或21的組合物或片劑，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
23.權(quán)利要求5-22中任一項的組合物或片劑，其中甲福明顆粒通過濕法制?；蛉廴谥屏Ｓ谜澈蟿﹣砩a(chǎn)。
24.權(quán)利要求5-23中任一項的組合物或片劑，其中甲福明顆粒通過濕法制粒用水或選自乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚或丙二醇的溶劑來生產(chǎn)。
25.權(quán)利要求11或13-24中任一項的組合物或片劑，其中DPP-IV抑制劑選自1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙?；?2(S)-氰基-吡咯烷二鹽酸鹽、維達列汀、L-蘇-異亮氨酰基噻唑烷、MK-0431、GSK23A、BMS-477118、3-(氨基甲基)-2-異丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺和任選的其各自的藥用鹽。
26.權(quán)利要求1-24中任一項的組合物或片劑，其中DPP-IV抑制劑為維達列汀或其藥用鹽，并且占活性成分的1.5-35％。
27.權(quán)利要求1-26中任一項的組合物或片劑，其中維達列汀為顆粒形式。
28.權(quán)利要求1-27中任一項的組合物或片劑，其中維達列汀為顆粒形式，并且其中
i)至少40％、優(yōu)選60％、最優(yōu)選80％或90％的維達列汀具有低于250μm的粒度分布；
ii)至少40％、優(yōu)選60％、最優(yōu)選80％或90％的維達列汀具有10-250μm的粒度分布；
iii)其中至少25％或至少35％的粒度分布在50-150μm之間。
29.權(quán)利要求1-28中任一項的藥物組合物，其包含在膠囊劑中或者為片劑、壓制片或直接壓制片劑的形式。
30.權(quán)利要求12-29中任一項的片劑，其通過將甲福明顆粒與維達列汀和任選的至少一種可藥用賦形劑進行直接壓片獲得。
31.權(quán)利要求2或10-20中任一項的片劑，其是另外包薄膜衣的，例如包歐巴代預混合料薄膜衣。
32.權(quán)利要求1、3-31中任一項的藥物組合物，其中配制物為雙層或三層片的層之一。
33.權(quán)利要求1-32中任一項的組合物或片劑，包含
i)25mg-100mg的維達列汀或其藥用鹽；或
ii)25mg、50mg或100mg的維達列汀或其藥用鹽。
34.權(quán)利要求1-33中任一項的組合物或片劑，包含
i)50-2000mg或250-1000mg的甲福明或其藥用鹽；或
ii)250mg、500mg、850mg或1000mg的甲福明或其藥用鹽。
35.權(quán)利要求1-34中任一項的組合物或片劑，包含
i)25mg維達列汀和250mg甲福明或其各自的藥用鹽；
ii)25mg維達列汀和500mg甲福明或其各自的藥用鹽；
iii)25mg維達列汀和850mg甲福明或其各自的藥用鹽；
iv)25mg維達列汀和1000mg甲福明或其各自的藥用鹽；
v)50mg維達列汀和500mg甲福明或其各自的藥用鹽；
vi)50mg維達列汀和850mg甲福明或其各自的藥用鹽；或
vii)50mg維達列汀和1000mg甲福明或其各自的藥用鹽。
36.權(quán)利要求1-35中任一項的組合物或片劑，包含另外的活性成分，其為磺脲類或格列酮如吡格列酮或羅格列酮。
37.制備藥物組合物的方法，所述的藥物組合物包含DPP-IV抑制劑和甲福明或其各自的藥用鹽，該方法包括
i)將甲福明和粘合劑制粒；
ii)干燥含有甲福明和粘合劑的顆粒；
iii)將DPP-IV抑制劑藥物物質(zhì)與含有甲福明和粘合劑的顆?；旌?；
iv)任選將潤滑劑如硬脂酸鎂與步驟iii)所得的混合物混合。
38.制備藥片的方法，所述藥片包含DPP-IV抑制劑和甲福明或其各自的藥用鹽，該方法包括
i)將甲福明和粘合劑制粒；
ii)干燥含有甲福明和粘合劑的顆粒；
iii)將DPP-IV抑制劑藥物物質(zhì)與含有甲福明和粘合劑的顆?；旌?；
iv)任選將潤滑劑如硬脂酸鎂與步驟iii)所得的混合物混合；
v)將所得混合物壓制成單位劑量形式的片劑。
39.權(quán)利要求37或38中任一項的方法，其中在步驟ii)過程中將顆粒干燥至LOD為0.5-3.5％、優(yōu)選1.5-2.4％。
40.權(quán)利要求37-39中任一項的方法，其中在步驟ii)結(jié)束時，甲福明或其藥用鹽為包含以干重計1-25％、3-13％、4.9-12％或7.5-10.5％或7.5-17.5％或12.5-17.5％重量的可藥用粘合劑的顆粒形式。
41.權(quán)利要求37-40中任一項的方法，其中在步驟i)過程中或在步驟iii)過程中將至少一種其它可藥用賦形劑加入到待混合的混合物中。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述的其它可藥用賦形劑為稀釋劑或崩解劑。
43.權(quán)利要求38-42中任一項的方法，其中將另外的包衣步驟應(yīng)用于步驟v)所產(chǎn)生的片劑。
44.權(quán)利要求37-43中任一項的方法，其中步驟i)中的制粒是熔融制?；驖穹ㄖ屏！?br> 45.權(quán)利要求37-44中任一項的方法，包含其中將甲福明與粘合劑混合并將混合物通過擠出機進行熔融制粒的制粒步驟i)。
46.權(quán)利要求45的方法，其中擠壓機在混合區(qū)設(shè)定為140-220℃或155-205℃或170-190℃。
47.權(quán)利要求37-46中任一項的方法，其中粘合劑為選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的纖維素或其衍生物。
48.權(quán)利要求37-47中任一項的方法，其中DPP4抑制劑為維達列汀或其藥用鹽。
49.權(quán)利要求1-36中任一項的藥物組合物或片劑或權(quán)利要求36-46中任一項的方法，其中甲福明為鹽酸甲福明的形式且DPP4抑制劑為維達列汀或其藥用鹽。
50.上述權(quán)利要求中任一項的片劑，其中
-片劑硬度包括在60至340N之間；
-片劑脆碎度低于0.8％；且
-片劑厚度包括在4.5-8.3mm之間。
51.權(quán)利要求50的片劑，其中
-片劑硬度包括在60至340N之間；
-片劑脆碎度低于0.8％；
-片劑厚度包括在4.5至8.3mm之間；
-通過采用槳法測定有至少70％的維達列汀在30分鐘內(nèi)溶出；和
-通過采用槳法測定有至少80％的鹽酸甲福明在45分鐘內(nèi)溶出。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、優(yōu)選維達列汀和甲福明的配制物、包含該配制物的片劑及其制備方法。
文檔編號A61K31/40GK101277688SQ200680036174
公開日2008年10月1日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者Y·喬希, J·科瓦爾斯基, J·P·拉卡什曼, A·E·羅伊斯, 童偉勤, M·瓦桑塔瓦達 申請人:諾瓦提斯公司