本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域,具體涉及一種琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：曲格列?。═relagliptinsuccinate），由武田和Furiex研發(fā)，于2015年3月7日上市，商品名：Zafatek。曲格列汀是一種超長效二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制劑，通過選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4，從而控制血糖水平，每周口服一次，而市場上同類DPP-4抑制劑需要每天口服一次，Zafatek的用藥優(yōu)勢無疑將為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇，有望大幅改善患者的便利性和依從性。曲格列汀是一種每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，能夠引發(fā)腸促胰島素（胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖尿病依賴性促胰島素多肽（GIP）的失活，而這2種腸降胰島素在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。抑制DPP-4，能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌，從而控制血糖水平。世界衛(wèi)生組織2011年的的報告指出全世界有約3.5億人患有糖尿病，據(jù)報道，中國就有超過1億糖尿病患者。DPP-IV抑制劑是一類新型糖尿病藥物，已上市包括西他列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，其中首個上市的西他列汀年銷售額超過40億美元，其他同類藥物由于同質(zhì)性尚未有突出表現(xiàn)，而曲格列汀作為首個可以實現(xiàn)每周一次給藥的小分子糖尿病藥物，有望在激烈競爭中有突出表現(xiàn)。2013年糖尿病治療相關(guān)全球醫(yī)療花費達5480億美元，占全球醫(yī)療支出的11.6%，預(yù)計到2035年，與糖尿病相關(guān)的全球醫(yī)療花費將達到6273億美元。根據(jù)IMS統(tǒng)計，全球糖尿病藥物市場規(guī)模在2012年突破400億美元，達到了424億美元，增長率達到了8.2%，高于全球藥物市場增速，在全球藥品市場中排第四位。隨著全球糖尿病患者人數(shù)及發(fā)病率的不斷攀升以及新藥研發(fā)的不斷推進，糖尿病用藥市場規(guī)模將逐年擴容。微丸是一種直徑在0.5～2.5mm范圍內(nèi)的球形或類球形制劑，具有釋藥穩(wěn)定、可靠、均勻，流動性好等優(yōu)點，可裝入膠囊或壓成片劑或其它包裝供臨床使用。微丸劑是一種多單元劑量分散形劑型，通常一個劑量由幾十至幾百個小丸組成，與其它單劑型相比，微丸劑服用后可廣泛分布在胃腸道內(nèi)，藥物在胃腸道表面分布面積增大，避免了藥物局部濃度過大，既增大了藥物生物利用度又減少了對胃腸道的刺激。微丸的制備方法較多，其中流化床制丸法和擠出—滾圓制丸法是目前應(yīng)用最為廣泛的兩種微丸制備方法。擠出-滾圓法多用于制備載藥丸芯或者空白丸芯。流化床制丸法在密閉系統(tǒng)內(nèi)完成全部工序，原輔料不受損失，具有上藥率高，藥物含量均勻等特點，尤其適合于低含量藥物的上藥。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是琥珀酸曲格列汀藥物開發(fā)中存在的藥物半衰期短，臨床應(yīng)用注射劑順應(yīng)性差(不能口服給藥)等問題。通過提供一種既能拓展琥珀酸曲格列汀臨床應(yīng)用治療窗，又可口服給藥，臨床順應(yīng)性好的制劑來解決上述技術(shù)問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的一在于提供一種可口服給藥的琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑。本發(fā)明的目的二在于提供一種琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑的制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的解決方案是：提供一種琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑，所述的速釋微丸制劑給藥方式為口服給藥，以空白丸芯為載體，含助溶劑及粘合劑的琥珀酸曲格列汀水溶液為上藥溶液，所述的琥珀酸曲格列汀用量，按照重量比，琥珀酸曲格列汀用量為所述丸芯的0.0025％～0.3％；琥珀酸曲格列汀的口服劑量不高于150微克。進一步地，所述的空白丸芯為蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯。進一步地，所述助溶劑選自枸櫞酸、醋酸、鹽酸、抗壞血酸中的一種或多種。更進一步地，按照重量比，助溶劑用量為琥珀酸曲格列汀的20％～300％。進一步地，所述的粘合劑選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、糖漿、淀粉漿、羧甲纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多種。更進一步地，按照重量比，粘合劑用量為空白丸芯的0.18％～1.68％。進一步地，所述任意一種琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑還包括防護層膜材；所述的防護層膜材選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素中的一種或多種。更進一步地，所述的琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑，按照重量比，防護層膜材的用量為空白丸芯的1.0％～5.0％。進一步地，所述的速釋微丸可裝填于膠囊或添加適宜輔料后壓成片劑后口服給藥。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的解決方案是：提供一種琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑的制備方法，以空白丸芯為載體，以含助溶劑及粘合劑的琥珀酸曲格列汀水溶液為上藥溶液，采用流化床底噴上藥方法制備載藥微丸，加入防護層膜材溶液經(jīng)流化床包衣獲得琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑。一種琥珀酸曲格列汀速釋微丸制劑的制備方法，包括：步驟一：上藥溶液的配制；步驟二：流化床底噴上藥；步驟三：流化床包衣-防護膜層；步驟四：后干燥。進一步地，所述步驟一具體為按配方稱取琥珀酸曲格列汀，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合劑的純水溶液中配制成定量上藥溶液。進一步地，所述步驟二具體為將配方量的空白丸芯置于流化床中，啟動流化床，向流化床中定量輸入步驟一中配好的上藥溶液。更進一步地，所述輸入上藥溶液時按優(yōu)化的工藝條件設(shè)置流化床上藥參數(shù)，包括風(fēng)機風(fēng)量150～180m3·h-1、供液泵轉(zhuǎn)速2～7r·min-1、物料溫度25～40℃、霧化壓力0.16MPa。進一步地，所述步驟三具體為按配方量配制5％防護層膜材溶液，流床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機風(fēng)量150～180m3·h-1，供液泵轉(zhuǎn)速5～15r·min-1，物料溫度控制在25～30℃，霧化壓力0.3MPa。進一步地，所述步驟四具體為包衣完成后，調(diào)整流化床參數(shù)，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。具體實施方式以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容作詳細的說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明技術(shù)方案僅限于以下實施例。實施例1配方1琥珀酸曲格列汀5000mg微晶纖維素空白丸芯4000g0.3％醋酸溶液200ml羥丙甲纖維素(HPMC)300g滑石粉50g水5500g制備方法：(1)上藥溶液的配制：按配方稱取琥珀酸曲格列汀5000mg，加入0.3％醋酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羥丙甲纖維素(HPMC)100g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。(2)流化床底噴上藥：將微晶纖維素空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機風(fēng)量150m3·h-1、供液泵轉(zhuǎn)速5r·min-1、物料溫度控制在30～40℃、霧化壓力0.16MPa，流化狀態(tài)下進行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。(3)流化床包衣-防護膜層：按配方稱取純水4100g，攪拌下加入攪拌下加入入羥丙甲纖維素(HPMC)200g，攪拌溶清，制得濃度為5％的防護層膜材溶液，加入滑石粉50g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防護膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù)：風(fēng)機風(fēng)量180m3·h-1，供液泵轉(zhuǎn)速15r·min-1，物料溫度控制在25～35℃，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進行防護膜層包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。實施例2配方2琥珀酸曲格列汀1g蔗糖空白丸芯4000g0.1％枸椽酸溶液300ml聚維酮(PVP)8g丙烯酸樹脂200g水5000g制備方法：(1)上藥溶液的配制：按配方稱取琥珀酸曲格列汀1g，加入0.1％枸椽酸溶液300mL溶解，然后溶于包含有聚維酮(PVP)8g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。(2)流化床底噴上藥：將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機風(fēng)量150m3·h-1、供液泵轉(zhuǎn)速5r·min-1、物料溫度控制在30～40℃、霧化壓力0.16MPa，流化狀態(tài)下進行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。(3)流化床包衣-防護膜層：按配方稱取純水約3600g，攪拌下加入入丙烯酸樹脂200g，攪拌溶清，制得濃度為5％的防護層膜材溶液，攪拌下加入滑石粉50g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防護膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù)：風(fēng)機風(fēng)量180m3·h-1，供液泵轉(zhuǎn)速15r·min-1，物料溫度控制在25～35℃，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進行防護膜層包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。實施例3配方3琥珀酸曲格列汀1g蔗糖空白丸芯4000g0.6％鹽酸溶液700ml糖漿70g丙烯酸樹脂200g水4500g制備方法：(1)上藥溶液的配制：按配方稱取琥珀酸曲格列汀1g，加入0.6％鹽酸溶液700mL溶解，然后溶于包含有糖漿70g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。(2)流化床底噴上藥：將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機風(fēng)量150m3·h-1、供液泵轉(zhuǎn)速5r·min-1、物料溫度控制在30～40℃、霧化壓力0.16MPa，流化狀態(tài)下進行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。(3)流化床包衣-防護膜層：按配方稱取純水約3000g，攪拌下加入入丙烯酸樹脂200g，攪拌溶清，制得濃度為5％的防護層膜材溶液，加入滑石粉60g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防護膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù)：風(fēng)機風(fēng)量180m3·h-1，供液泵轉(zhuǎn)速15r·min-1，物料溫度控制在25～35℃，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進行防護膜層包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。實施例4配方4琥珀酸曲格列汀500mg蔗糖空白丸芯400g6％抗壞血酸溶液100ml淀粉漿0.8gHPMC20g水500g制備方法：(1)上藥溶液的配制：按配方稱取琥珀酸曲格列汀500mg，加入6％抗壞血酸溶液100mL溶解，然后溶于包含有淀粉漿0.8g的水溶液中配制成150g上藥溶液。(2)流化床底噴上藥：將蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機風(fēng)量150m3·h-1、供液泵轉(zhuǎn)速2r·min-1、物料溫度控制在30～40℃、霧化壓力0.16MPa，流化狀態(tài)下進行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。(3)流化床包衣-防護膜層：按配方稱取純水約350g，攪拌下加入HPMC20g，攪拌溶清，制得濃度為5％的防護層膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防護膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù)：風(fēng)機風(fēng)量180m3·h-1，供液泵轉(zhuǎn)速5r·min-1，物料溫度控制在25～35℃，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進行防護膜層包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。實施例5配方5琥珀酸曲格列汀1500mg蔗糖空白丸芯4000g0.1％枸櫞酸溶液200ml羧甲纖維素鈉70gHPMC200g水5000g制備方法：(1)上藥溶液的配制：按配方稱取琥珀酸曲格列汀1500mg，加入0.1％枸櫞酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羧甲纖維素鈉70g的水溶液中配制成1500g上藥溶液。(2)流化床底噴上藥：將蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，啟動流化床，設(shè)置流化床上藥參數(shù):風(fēng)機風(fēng)量150m3·h-1、供液泵轉(zhuǎn)速5r·min-1、物料溫度控制在30～40℃、霧化壓力0.16MPa，流化狀態(tài)下進行上藥，上藥完成后，流化干燥15min。(3)流化床包衣-防護膜層：按配方稱取純水約3500g，攪拌下加入HPMC200g，攪拌溶清，制得濃度為5％的防護層膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得防護膜層包衣液。設(shè)置流化床包衣參數(shù)：風(fēng)機風(fēng)量180m3·h-1，供液泵轉(zhuǎn)速12r·min-1，物料溫度控制在25～35℃，霧化壓力0.3MPa，流化狀態(tài)下進行防護膜層包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。當(dāng)前第1頁1 2 3