專利名稱：Akt活性抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及取代的萘啶化合物，所述化合物為一種或多種Akt絲氨酸/蘇氨酸激酶(還稱為PKB，在下文中稱為“Akt”)同工酶的活性的抑制劑。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物以及使用本發(fā)明化合物治療癌癥的方法。
細胞凋亡(程序性細胞死亡)在胚胎發(fā)育，以及在例如變性性神經(jīng)元疾病、心血管疾病和癌癥等多種疾病的發(fā)病機理中扮演重要角色。近期的研究導(dǎo)致了對參與程序性細胞死亡的調(diào)節(jié)或執(zhí)行的各種促凋亡基因產(chǎn)物和抗凋亡基因產(chǎn)物的確認?？沟蛲龌蚶鏐cl2或Bcl-xL的表達，抑制被各種刺激誘導(dǎo)的凋亡性細胞死亡。另一方面，促凋亡基因例如Bax或Bad的表達會導(dǎo)致程序性細胞死亡(Adams等，Science，2811322-1326(1998))。程序性細胞死亡的執(zhí)行是由與胱天蛋白酶-1相關(guān)的蛋白酶介導(dǎo)的，包括胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-8和胱天蛋白酶-9等(Thornberry等，Science，2811312-1316(1998))。
磷脂酰肌醇3’-OH激酶(PI3K)/Akt途徑對調(diào)節(jié)細胞存活/細胞死亡顯得很重要(Kulik等，Mol.Cell.Biol.171595-1606(1997)；Franke等，Cell，88435-437(1997)；Kauffmann-Zeh等，Nature 385544-548(1997)；Hemmings，Science，275628-630(1997)；Dudek等，Science，275661-665(1997))。存活因子，例如血小板衍生生長因子(PDGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，通過誘導(dǎo)PI3K的活性，促進各種條件下細胞的存活(Kulik等，1997，Hemmings 1997)。活化的PI3K導(dǎo)致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PtdIns(3，4，5)-P3)產(chǎn)生，磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸繼而與含有血小板白細胞C激酶底物(pleckstrin)同系(PH)結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt結(jié)合，并促進其活化(Franke等，Cell，81727-736(1995)；Hemmings Science，277534(1997)；Downward，Curr.Opin.CellBiol.10262-267(1998)；Alessi等，EMBO J.156541-6551(1996))。PI3K特異性抑制劑或顯性失活A(yù)kt突變體破壞了這些生長因子或細胞因子促進存活的活性。早已披露PI3K抑制劑(LY294002或渥曼青霉素)通過上游激酶阻斷Akt的活化。另外，在細胞正常經(jīng)歷凋亡性細胞死亡的條件下，組成型活性PI3K或Akt突變體的導(dǎo)入可促進細胞存活(Kulik等，1997，Dudek等，1997)。
已鑒別出第二信使調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt亞家族的3個成員，并分別稱之為Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ(在下文稱為“Akt1”、“Akt2”和“Akt3”)。所述同工酶是同源的，特別是在編碼催化結(jié)構(gòu)域的區(qū)域。Akt被在響應(yīng)PI3K信號時發(fā)生的磷酸化作用激活。PI3K使膜肌醇磷脂磷酸化，產(chǎn)生第二信使磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸，磷脂酰-肌醇3，4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸結(jié)合到Akt的PH結(jié)構(gòu)域上。Akt激活的最新模型提示，通過3’-磷酸化磷酸肌醇將酶募集到膜上，并在膜上通過上游激酶，產(chǎn)生Akt調(diào)節(jié)位點的磷酸化作用(B.A.Hemmings，Science 275628-630(1997)；B.A.Hemmings，Science 276534(1997)；J.Downward，Science 279673-674(1998))。
Akt1磷酸化發(fā)生在兩個調(diào)節(jié)位點，即催化結(jié)構(gòu)域活化環(huán)上的Thr308和靠近羧基端的Ser473(D.R.Alessi等，EMBO J.156541-6551(1996)和R.Meier等，J.Biol.Chem.27230491-30497(1997))。同等的調(diào)節(jié)磷酸化位點也發(fā)生在Akt2和Akt3上。在活化環(huán)位點使Akt磷酸化的上游激酶被克隆，被稱為3’-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不僅使Akt磷酸化，而且可使p70核糖體S6激酶、p90RSK、血清及糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的激酶(SGK)和蛋白激酶C磷酸化。上游激酶對近羧基端的Akt調(diào)節(jié)位點的磷酸化尚未得到證實，但近期的報告提示該酶對于整聯(lián)蛋白連接的激酶(ILK-1)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶或自身磷酸化的作用。
對人類腫瘤中Akt水平的分析表明，在為數(shù)眾多的卵巢癌(J.Q.Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.899267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.933636-3641(1996))中，Akt2過量表達。同樣還發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細胞系和前列腺癌細胞系中，Akt3過量表達(Nakatani等，J.Biol.Chem.27421528-21532(1999))。
腫瘤抑制劑PTEN，一種特異性去除PtdIns(3，4，5)-P3中3’磷酸的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)磷酸酶，是PI3K/Akt途徑的負調(diào)節(jié)者(Li等，Science 2751943-1947(1997)，Stambolic等，Cell 9529-39(1998)，Sun等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.966199-6204(1999))。PTEN的種系突變是造成人類癌癥綜合征的原因，例如Cowden病(Liaw等，Nature Genetics 1664-67(1997))。很大比例的人類腫瘤中PTEN缺失，無功能性PTEN的腫瘤細胞系顯示活化Akt的水平升高(Li等，出處同上，Guldberg等，CancerResearch 573660-3663(1997)，Risinger等，Cancer Research 574736-4738(1997))。
這些觀察結(jié)果表明，在腫瘤發(fā)生中，PI3K/Akt途徑在調(diào)節(jié)細胞存活或細胞凋亡中扮演重要角色。
通過使用例如LY294002和渥曼青霉素等抑制劑抑制PI3K，可獲得對Akt活化和Akt活性的抑制。但是，PI3K抑制可能不加區(qū)別地影響不僅所有3個Akt同工酶，而且影響依賴于PdtIns(3，4，5)-P3的含有其它PH結(jié)構(gòu)域的信號分子，例如酪氨酸激酶的Tec家族。另外，曾有報道披露Akt可被與PI3K無關(guān)的生長信號激活。
或者，可通過阻斷上游激酶PDK1的活性抑制Akt活性。尚無特異性PDK1抑制劑的報道。再者，抑制PDK1可能導(dǎo)致抑制多個其活性依賴于PDK1的蛋白激酶，例如，非典型PKC同工酶、SGK和S6激酶(Williams等，Curr.Biol.10439-448(2000))。
本發(fā)明的一個目的是提供新的化合物，該化合物為Akt抑制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供藥物組合物，該組合物包含作為Akt抑制劑的新化合物。
本發(fā)明的又一個目的是提供治療癌癥的方法，該方法包括給予這樣的Akt活性抑制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了抑制Akt活性的取代的萘啶化合物。具體地講，所公開的化合物選擇性地抑制一種或兩種Akt同工酶。本發(fā)明也提供含有所述抑制性化合物的組合物，以及通過給予需要治療癌癥的患者所述化合物以抑制Akt活性的方法。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的化合物可用于抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的活性。在本發(fā)明的第一個實施方案中，Akt活性的抑制劑是由下式A表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 E、F、G、H、I、J、K、L和M獨立地選自C或N，其中E、F、G、H、I、J、K、L和M各自任選被R1取代； a為0或1；b為0或1；m為0、1或2；p獨立地為0、1、2、3、4或5； 環(huán)Z選自(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； R1選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代； R2獨立地選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、SH、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代； R3獨立地選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代； R6為(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵基、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； R6a選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、鹵基、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代； R7和R8獨立地選自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-雜環(huán)基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代，或者R7和R8可與其所連接的氮一起形成每個環(huán)為3-7元環(huán)且除了含有所述氮之外任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； Ra為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；和 Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，Akt活性的抑制劑是由下式B表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中

選自
R1選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代； 所有其它取代基和變量如第一個實施方案中所定義。
在本發(fā)明的第三個實施方案中，Akt活性的抑制劑是由下式C表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 q為0、1、2、3或4；r為0、1、2、3、4或5；t為2、3、4、5或6； Q獨立地選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； R4和R5獨立地選自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)全氟烷基，或者R4和R5連接形成-(CH2)t-，其中碳原子之一任選被選自O(shè)、S(O)m、-N(Rb)C(O)-和-N(CORa)-的部分代替； 所有其它取代基和變量如第二個實施方案中所定義。
在本發(fā)明的第四個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由下式D表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 所有其它取代基和變量如第三個實施方案中所定義。
在本發(fā)明的第五個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由下式E表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 a為0或1；b為0或1；m為0、1或2； R1選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代； R3選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代； R6為(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵基、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； R6a選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、鹵基、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代； R7和R8獨立地選自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-雜環(huán)基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代，或者R7和R8可與其所連接的氮一起形成每個環(huán)為3-7元環(huán)且除了含有所述氮之外任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； Ra為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；和 Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa。
在本發(fā)明的第六個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由下式F表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 R4和R5獨立地為H和(C1-C6)烷基，其中所述烷基任選被最多三個選自O(shè)H和鹵基的取代基取代；并且其中R4和R5可連接形成(C3-C7)環(huán)烷基； 所有其它取代基和變量如第五個實施方案中所定義。
在本發(fā)明的第七個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由式F表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體 其中 R1選自H、NH2、OH和(C1-C6)烷基； R4和R5獨立地為H和(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明的第八個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由下式G表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 a為0或1；b為0或1；m為0、1或2； Q選自雜環(huán)基，其任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； R1選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代； R4和R5獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基，其中所述烷基任選被最多三個選自O(shè)H和鹵基的取代基取代，并且其中R4和R5可連接形成(C3-C7)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被最多三個選自R6的取代基取代； R6為(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵基、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； R6a選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、鹵基、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代； R7和R8獨立地選自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-雜環(huán)基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基，烯基和炔基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代，或者R7和R8可與其所連接的氮一起形成每個環(huán)為3-7元環(huán)且除了含有所述氮之外任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自R6a的取代基取代； Ra為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；和 Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa。
在本發(fā)明的第九個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由下式H表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 R1為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被1-3個選自(C1-C6)烷基、OH、鹵基和NH2的取代基取代； R6a選自

和
在本發(fā)明的第十個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由下式H表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體 其中 R1選自
所有其它取代基和變量如第九個實施方案中所定義。
在本發(fā)明的第十一個實施方案中，本發(fā)明的抑制劑是由下式J表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中 a為0或1；b為0或1；m為0、1或2； R1選自CF3、H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被1-6個選自R6的取代基取代； R3′和R3＂獨立地選自CF3、H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被1-5個選自R6的取代基取代；或者R3′和R3＂可與其所連接的氮一起形成哌啶或吡咯烷，哌啶或吡咯烷可任選被1-5個選自R6的取代基取代； R4和R5獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基，其中所述烷基任選被最多三個選自O(shè)H和鹵基的取代基取代，并且其中R4和R5可連接形成(C3-C7)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被最多三個選自R6的取代基取代； R6為CF3、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵基、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被1-5個選自R6a的取代基取代； R6a選自CF3、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、鹵基、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、(C＝O)aNRb2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代； R7和R8獨立地選自CF3、H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-雜環(huán)基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選被1-5個選自R6a的取代基取代；或者R7和R8可與其所連接的氮一起形成每個環(huán)為3-7元環(huán)且除了含有所述氮之外任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-6個選自R6a的取代基取代； Ra為(C1-C6)烷基、NRb2、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；和 Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基、NH2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa。
本發(fā)明的具體化合物包括 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇(1-5)； 9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-6)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-硫醇(1-7)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-2)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-3)； 3-(氯甲基)-9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-4)； 3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-5)；和 2-({[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基}氨基)乙醇(2-6)； 或其可藥用鹽和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物的例子包括以下化合物的TFA鹽 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇(1-5)； 9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-6)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-硫醇(1-7)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-2)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-3)； 3-(氯甲基)-9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-4)； 3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-5)； 2-({[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基}氨基)乙醇(2-6)； 3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-9)； 3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-10)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-11)； 3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-12)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-3)； 5-[({4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}氨基)甲基]吡啶-2-醇(13-8)； N1，N1，2，2-四甲基-N3-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙烷-1，3-二胺(13-9)； N3-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-N1-(4-羥基苯基)-β-氨基丙酰胺(14-6)； 1-[4-(9-苯基-3-吡啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-13)； 4-[3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-41)； 1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-42)； 1-{4-[3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-43)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，4，5，6-四氫環(huán)戊烷并[c]吡唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-44)； 1-[4-(3-環(huán)丙基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-48)； 1-{4-[9-苯基-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-49)； 1-{4-[3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-50)； 1-{4-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-51)； 4-[3-(1H-吲哚-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-52)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-53)； 1-{4-[3-(3-甲基-2H-3λ5-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-54)； 4-[3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-55)； 1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-56)； 4-[3-(5-環(huán)丙基-4H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-57)； 1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-58)； 4-[9-苯基-3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-59)； 1-(4-{9-苯基-3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(16-60)； 1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-61)； 1-{4-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-62)； 1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-63)； 4-[9-苯基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-64)； 1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-2-苯并噻吩-1-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-65)； 1-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙烷-1，2-二醇(16-68)； 4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}咪唑烷-2-酮(16-69)； (2R)-2-氨基-2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙醇(16-70)； (2R)-2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-2-(甲基氨基)乙醇(16-71)； 1-[4-(3-乙基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(17-6)； 1-[4-(9-苯基-3-丙基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(17-7)； 1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺(33-5)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺(33-6)； 1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺(33-7)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-4-基-2-糠酰胺(39-2)； (3-甲基-9-苯基-8-(4-{1-[(吡啶-3-基乙?；?氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-43)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{1-[(喹啉-3-基羰基)氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-44)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{1-[(吡啶-3-基乙?；?氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-46)； 1-[4-(9-乙基-2-苯基[1，2，4]三唑并[4′，3′1，6]吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基)苯基]環(huán)丙胺(42-6)；和 1-[4-(9-乙基-3-苯基[1，2，4]三唑并[4′，3′1，6]吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯基]環(huán)丙胺(42-7)； 或其立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物的例子包括以下化合物的甲酸鹽 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4)；和 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇(1-5)； 或其立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的具體化合物包括 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇(1-5)； 9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-6)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-硫醇(1-7)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-2)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-3)； 3-(氯甲基)-9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-4)； 3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-5)； 2-({[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基}氨基)乙醇(2-6)； 8-(4-氨基甲基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇(3-8)； 1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(4-3)； 4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基胺(5-3)； 8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(6-2)； 1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(7-4)；和 9-苯基-8-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶(8-10)； 或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物的例子包括以下化合物的HCl鹽 8-(4-氨基甲基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇(3-8)； 1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(4-3)； 4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基胺(5-3)； 8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(6-2)；和 1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(7-4)； 3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-5)； [9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(9-6)； [9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇(9-7)； 5-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(9-8)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-13)； 3-(1H-苯并咪唑-6-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-14)； 3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-15)； 3-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-16)； 5-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]吡啶-2-胺(9-17)； 9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-18)； 3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-19)； 3-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]吡啶-2-胺(9-20)； 4-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚(9-21)； 3-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚(9-22)； 2-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚(9-23)； 1-{4-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺(9-24)； 1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]哌啶-4-甲酰胺(9-25)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-3)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-4)； N-[2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}胺(13-5)； N1-(2-羥基苯基)-N3-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-β-氨基丙酰胺(13-6)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺(13-7)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-10)； 2-氟-3-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-11)； 2，2-二氟-3-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-12)； 2，3-二羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-13)； 4-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]環(huán)己胺(13-14)； 4-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]環(huán)己胺(13-15)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙-1-胺(13-16)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-17)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-18)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-{4-[9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙-1-胺(13-19)； N-{4-[3-(氨基(ammonio)甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-3-羥基-2，2-二甲基丙-1-胺(13-21)； N3-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-N1-(2-羥基苯基)-β-氨基丙酰胺(14-4)； (8-{4-[(環(huán)己基氨基)甲基]苯基}-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基)甲醇(14-5)； [9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇(14-7)； 1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺(14-8)； 1-{4-[3-(1-氧化吡啶-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-4)； 1-[4-(3，9-二苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-5)； 1-{4-[3-(4-氟苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-6)； 4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}芐腈(16-7)； 4-(9-苯基-3-嘧啶-4-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基胺(16-8)； 1-{4-[3-(1-氧化吡啶-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-9)； 5-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}吡啶-2-醇(16-10)； 1-[4-(9-苯基-3-吡啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-11)； 4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基胺(16-12)； 1-[4-(9-苯基-3-吡嗪-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-14)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-15)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，3-噻唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-16)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-17)； 1-{4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-18)； 1-{4-[3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-19)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-20)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，2，5-噻二唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-21)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-22)； 1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-23)； {8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲胺(16-24)； {8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇(16-25)； 1-{4-[9-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-26)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-四唑-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-27)； 8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-甲酰胺(16-28)； 1-{4-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-29)； 1-(4-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(16-30)； {8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙腈(16-31)； 2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙醇(16-32)； N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)乙酰胺(16-33)； 1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-36)； 1-[4-(3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-38)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-40)； 1-(4-{9-苯基-3-[(2R)-吡咯烷-2-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(16-44)； 1-(4-{9-苯基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(16-45)； 4-[3-(1-氨基乙基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-46)； 1-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-47)； 1-{4-[9-苯基-3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-66)； 2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}丙-2-胺(16-67)； 1-{4-[3-(5-乙基異噁唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-72)； 5-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(16-73)； 6-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(16-74)； 6-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}噠嗪-3(2H)-酮(16-75)； N-(4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}苯基)乙酰胺(16-76)； 1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-77)； 1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-78)； (4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}苯基)甲醇(16-79)； 4-[3-(4-環(huán)己基苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-80)； 4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(16-81)； 1-{4-[3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-82)； 4-[9-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-83)； 1-{4-[3-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-84)； 1-{4-[3-(1-丁基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-85)； 1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-86)； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]甲胺(17-4)； N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]胺(17-5)； 9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(21-4)； 1-{4-[9-苯基-3-(3H-1λ4，3-噻唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-4)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-吡唑-3-基)-2H-4λ5-[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-5)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，3-噻唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-6)； 1-{4-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(26-3)； 1-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺(26-4)； 1-{4-[3-(嗎啉-4-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(26-5)； 2-[({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)氨基]乙醇(26-6)； 1-(4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(26-7)； 4-[9-苯基-3-(哌嗪-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(26-8)； N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)-N-甲基胺(26-9)； N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)-N，N-二甲基胺(26-10)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(31-1)； 1-{4-[9-苯基-3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺(33-8)； 1-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺(33-9)； 1-{4-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺(33-10)； (1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(34-5)； (1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(34-6)； (1R)-1-{4-[9-苯基-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺(35-1)； (1R)-1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺(35-2)； (1R)-1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺(35-3)； (1R)-1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(35-4)； (1R)-1-[4-(3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(35-5)； (1R)-1-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(35-6)； (1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-1-胺(36-1)； 2-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺(37-4)； 2-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺(38-1)； 3-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-1)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-3-基-2-糠酰胺(39-3)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-甲酰胺(39-4)； 4-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)嗎啉(39-7)； 2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙胺(39-8)； 4-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-9)； 2，4-二羥基-6-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)嘧啶(39-10)； 2-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-11)； 3-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-12)； 3-甲基-9-苯基-8-[4-({[(吡啶-3-基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-14)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-20)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(喹啉-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-26)； 8-(4-{[(1H-苯并咪唑-1-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-29)； 8-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-30)； 3-甲基-8-[4-({[(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-34)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(3-吡啶-3-基丙?；?氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-37)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[(吡啶-3-基乙?；?氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-38)； 9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-8-(4-{[(吡啶-3-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-39)； N-{(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}-2-吡啶-3-基乙酰胺(39-47)；和 N-((1R)-1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙基)-2-吡啶-3-基乙酰胺(39-49)； 或其立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的進一步具體的化合物包括 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇(1-5)； 9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-6)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-硫醇(1-7)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-2)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-3)； 3-(氯甲基)-9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-4)； 3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-5)； 2-({[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基}氨基)乙醇(2-6)； 8-(4-氨基甲基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇(3-8)； 1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(4-3)； 4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基胺(5-3)； 8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(6-2)； 1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(7-4)； 9-苯基-8-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶(8-10)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-4)； 3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-5)； [9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(9-6)； [9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇(9-7)； 5-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(9-8)； 3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-9)； 3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-10)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-11)； 3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-12)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-13)； 3-(1H-苯并咪唑-6-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-14)； 3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-15)； 3-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-16)； 5-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]吡啶-2-胺(9-17)； 9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-18)； 3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-19)； 3-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]吡啶-2-胺(9-20)； 4-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚(9-21)； 3-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚(9-22)； 2-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚(9-23)； 1-{4-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺(9-24)； 1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]哌啶-4-甲酰胺(9-25)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(10-4)； 9-苯基-8-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(11-4)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(12-1)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-3)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-4)； N-[2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}胺(13-5)； N1-(2-羥基苯基)-N3-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-β-氨基丙酰胺(13-6)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺(13-7)； 5-[({4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}氨基)甲基]吡啶-2-醇(13-8)； N1，N1，2，2-四甲基-N3-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙烷-1，3-二胺(13-9)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-10)； 2-氟-3-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-11)； 2，2-二氟-3-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-12)； 2，3-二羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-13)； 4-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]環(huán)己胺(13-14)； 4-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]環(huán)己胺(13-15)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙-1-胺(13-16)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-17)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺(13-18)； 3-羥基-2，2-二甲基-N-{4-[9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙-1-胺(13-19)； {[8-(4-{[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯(13-20)； N-{4-[3-(氨基(ammonio)甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-3-羥基-2，2-二甲基丙-1-胺(13-21)； [9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇(14-3)； N3-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-N1-(2-羥基苯基)-β-氨基丙酰胺(14-4)； (8-{4-[(環(huán)己基氨基)甲基]苯基}-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基)甲醇(14-5)； N3-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-N1-(4-羥基苯基)-β-氨基丙酰胺(14-6)； [9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇(14-7)； 1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺(14-8)； {8-[4-(1-氨基環(huán)丙基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇(15-2)； 1-[4-(9-苯基-3-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-3)； 1-{4-[3-(1-氧化吡啶-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-4)； 1-[4-(3，9-二苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-5)； 1-{4-[3-(4-氟苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-6)； 4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}芐腈(16-7)； 4-(9-苯基-3-嘧啶-4-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基胺(16-8)； 1-{4-[3-(1-氧化吡啶-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-9)； 5-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}吡啶-2-醇(16-10)； 1-[4-(9-苯基-3-吡啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-11)； 4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基胺(16-12)； 1-[4-(9-苯基-3-吡啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-13)； 1-[4-(9-苯基-3-吡嗪-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-14)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-15)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，3-噻唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-16)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-17)； 1-{4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-18)； 1-{4-[3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-19)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-20)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，2，5-噻二唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-21)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-22)； 1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-23)； {8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲胺(16-24)； {8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇(16-25) 1-{4-[9-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-26)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-四唑-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-27)； 8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-甲酰胺(16-28)； 1-{4-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-29)； 1-(4-{3-[(甲基磺?；?甲基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(16-30)； {8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙腈(16-31)； 2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙醇(16-32)； N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)乙酰胺(16-33)； 4-[3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-34)； 1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-35)； 1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-36)； 1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噁唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-37)； 1-[4-(3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-38)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-39)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-40)； 4-[3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-41)； 1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-42)； 1-{4-[3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-43)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，4，5，6-四氫環(huán)戊烷并[c]吡唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-44)； 1-(4-{9-苯基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(16-45)； 4-[3-(1-氨基乙基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-46)； 1-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-47)； 1-[4-(3-環(huán)丙基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-48)； 1-{4-[9-苯基-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-49)； 1-{4-[3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-50)； 1-{4-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-51)； 4-[3-(1H-吲哚-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-52)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-53)； 1-{4-[3-(3-甲基-2H-3λ5-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-54)； 4-[3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-55)； 1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-56)； 4-[3-(5-環(huán)丙基-4H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-57)； 1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-58)； 4-[9-苯基-3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-59)； 1-(4-{9-苯基-3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(16-60)； 1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-61)； 1-{4-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-62)； 1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-63)； 4-[9-苯基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-64)； 1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-2-苯并噻吩-1-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-65)； 1-{4-[9-苯基-3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-66)； 2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}丙-2-胺(16-67)； 1-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙烷-1，2-二醇(16-68)； 4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}咪唑烷-2-酮(16-69)； (2R)-2-氨基-2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙醇(16-70)； (2R)-2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-2-(甲基氨基)乙醇(16-71)； 1-{4-[3-(5-乙基異噁唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-72)； 5-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(16-73)； 6-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(16-74)； 6-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}噠嗪-3(2H)-酮(16-75)； N-(4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}苯基)乙酰胺(16-76)； 1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-77)； 1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-78)； (4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}苯基)甲醇(16-79)； 4-[3-(4-環(huán)己基苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-80)； 4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮(16-81)； 1-{4-[3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-82)； 4-[9-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(16-83)； 1-{4-[3-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-84)； 1-{4-[3-(1-丁基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(16-85)； 1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-86)； 5-({[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}甲基)吡啶-2-醇(17-3)； 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]甲胺(17-4)； N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]胺(17-5)； 1-[4-(3-乙基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(17-6)； 1-[4-(9-苯基-3-丙基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(17-7)； N-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(18-1)； 4-({[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}甲基)苯酚(19-1)； 1-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲胺(20-1)； 9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(21-4)； 1-{4-[3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-3)； 1-{4-[9-苯基-3-(3H-1λ4，3-噻唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-4)； 1-{4-[9-苯基-3-(1H-吡唑-3-基)-2H-4λ5-[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-5)； 1-{4-[9-苯基-3-(1，3-噻唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-6)； 4-[9-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(26-2)； 1-{4-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(26-3)； 1-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺(26-4)； 1-{4-[3-(嗎啉-4-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(26-5)； 2-[({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)氨基]乙醇(26-6)； 1-(4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺(26-7)； 4-[9-苯基-3-(哌嗪-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(26-8)； N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)-N-甲基胺(26-9)； N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)-N，N-二甲基胺(26-10)； [4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲醇(28-1)； {4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲醇(28-2)； 1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙醇(29-2)； 9-苯基-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(30-1)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(31-1)； 9-苯基-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇(32-1)； 1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺(33-5)； 1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺(33-6)； 1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺(33-7)； 1-{4-[9-苯基-3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺(33-8)； 1-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺(33-9)； 1-{4-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺(33-10)； (1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(34-5)； (1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(34-6)； (1R)-1-{4-[9-苯基-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺(35-1)； (1R)-1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺(35-2)； (1R)-1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺(35-3)； (1R)-1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(35-4)； (1R)-1-[4-(3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(35-5)； (1R)-1-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(35-6)； (1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-1-胺(36-1)； 2-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺(37-4) 2-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺(38-1)； 3-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-1)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-4-基-2-糠酰胺(39-2)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-3-基-2-糠酰胺(39-3)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-甲酰胺(39-4)； 2-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-5)； (2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(39-6)； 4-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)嗎啉(39-7)； 2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙胺(39-8)； 4-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-9)； 2，4-二羥基-6-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)嘧啶(39-10)； 2-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-11)； 3-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶(39-12)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-吡嗪-2-基乙酰胺(39-13)； 3-甲基-9-苯基-8-[4-({[(吡啶-3-基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-14)； 2-(2-羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-15)； 2-(3-羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-16)； 2-(4-羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-17)； 2-(3，4-二羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-18)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-苯基乙酰胺(39-19)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-20)； 2-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]苯甲酰胺(39-21)； 2-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙酰胺(39-22)； 4-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯(39-23)； 2-羥基-N-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(39-24)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺(39-25)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(喹啉-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-26)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(39-27)； N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酰胺(39-28)； 8-(4-{[(1H-苯并咪唑-1-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-29)； 8-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-30)； 2-(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-31)； 2-(1H-吲唑-1-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-32)； 2-(5，6-二甲基-4-氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-33)； 3-甲基-8-[4-({[(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-34)； 2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-35)； 3-氰基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙酰胺(39-36)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(3-吡啶-3-基丙酰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-37)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[(吡啶-3-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-38)； 9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-8-(4-{[(吡啶-3-基乙?；?氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-39)； N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(39-40)； N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(39-41)； {2-[[4-(3-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基](3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯(39-42)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{1-[(吡啶-3-基乙?；?氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-43)； 3-甲基-9-苯基-8-(4-{1-[(喹啉-3-基羰基)氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-44)； N-{1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙基}-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺(39-45)； 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{1-[(吡啶-3-基乙?；?氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(39-46)； N-{(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}-2-吡啶-3-基乙酰胺(39-47)； N-{(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}乙酰胺(39-48)； N-((1R)-1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙基)-2-吡啶-3-基乙酰胺(39-49)； N-{1-甲基-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}乙酰胺(39-50)；和 N-{1-甲基-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}乙酰胺(39-51)； 或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可以有不對稱中心、手性軸和手性面(參見E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190頁)，以外消旋體、外消旋混合物以及以單一非對映異構(gòu)體的形式存在，連同所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括旋光異構(gòu)體在內(nèi)，所有這些立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。
另外，本文所公開的化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在，雖然只描述了一種互變結(jié)構(gòu)，但互變異構(gòu)體的兩種形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，以下形式處在本發(fā)明的范圍內(nèi)
四唑以1H/2H互變異構(gòu)體混合物的形式存在。四唑部分的互變形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
任何變量(例如R2等)在任何組成中出現(xiàn)的次數(shù)超過一次時，其每次出現(xiàn)時的定義都獨立于其它各次出現(xiàn)時的定義。還允許取代基與變量的組合，只要這種組合可以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。由取代基畫進環(huán)系內(nèi)的線條表示，所表示的鍵可與任何可取代的環(huán)原子相連接。如果環(huán)系是雙環(huán)的，則指該鍵與雙環(huán)中任何環(huán)上的任何合適的原子相連接。
不用說本領(lǐng)域技術(shù)人員可將一個或多個硅(Si)原子引入到本發(fā)明的化合物中代替一個或多個碳原子，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，而且通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)，可由容易得到的原材料容易地合成該化合物。當(dāng)比較類似的C-元素和Si-元素鍵時碳和硅的共價半徑不同導(dǎo)致鍵長和空間立體排列不同，這些差別導(dǎo)致當(dāng)與碳比較時含硅化合物的大小和形狀的細微改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解大小和形狀的差別可以導(dǎo)致在效力、溶解性、偏離目標活性的缺少、包裝性質(zhì)等方面的細微的或顯著的改變(Diass，J.O.等，Organometallics(2006)51188-1198；Showell，G.A.等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)162555-2558)。
不用說本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物的取代基及取代方式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，而且通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及下述方法，可由容易得到的原材料方便地合成該化合物。如果取代基自身被不止一個基團取代，則認為只要產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，這些多個基團可在相同或不同的碳上。短語“任選被一個或多個取代基取代”應(yīng)理解為等價于“任選被至少一個取代基取代”，并且在優(yōu)選的實施方案中具有0-4個取代基，在更優(yōu)選的實施方案中具有0-3個取代基。
本文所用的“烷基”是指包括支鏈和直鏈的含有規(guī)定碳原子數(shù)的飽和脂族烴基團。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10是指包括以直鏈或支鏈排列含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的基團。例如，“C1-C10烷基”具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有規(guī)定碳原子數(shù)的單環(huán)飽和脂族烴基團。例如，“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“烷氧基”表示通過氧橋連接的標明碳原子數(shù)的環(huán)狀烷基或非環(huán)狀烷基。因此，“烷氧基”包括上述烷基和環(huán)烷基的定義。
如果沒有說明碳原子的數(shù)目，術(shù)語“烯基”則指含有2-10個碳原子和至少1個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的非芳香烴基。優(yōu)選地存在1個碳碳雙鍵，且可能存在至多4個非芳族碳碳雙鍵。因此，“C2-C10烯基”是指含有2-10個碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可包含雙鍵，且如果說明是取代烯基則可被取代。
術(shù)語“炔基”是指含有2-10個碳原子和至少1個碳碳參鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴基。可能存在至多三個碳碳參鍵。因此，“C2-C10炔基”是指含有2-10個碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可包含碳碳參鍵，且如果說明是取代炔基則可被取代。
在某些情況下，可用包括零在內(nèi)的碳的范圍定義取代基，例如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果芳基是指苯基，則該定義可包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
本文所用的“芳基”是指其各環(huán)中有至多7個原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳環(huán)。此類芳基的實例包括苯基、萘基、四氫-萘基、茚滿基和聯(lián)苯基。在芳基取代基為雙環(huán)且一個環(huán)為非芳環(huán)的情況下，一般認為是通過芳環(huán)連接的。
本文所用術(shù)語雜芳基代表穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)，每個環(huán)中具有最多7個原子，其中至少一個環(huán)是芳環(huán)并且含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子。在該定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。如下面的雜環(huán)的定義，還應(yīng)當(dāng)理解，“雜芳基”包括含有氮的任何雜芳基的N-氧化物衍生物。當(dāng)雜芳基取代基是二環(huán)的，并且一個環(huán)是非芳族的或者不含雜原子時，應(yīng)當(dāng)理解，連接分別是經(jīng)由芳環(huán)或含有雜原子的環(huán)。對于取代基Q，這樣的雜芳基部分包括但不限于2-苯并咪唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基和4-異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的3-10元芳族雜環(huán)或非芳族雜環(huán)，還包括雙環(huán)基團。因此，“雜環(huán)基”包括上述的雜芳基，以及其二氫類似物和四氫類似物。“雜環(huán)基”的其它實例包括但不限于下述基團苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫氮雜

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基，以及它們的N-氧化物。雜環(huán)基取代基可通過碳原子或雜原子連接。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人中所知，本文所用的“鹵基”或“鹵素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在式A、B、C或D的實施方案中，由下式說明的部分
包括以下結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)僅是示例性而非限制性的
在式A、B、C或D的另一個實施方案中，由下式說明的部分
為
在一個實施方案中，環(huán)Z選自苯基和雜環(huán)基。
在另一個實施方案中，環(huán)Z選自
在另一個實施方案中，環(huán)Z為苯基。
在一個實施方案中，p獨立地為0、1、2或3。
在另一個實施方案中，p獨立地為0、1或2。
在另一個實施方案中，p獨立地為1。
在一個實施方案中，r為0、1、2或3。
在另一個實施方案中，r為0、1或2。
在另一個實施方案中，r為1。
在一個實施方案中，Q選自苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫氮雜

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；⑺臍溥秽退臍溧绶曰?，以及它們的N-氧化物，任選被1-3個選自R6a的取代基取代。雜環(huán)基取代基可通過碳原子或雜原子連接。
在另一個實施方案中，Q選自2-氮雜

酮、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、2-二氮雜

酮、咪唑基、2-咪唑烷酮、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基和噻吩基，任選被1-3個選自R6a的取代基取代。雜環(huán)基取代基可通過碳原子或雜原子連接。
在另一個實施方案中，當(dāng)Q為雜環(huán)基時，Q選自

，其任選被1-3個選自R6a的取代基取代。
在另一個實施方案中，當(dāng)Q為雜環(huán)基時，Q選自

和

其任選被一個選自R6a的取代基取代。
在一個實施方案中，R1選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)2NR7R8、SH、S(O)2-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被R6a取代。
在另一個實施方案中，R1選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、CO2H、鹵基、OH、CN、(C1-C6)烷氧基、S(O)2NR7R8、SH、S(O)2-(C1-C10)烷基、O(C＝O)(C1-C6)烷基和N(Rb)2，所述烷基任選被R6a取代。
在另一個實施方案中，R1選自氧代、NH2、OH、SH、Oa(C1-C6)烷基，所述烷基任選被R6a取代。
在一個實施方案中，R1選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)2NR7R8、SH、S(O)2-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被R6a取代。
在另一個實施方案中，R1選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、CO2H、鹵基、OH、CN、(C1-C6)烷氧基、S(O)2NR7R8、SH、S(O)2-(C1-C10)烷基、O(C＝O)(C1-C6)烷基和N(Rb)2，所述烷基任選被R6a取代。
在另一個實施方案中，R1選自H、氧代、NH2、OH、SH、Oa(C1-C6)烷基，所述烷基任選被R6a取代。
在一個實施方案中，R2選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)2NR7R8、S(O)2-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2取代。
在另一個實施方案中，R2選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、CO2H、鹵基、OH、CN、(C1-C6)烷氧基、O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C2-C10)烯基和N(Rb)2，所述烷基任選被Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2取代。
在一個實施方案中，R3選自H、氧代、Ob(C1-C10)烷基、Ob-芳基、Ob(C2-C10)烯基、Ob(C2-C10)炔基、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代。
在另一個實施方案中，R3選自(C1-C10)烷基、芳基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、鹵基、NR7R8、CN、(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代。
在另一個實施方案中，R3選自(C1-C10)烷基，所述烷基任選被1-3個選自NH2、OH、氧代和鹵基的取代基取代。
在另一個實施方案中，R4和R5為H。
在一個實施方案中，當(dāng)Q被R6a取代時，所述R6a是雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代。
在另一個實施方案中，當(dāng)Q被R6a取代時，所述R6a選自

和

其任選被1-3個選自氧代、OH、N(Rb)2、鹵素和Oa(C1-C6)烷基的取代基取代。
在一個實施方案中，Rb獨立地選自H和(C1-C6)烷基。
在式J的實施方案中，R4和R5獨立地為H和CH3，或者R4和R5可連接形成環(huán)丙基。
式A化合物的游離形式以及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體包含在本發(fā)明中。本文所列舉的一些分離的具體化合物為胺化合物的質(zhì)子化鹽。術(shù)語“游離形式”是指非鹽形式的胺化合物。所包含的可藥用鹽不僅包括用于舉例說明本文描述的具體化合物的經(jīng)分離出的鹽，而且包括式A化合物游離形式的所有典型的可藥用鹽。可用本領(lǐng)域已知的技術(shù)分離所述具體鹽化合物的游離形式。例如，用合適的稀堿水溶液，例如稀NaOH、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液，處理鹽使所述游離形式再生。游離形式可與它們各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)上略有不同，例如在極性溶劑中的溶解度，但對于本發(fā)明，酸鹽和堿鹽與它們各自的游離形式在藥學(xué)上是等同的。
可以通過常規(guī)的化學(xué)方法，由含有堿性部分或酸性部分的本發(fā)明化合物，合成本發(fā)明化合物的可藥用鹽。通常，或者通過離子交換色譜法制備，或者在合適的溶劑或各種混合溶劑中，使游離堿與化學(xué)計量的或過量的所需成鹽無機酸或有機酸反應(yīng)，制備堿性化合物的鹽。同樣，通過與合適的無機堿或有機堿反應(yīng)，形成酸性化合物的鹽。
因此，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括本發(fā)明化合物常規(guī)的無毒鹽，該鹽通過將堿性本發(fā)明化合物與無機酸或有機酸反應(yīng)而制備，例如，常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機酸的鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，以及通過有機酸制備的鹽，所述有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、三氟乙酸(TFA)等。
當(dāng)本發(fā)明化合物呈酸性時，適當(dāng)?shù)摹翱伤幱名}”是指從可藥用無毒堿(包括無機堿和有機堿)制備的鹽。衍生自無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、亞錳鹽、錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的鹽包括如下物質(zhì)的鹽伯胺、仲胺和叔胺；取代胺，包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N1-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、組氨酸、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
上述可藥用鹽和其它典型的可藥用鹽的制備在Berg等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977661-19中有更詳盡的描述。
還要注意的是，本發(fā)明化合物可能為內(nèi)鹽或兩性離子，因為在生理條件下，化合物中例如羧基的去質(zhì)子化酸性部分可以為陰離子，這種電子電荷繼而可被質(zhì)子化堿性部分或烷基化堿性部分例如季氮原子的陽離子電荷在內(nèi)部平衡掉。
用途 本發(fā)明化合物是Akt活性的抑制劑，因此用于治療癌癥，特別是治療與Akt活性紊亂及Akt下游細胞靶有關(guān)的癌癥。這些癌癥包括但不限于卵巢癌、胰腺癌、乳癌和前列腺癌，以及在其中腫瘤抑制劑PTEN發(fā)生突變的癌癥(包括惡性膠質(zhì)瘤)(Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)899267-9271；Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1996)933636-3641；Bellacosa等，Int.J.Cancer(1995)64280-285；Nakatani等，J.Biol.Chem.(1999)27421528-21532；Graff，Expert.Opin.Ther.Targets(2002)6(1)103-113；及Yamada和Araki，J.Cell Science.(2001)1142375-2382；Mischel和Cloughesy，Brain Pathol.(2003)13(1)52-61)。
本文所提供的化合物、組合物和方法，被視為特別用于治療癌癥?？梢酝ㄟ^本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥包括但不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤，橫紋肌瘤，纖維瘤，脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)，肺泡(細支氣管)癌，支氣管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，軟骨錯構(gòu)瘤，間皮瘤；胃腸食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸多肽瘤)，小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)，大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)，結(jié)腸，結(jié)腸直腸，直腸；泌尿生殖道腎(腺癌、維爾姆斯瘤[腎胚胎瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟肝細胞瘤(肝細胞癌)，膽管癌，肝母細胞瘤，血管肉瘤，肝細胞性腺瘤，血管瘤；骨骨原性肉瘤(骨肉瘤)，纖維肉瘤，惡性纖維組織細胞瘤，軟骨肉瘤，尤因氏肉瘤，惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)，多發(fā)性骨髓瘤，惡性巨細胞瘤脊索瘤，骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)，良性軟骨瘤，成軟骨細胞瘤，軟骨粘液纖維瘤，骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)，腦脊膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)，腦(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性惡性膠質(zhì)瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、先天性腫瘤)，脊髓神經(jīng)纖維瘤，腦膜瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)，子宮頸(宮頸癌、腫瘤前子宮頸發(fā)育異常)，卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌]，粒膜細胞瘤，塞-萊細胞瘤，無性細胞瘤，惡性畸胎瘤)，陰門(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)，陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄簇樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液學(xué)血液(髓性白血病[急性和慢性的]，急性淋巴細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，骨髓增生性疾病，多發(fā)性骨髓瘤，脊髓發(fā)育不良綜合征)，霍奇金病，非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、胎塊發(fā)育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；和腎上腺成神經(jīng)細胞瘤。因此，本文所述術(shù)語“癌細胞”包括受到上述所認定的病況中任一種折磨的細胞。
可以通過本發(fā)明化合物、組合物和方法進行治療的癌癥包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、腦癌、睪丸癌、胃癌、胰腺癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、喉癌、頭頸癌、口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌和血癌。
可以通過本發(fā)明化合物、組合物和方法進行治療的癌癥包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌。
可以通過本發(fā)明化合物、組合物和方法進行治療的癌癥包括但不限于乳腺癌、結(jié)腸癌、(結(jié)腸直腸癌)和肺癌。
可以通過本發(fā)明化合物、組合物和方法進行治療的癌癥包括但不限于淋巴瘤和白血病。
Akt信號調(diào)節(jié)血管生成中的多個關(guān)鍵步驟(Shiojima和Walsh，Circ.Res.(2002)901243-1250)。血管生成抑制劑在治療癌癥中的應(yīng)用在文獻資料已有記載，參見例如J.Rak等，Cancer Research，554575-4580，1995和Dredge等，Expert Opin.Biol.Ther.(2002)2(8)953-966。血管生成在癌癥中的作用已在下述多種癌癥和組織類型中得到了表明乳癌(G.Gasparini和A.L.Harris，J.Clin.Oncol.，1995，13765-782；M.Toi等，Japan.J.Cancer Res.，1994，851045-1049)；膀胱癌(A.J.Dickinson等，Br.J.Urol.，1994，74762-766)；結(jié)腸癌(L.M.Ellis等，Surgery，1996，120(5)871-878)及口腔腫瘤(J.K.Williams等，Am.J.Surg.，1994，168373-380)。其它癌癥包括晚期腫瘤、毛細胞白血病、黑素瘤、晚期頭頸癌、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌、非霍奇金氏淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳癌、乳腺癌，晚期黑素瘤、胰腺癌、胃癌、惡性膠質(zhì)瘤、肺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、各種實體瘤、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、淋巴瘤、頑固性轉(zhuǎn)移性疾病、頑固性多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌、卡波西氏肉瘤、復(fù)發(fā)性間變神經(jīng)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(Dredge等，Expert Opin.Biol.Ther.(2002)2(8)953-966)。由此，本申請所公開的Akt抑制劑也可以用于治療這些血管生成相關(guān)的癌癥。
已經(jīng)歷新血管形成的腫瘤顯示升高的轉(zhuǎn)移可能性。事實上，血管生成對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的(S.P.Cunningham等，Can.Research，613206-3211(2001))。因此，在本申請中公開的Akt抑制劑也可以用于預(yù)防或降低腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。
還包含在本發(fā)明范圍的是治療或預(yù)防涉及血管生成的疾病的方法，該方法包括向需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。眼部新血管形成病是其中大部分組織損害可以歸咎于眼內(nèi)血管的異常浸潤的癥狀的一個實例(參見WO 00/30651，2000年6月2日公布)。不期望的浸潤可以由局部缺血性視網(wǎng)膜病(比如由糖尿病性視網(wǎng)膜病、早熟性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞等)或變性疾病(比如在年齡相關(guān)黃斑變性中觀察到的脈胳膜新血管形成)引起。因此，通過給予本發(fā)明化合物對血管生長的抑制作用可以預(yù)防血管浸潤，和可以預(yù)防或治療涉及血管生成的疾病，例如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)黃斑變性等。
還包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療或預(yù)防涉及血管生成的非惡性疾病的方法，所述疾病包括但不限于眼疾(例如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)黃斑變性)、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、肥胖癥和阿爾茨海默病(Dredge等，Expert Opin.Biol.Ther.(2002)2(8)953-966)。在另一個實施方案中，治療或預(yù)防涉及血管生成的疾病的方法包括眼疾(例如視網(wǎng)膜血管化、糖尿病性視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)黃斑變性)、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎和牛皮癬。
還包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療過度增殖性病癥的方法，例如再狹窄、炎癥、自身免疫病和變態(tài)反應(yīng)/哮喘。
還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物用于涂覆支架的用途，以及由此本發(fā)明化合物在被涂覆支架上用于治療和/或預(yù)防再狹窄的用途(WO 03/032809)。
還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物用于治療和/或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎的用途(WO 03/035048)。
還包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療高胰島素血癥的方法。
本發(fā)明化合物還可以用于制備用于治療上述疾病(特別是癌癥)的藥物。
在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明化合物為選擇性抑制劑，其抑制效力取決于PH結(jié)構(gòu)域。在該實施方案中，所述化合物對缺乏PH結(jié)構(gòu)域的截短Akt蛋白表現(xiàn)為體外抑制活性降低或無體外抑制活性。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物選自Akt1的選擇性抑制劑、Akt2的選擇性抑制劑及Akt1和Akt2的選擇性抑制劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物選自Akt1的選擇性抑制劑、Akt2的選擇性抑制劑、Akt3的選擇性抑制劑及上述三種Akt同工酶中兩種Akt的選擇性抑制劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物為所有三種Akt同種型的選擇性抑制劑，但不是經(jīng)過缺失PH結(jié)構(gòu)域、缺失鉸鏈區(qū)或既缺失PH結(jié)構(gòu)域又缺失鉸鏈區(qū)兩者修飾后的1種、2種或所有這些Akt同種型的抑制劑。
本發(fā)明還涉及抑制Akt活性的方法，該方法包括給予有需要的哺乳動物藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物還可根據(jù)標準藥物實踐，向包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥，或單獨給藥，或以藥物組合物的形式，其中加有可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。該化合物可以口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸內(nèi)和局部等給藥途徑。
含有活性成分的藥物組合物可為適于口服的形式，例如，片劑、糖錠劑、錠劑、水性混懸劑或油性混懸劑、分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬質(zhì)膠囊劑或軟質(zhì)膠囊劑、糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何制備藥物組合物的方法制備，這些組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的成分組成，以提供美觀適口的藥物制劑。片劑包含與無毒的可藥用賦形劑混合的活性成分，該賦形劑適于片劑的制備。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或者可用已知技術(shù)包衣以掩蓋藥物的不適味道，或延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長時間內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可以使用水溶性味道掩飾材料，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或者，可以使用延時材料例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
口服制劑還可為硬明膠膠囊劑，其中活性成分與碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土等惰性固體稀釋劑混合；或者為軟明膠膠囊劑，其中活性成分與聚乙二醇等水可溶性載體混合，或與花生油、液體石蠟或橄欖油等油性介質(zhì)混合。
水性混懸劑含有與適于制備水性混懸劑的賦形劑混合的活性材料。所述賦形劑為懸浮劑、分散劑或濕潤劑，懸浮劑例如羧甲基纖維素納、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑可為天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七亞乙基氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑及一種或多種甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中制備。所述油性混懸劑可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可以向其中加入比如如上所述的甜味劑和矯味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如丁羥茴醚或α-生育酚)予以保存。
通過向適于制備水性混懸劑的分散粉劑和顆粒劑中加入水，以提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上述例證說明。其中還可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)予以保存。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。所述油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其混合物。合適的乳化劑可為天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，也可為從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。所述乳劑還可包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧化劑。
糖漿劑和酏劑可以利用甜味劑進行制備，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。所述制劑還可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑，以及抗氧化劑。
所述藥物組合物可以是無菌注射水溶液劑的形式。可以使用的可接受的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。
所述無菌注射制劑還可以是無菌注射水包油微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先將活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將油性溶液摻入水和甘油的混合物中，從而制備形成微乳液。
所述注射液或注射微乳液可以通過局部快速濃注引入到患者血管中。另外，還可以有利地以保持本發(fā)明化合物處于恒定的循環(huán)濃度的方式給藥所述溶液或微乳液。為了保持這種恒定濃度，可以使用恒定靜脈遞藥裝置。所述裝置的實例為Deltec CADD-PLUSTM 5400型靜脈泵。
所述藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水性混懸劑或油性混懸劑。所述混懸劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)，使用上述適宜的分散劑或濕潤劑及懸浮劑進行配制。所述無菌注射制劑還可以是無菌注射溶液劑或混懸劑，其中含有無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑，例如1，3-丁二醇的溶液劑。另外，通常將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成甘油單酯或合成甘油二酯。另外，在注射劑制備中還可以使用脂肪酸(比如油酸)。
式A化合物還可以用于直腸內(nèi)給藥的栓劑形式進行給藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合得到制備，其中所述賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此可在直腸中熔化釋放藥物。這類材料包括可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
對于局部使用，可以使用含有式A化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等(對于本申請，局部使用應(yīng)當(dāng)包括漱口水和含漱劑)。
本發(fā)明化合物可以通過局部應(yīng)用合適的鼻內(nèi)載體和遞藥裝置以鼻內(nèi)形式給藥，或可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮皮膚貼劑形式經(jīng)皮途徑進行給藥。在以經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥時，劑量給藥在整個給藥方案中當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇性的。本發(fā)明化合物還可以栓劑給藥，所述栓劑使用比如可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇脂肪酸酯的基料。
當(dāng)將本發(fā)明的組合物給藥至人類對象時，其日劑量通常將由處方醫(yī)師進行確定，并且所述劑量通常將隨著年齡、體重和個體患者的反應(yīng)以及患者癥狀的嚴重程度而變化。
利用本發(fā)明的化合物的給藥方案可以根據(jù)各種因素進行選擇，所述各種因素包括類型、物種、年齡、重量、性別和被治療癌癥的類型；待治療癌癥的嚴重程度(即階段)；給藥途徑；患者的腎功和肝功；以及使用的特定化合物或其鹽。一般有經(jīng)驗的醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易地確定和開出有效量的藥物的處方，用于治療，例如，用于預(yù)防、抑制(完全或部分地)或阻止疾病的發(fā)展。
例如，本發(fā)明的化合物可以最高達10,000mg的總?cè)談┝拷o藥。本發(fā)明的化合物可以一天給藥一次(QD)，或分成每日多次用藥，如每天兩次(BID)，和每天三次(TID)。本發(fā)明的化合物可以最高達10,000mg，例如，2,000mg，3,000mg，4,000mg，6,000mg，8,000mg或10,000mg的總?cè)談┝拷o藥，所述劑量如上所述可以每天一次或可以被分成每日多次用藥。
例如，本發(fā)明的化合物可以最高達1,000mg的總?cè)談┝拷o藥。本發(fā)明的化合物一天給藥一次(QD)，或分成每日多次用藥，如每天兩次(BID)，和每天三次(TID)。本發(fā)明的化合物可以最高達1,000mg，例如，200mg，300mg，400mg，600mg，800mg或1,000mg的總?cè)談┝拷o藥，所述劑量如上所述可以每天一次或可以被分成每日多次用藥。
另外，給藥可以是連續(xù)的(即每天給藥)或間歇的。本文使用的術(shù)語“間歇的”或“間歇地”是指以規(guī)則或不規(guī)則間隔停止和開始。例如，本發(fā)明化合物的間歇給藥可以是每周給藥1-6天，或者其可以是指周期性給藥(例如每天給藥，連續(xù)2-8周，然后是最多1周的不給藥的休息期)或者其是指隔天給藥。
另外，本發(fā)明的化合物可根據(jù)上面描述的任何方案持續(xù)給藥幾周，然后是休息期。例如，本發(fā)明的化合物可根據(jù)上面描述的任一方案持續(xù)給藥2-8周，然后是1周的休息期，或者以100-500mg劑量每天給藥兩次，1周3-5天。在另外的特定實施方案中，本發(fā)明的化合物可以每天給藥三次，持續(xù)2周，然后是1周的休息期。
本發(fā)明化合物的任何一種或多種特定劑量和劑量給藥方案還可適用于要在聯(lián)合治療中使用的任何一種或多種治療劑(下文稱為“第二治療劑”)。
另外，該第二治療劑的特定劑量的和劑量給藥方案可以進一步改變，并且最適劑量、劑量給藥方案和給藥途徑將根據(jù)所用的特定的第二治療劑為基礎(chǔ)進行確定。
理所當(dāng)然的是，本發(fā)明化合物的給藥途徑與第二治療劑的給藥途徑無關(guān)。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物的給藥是口服給藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物的給藥是靜脈內(nèi)給藥。因此，根據(jù)這些實施方案，本發(fā)明化合物的給藥是口服或靜脈內(nèi)給藥，第二治療劑的給藥可以是口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌肉內(nèi)、直腸、經(jīng)口頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體方式、通過吸入方式、陰道、眼內(nèi)、通過導(dǎo)管或支架局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)或緩慢釋放劑型給藥途徑。
另外，本發(fā)明的化合物和第二治療劑可以通過相同的給藥形式給藥，即，兩種藥物通過例如口服或IV給藥。然而，還處在本發(fā)明范圍內(nèi)的是通過一種給藥方式如口服途徑給藥本發(fā)明的化合物，通過另一種給藥方式如IV或在上文描述的任何其它的給藥方式給藥第二治療劑。
第一治療過程(本發(fā)明化合物的給藥)可以在第二治療過程(即第二治療劑的給藥)之前進行，在使用第二治療劑的治療之后進行，與第二治療劑同時進行治療，或者它們的組合。例如，可以確定本發(fā)明化合物的總的療程。第二治療劑可在開始用本發(fā)明的化合物治療之前給藥，或者在使用本發(fā)明的化合物治療后給藥。另外，抗癌治療可以在本發(fā)明化合物的給藥期間進行，但是無需在本發(fā)明化合物的整個治療期間內(nèi)進行。
本發(fā)明的化合物還可用于與治療劑、化療劑和抗癌劑聯(lián)合。本發(fā)明公開的化合物與治療劑、化療劑和抗癌劑的聯(lián)合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些藥物可以在V.T.Devita和S.Hellman(編輯)的Cancer Principles andPractice of Oncology，第六版(February 15，2001)，Lippincott Williams &Wilkins Publishers中找到。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)所涉及的藥物的特性和癌癥辨別哪種藥物聯(lián)合將是有用的。這些藥物包括以下雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒劑/細胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其他血管生成抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、細胞增殖和存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、雙膦酸鹽類、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪氨酸激酶(RTKs)的藥物和干擾細胞周期關(guān)卡的藥物。本發(fā)明的化合物當(dāng)與放射治療共同給予時特別有用。
“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”是指不論通過何種機制干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于，他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)]-苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”是指不論通過何種機制干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。
“類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑”是指不論通過何種機制干擾或抑制類視黃醇與受體結(jié)合的化合物。這些類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維A酸、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反-N-(4’-羥基苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。
“細胞毒劑/細胞抑制劑”是指主要通過直接干擾細胞功能引起細胞死亡或抑制細胞增殖、或者抑制或干擾細胞減數(shù)分裂的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、低氧可激活化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑、組蛋白脫乙?；敢种苿⑴c有絲分裂進程的激酶抑制劑、參與生長因子和細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激酶抑制劑、抗代謝藥、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、激素/抗激素治療藥物、造血生長因子、單克隆抗體靶向治療劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、蛋白體抑制劑、遍在蛋白連接酶抑制劑和aurora激酶抑制劑。
細胞毒劑/細胞抑制劑的實例包括但不限于sertenef、惡液質(zhì)素(cachectin)、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、泊非霉素(profiromycin)、順鉑、依羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順-胺二氯(2-甲基-吡啶)合鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-雙-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]、二吖丙啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3’-脫氨基-3’-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅霉素、脂質(zhì)體蒽環(huán)霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺?；?柔紅霉素(參見WO 00/50032)、Raf激酶抑制劑(例如Bay43-9006)和mTOR抑制劑(例如Wyeth公司的CCI-779)。
低氧可激活化合物的一個實例為替拉扎明。
蛋白體抑制劑的實例包括但不限于乳胞素和MLN-341(Velcade)。
微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3’，4’-二脫氫-4’-脫氧-8’-去甲長春堿、多西他賽、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、奧利他汀(auristatin)、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、縮酚酸肽類抗腫瘤藥(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(參見例如美國專利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在一個實施方案中，微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑不包括大環(huán)內(nèi)酯類抗腫瘤藥。
拓撲異構(gòu)酶抑制劑的一些實例為托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3’，4’-O-外-亞芐基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]呋喃并[3’，4’b，7]-中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲氨基-2’-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲基二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-雙[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。
有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑的實例，特別是人類有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP的實例描述于以下PCT公布文本中WO03/039460、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049527、WO03/049679、WO03/049678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776。在一個實施方案中，有絲分裂驅(qū)動蛋白的抑制劑包括但不限于KSP抑制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑和Rab6-KIFL抑制劑。
“組蛋白脫乙酰基酶抑制劑”的實例包括但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98和scriptaid。進一步涉及的其它組蛋白脫乙?；敢种苿┛梢园l(fā)現(xiàn)于以下文獻中Miller，T.A.等J.Med.Chem.46(24)5097-5116(2003)。
“參與有絲分裂進程的激酶抑制劑”包括但不限于aurora激酶抑制劑、Polo樣激酶抑制劑(PLK；特別是PLK-1抑制劑)、bub-1抑制劑和bub-R1抑制劑?！癮urora激酶抑制劑”的例子為VX-680。
“抗增殖藥”包括反義RNA寡核苷酸和反義DNA寡核苷酸，比如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，還包括抗代謝藥，比如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、氨磷汀(fosteabine)鈉水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、內(nèi)扎拉濱(nelzarabine)、2’-脫氧-2’-亞甲基胞苷、2’-氟亞甲基-2’-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃基)磺?；鵠-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、阿吡利丁(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、乙酸11-乙酰基-8-(氨甲?；趸谆?-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基酯、八氫吲嗪三醇(swainsonine)、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲和曲妥單抗。
單克隆抗體靶向治療藥物的實例包括那些具有連接癌細胞特異性單克隆抗體或靶細胞特異性單克隆抗體的細胞毒劑或放射性同位素的治療劑。其實例包括Bexxar。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”是指3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實例包括但不限于洛伐他汀

參見美國專利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(

參見美國專利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(

參見美國專利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀

參見美國專利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀

參見美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)以及西立伐他汀(亦稱雷伐它汀和

參見美國專利5,177,080)。M.Yalpani，“CholesterolLowering Drugs”，Chemistry & Industry，第85-89頁(1996年2月5日)中的第87頁，以及美國專利4,782,084和4,885,314中描述了這些HMG-CoA還原酶抑制劑和其它可用于本發(fā)明使用方法的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式。本文所用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括所有可藥用內(nèi)酯和開鏈酸(即其內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸)的形式，還包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯的形式，因而此類鹽、酯、開鏈酸和內(nèi)酯形式的用途都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑”是指抑制異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶中任何一種或任何組合的化合物，包括法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶I型(GGPTase-I)和香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶II型(GGPTase-II，亦稱Rab GGPTase)。
異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實例可發(fā)現(xiàn)于以下公開文本和專利中WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美國專利5,420,245、美國專利5,523,430、美國專利5,532,359、美國專利5,510,510、美國專利5,589,485、美國專利5,602,098、歐洲專利公布號0618 221、歐洲專利公布號0 675 112、歐洲專利公布號0 604 181、歐洲專利公布號0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美國專利5,661,152、WO95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美國專利5,571,792、WO96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美國專利5,532,359。異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對血管生成的作用的實例參見European J.of Caner，第35卷，第9期，第1394-1401頁(1999年)。
“血管生成抑制劑”是指不論通過何種機制抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑(例如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制劑)、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細胞衍生生長因子抑制劑或血小板衍生生長因子抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素-α、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、環(huán)加氧酶抑制劑(包括非甾族抗炎劑(NSAIDs)，比如阿斯匹林和布洛芬，以及選擇性環(huán)氧加酶-2抑制劑，比如西利考昔和羅非考昔)(PNAS，第89卷，第7384頁(1992年)；JNCI，第69卷，第475頁(1982年)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573頁(1990年)；Anat.Rec.，第238卷，第68頁(1994年)；FEBS Letters，第372卷，第83頁(1995年)；Clin，Orthop.第313卷，第76頁(1995年)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107頁(1996年)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105頁(1997年)；Cancer Res.，第57卷，第1625頁(1997年)；Cell，第93卷，第705頁(1998年)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715頁(1998頁)；J.Biol..Chem.，第274，第9116頁(1999年))、甾族抗炎藥(例如皮質(zhì)甾類、鹽皮質(zhì)甾類固醇、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、培他米松)、羧基酰胺基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙酰-羰基-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長抑素、肌原蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和抗VEGF抗體(參見Nature Biotechnology，第17卷，第963-968頁(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777和WO 00/61186)。
其它調(diào)節(jié)或抑制血管生成且也可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的治療劑，包括調(diào)節(jié)或抑制凝固系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的試劑(參見Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)中的綜述)。所述調(diào)節(jié)或抑制凝固途徑和纖維蛋白溶解途徑的試劑的實例包括但不限于肝素(參見Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(亦稱活性凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]抑制劑)(參見Thrombosis Res.101329-354(2001))。TAFIa抑制劑已經(jīng)在美國序列號60/310,927(2001年8月8日提交)和60/349,925(2002年1月18日提交)中進行了描述。
“干擾細胞周期關(guān)卡的藥物”是指抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞周期關(guān)卡信號的蛋白激酶，因而使癌細胞對DNA損傷劑敏感。所述試劑包括ATR抑制劑、ATM抑制劑、CHK11和CHK12激酶抑制劑、及cdk和cdc激酶抑制劑，其中的具體實例為7-羥基星孢素、黃酮類抗腫瘤藥(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“干涉受體酪氨酸激酶(RTKs)的藥物”是指抑制RTKs并因此抑制參與腫瘤生成和腫塊進展的機構(gòu)的化合物。此類藥物包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制劑。進一步的藥物包括如Bume-Jensen和Hunter，Nature，411355-365，2001所述的RTK抑制劑。
“細胞增殖和存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑”是指抑制細胞表面受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)系統(tǒng)下游的化合物。此類抑制劑包括絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(包括但不限于例如在WO 02/083064、WO 02/083139、WO02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737和60/670469中描述的Akt抑制劑)、Raf激酶抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR抑制劑(例如Wyeth CCI-779)和PI3K抑制劑(例如LY294002)。
如上所述，與NSAID的聯(lián)合涉及作為有效的COX-2抑制劑的NSAID的應(yīng)用。對于本說明書，如果通過細胞或微粒體測定測得一NSAID對COX-2抑制的IC50為1μM或更低，則其是有效的。
本發(fā)明還包括與作為選擇性的COX-2抑制劑的NSAID的聯(lián)合。對于本說明書，當(dāng)NSAID具有抑制COX-2比抑制COX-1超過至少100倍的特異性時，該NSAID被定義為選擇性的COX-2抑制劑，該特異性可通過細胞或微粒體測定，測出COX-2的IC50與COX-1的IC50之比來評價。此類化合物包括但不限于以下文獻所公開的化合物美國專利5,474,995、美國專利5,861,419、美國專利6,001,843、美國專利6,020,343、美國專利5,409,944、美國專利5,436,265、美國專利5,536,752、美國專利5,550,142、美國專利5,604,260、美國專利5,698,584、美國專利5,710,140、WO 94/15932、美國專利5,344,991、美國專利5,134,142、美國專利5,380,738、美國專利5,393,790、美國專利5,466,823、美國專利5,633,272和美國專利5,932,598，它們都在此引入作為參考。
特別可用于本發(fā)明治療方法中的COX-2抑制劑為3-苯基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲磺?；?苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或者其可藥用鹽。
被描述為特異性COX-2抑制劑并因而用于本發(fā)明中的化合物包括但不限于帕瑞考昔、

和

或者其可藥用鹽。
血管生成抑制劑的其它實例包括但不限于內(nèi)皮生長抑素(endostatin)、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙?；?氨基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-基酯、乙酰dinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM 101、角鯊胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亞氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞氨基]-雙-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。
以上所應(yīng)用的“整聯(lián)蛋白抑制劑”是指選擇性地拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與αvβ3整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；選擇性地拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與αvβ5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物；拮抗、抑制或?qū)股砼潴w與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白兩者結(jié)合的化合物；以及拮抗、抑制或?qū)姑氀軆?nèi)皮細胞表達的特殊整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語還指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白中任何組合的拮抗劑。
酪氨酸激酶抑制劑的一些具體實例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基(methylidenyl)]二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二吖辛因-1-酮、SH268、金雀異黃素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羥苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
與除抗癌化合物外的其它化合物的聯(lián)合也包括在本發(fā)明的方法內(nèi)。例如，本申請要求保護的化合物與PPAR-γ激動劑和PPAR-δ激動劑的聯(lián)合可用于治療某些惡性疾病。PPAR-γ和PPAR-δ是核過氧化物酶體增殖物激活受體γ和核過氧化物酶體增殖物激活受體δ。PPAR-γ在內(nèi)皮細胞上的表達及其參與血管生成已經(jīng)在文獻中得到了報道(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；412309-2317)。最近，有報告說明PPAR-γ激動劑在體外抑制對VEGF的血管生成反應(yīng)；在小鼠中，馬來酸曲格列酮和馬來酸羅格列酮兩者都抑制視網(wǎng)膜新血管形成的發(fā)育(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激動劑和PPAR-γ/α激動劑的實例包括但不限于噻唑烷二酮類(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯基異噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公開于USSN 09/782,856中)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氫吡喃-2-甲酸(公開于USSN60/235,708和60/244,697中)。
本發(fā)明的另一個實施方案為現(xiàn)公開的化合物與用于治療癌癥的基因治療的聯(lián)合應(yīng)用。有關(guān)治療癌癥的基因策略的概況參見Hall等(Am.J.Hum.Genet.61785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，第五版，第876-889頁，BC Decker，Hamilton 2000)?；蛑委熆捎糜趥鬟f任何腫瘤抑制基因。此類基因的實例包括但不限于p53，p53可通過重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移進行傳遞(參見，例如美國專利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗劑(“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR AntagonistSuppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination inMice”，Gene Therapy，1998年8月，5(8)1105-13)和干擾素γ(J.Immunol.2000；164217-222)。
本發(fā)明化合物還可以與固有多藥耐藥性(MDR)抑制劑，特別是與轉(zhuǎn)運蛋白高水平表達有關(guān)的MDR抑制劑聯(lián)合用藥。此類MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達)。
本發(fā)明化合物可與止吐藥聯(lián)合使用從而治療惡心或嘔吐，包括急性嘔吐、延遲嘔吐、晚期嘔吐和先期嘔吐，所述惡心或者嘔吐可能是因單獨使用本發(fā)明化合物或與放療一起使用而引起。為了預(yù)防或治療嘔吐，本發(fā)明化合物可與其它止吐藥聯(lián)合使用，特別是與下述止吐藥聯(lián)合使用神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑；5HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊和扎托司瓊；GABAB受體激動劑，例如巴氯芬；皮質(zhì)甾類，例如Decadron(地塞米松)、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或其它公開于美國專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的皮質(zhì)甾類，例如吩噻嗪類(如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利達嗪和美索達嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能藥。在另一個實施方案中，與選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)甾類等止吐藥的聯(lián)合療法得到了公開，其用于治療或預(yù)防由于給予本發(fā)明化合物而引起的嘔吐。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在以下專利中得到了全面公開，例如，U.S.專利Nos.5,162,339，5,232,929，5,242,930，5,373,003，5,387,595，5,459,270，5,494,926，5,496,833，5,637,699，5,719,147；歐洲專利公開Nos.EP 0 360 390，0 394 989，0 428 434，0 429366，0 430 771，0 436 334，0 443 132，0 482 539，0 498 069，0 499 313，0512 901，0 512 902，0 514 273，0 514 274，0 514 275，0 514 276，0 515 681，0 517 589，0 520 555，0 522 808，0 528 495，0 532 456，0 533 280，0 536817，0 545 478，0 558 156，0 577 394，0 585 913，0 590 152，0 599 538，0610 793，0 634 402，0 686 629，0 693 489，0 694 535，0 699 655，0 699 674，0 707 006，0 708 101，0 709 375，0 709 376，0 714 891，0 723 959，0 733 632 and 0 776 893；PCT國際專利公開Nos.WO 90/05525，90/05729，91/09844，91/18899，92/01688，92/06079，92/12151，92/15585，92/17449，92/20661，92/20676，92/21677，92/22569，93/00330，93/00331，93/01159，93/01165，93/01169，93/01170，93/06099，93/09116，93/10073，93/14084，93/14113，93/18023，93/19064，93/21155，93/21181，93/23380，93/24465，94/00440，94/01402，94/02461，94/02595，94/03429，94/03445，94/04494，94/04496，94/05625，94/07843，94/08997，94/10165，94/10167，94/10168，94/10170，94/11368，94/13639，94/13663，94/14767，94/15903，94/19320，94/19323，94/20500，94/26735，94/26740，94/29309，95/02595，95/04040，95/04042，95/06645，95/07886，95/07908，95/08549，95/11880，95/14017，95/15311，95/16679，95/17382，95/18124，95/18129，95/19344，95/20575，95/21819，95/22525，95/23798，95/26338，95/28418，95/30674，95/30687，95/33744，96/05181，96/05193，96/05203，96/06094，96/07649，96/10562，96/16939，96/18643，96/20197，96/21661，96/29304，96/29317，96/29326，96/29328，96/31214，96/32385，96/37489，97/01553，97/01554，97/03066，97/08144，97/14671，97/17362，97/18206，97/19084，97/19942和97/21702；以及英國專利公開Nos.2 266 529，2 268 931，2 269 170，2 269590，2 271 774，2 292 144，2 293 168，2 293 169，和2 302 689。所述化合物的制備完全公開在上述專利和公布說明書中，它們都在此引入作為參考。
在一種實施方案中，用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)嗎啉，或者其可藥用鹽，有關(guān)內(nèi)容描述于美國專利5,719,147中。
本發(fā)明化合物也可與用于治療貧血的治療劑一起給藥。所述貧血治療劑為，例如，連續(xù)紅血球生成受體激活劑(例如阿法依泊汀)。
本發(fā)明化合物還可與用于治療中性粒細胞減少癥的治療劑一起給藥。所述中性粒細胞減少癥的治療劑為，例如，調(diào)節(jié)嗜中性粒細胞的形成和功能的造血生長因子(比如，人類粒細胞集落刺激因子(G-CSF))。G-CSF的實例包括非格司亭。
本發(fā)明化合物還可與例如左旋咪唑、異丙肌苷和日達仙(Zadaxin)的免疫增強藥一起給藥。
化合物本發(fā)明的化合物還可用于與P450抑制劑聯(lián)合治療或預(yù)防癌癥，所述P450抑制劑包括異型生物質(zhì)藥物(xenobiotics)、奎尼丁、酪胺、酮康唑、睪酮、奎寧、甲吡酮(methyrapone)、咖啡因、苯乙肼、多柔比星、醋竹桃霉素、環(huán)苯扎林、紅霉素、可卡因、呋拉茶堿(furafyline)、西瞇替丁、右美沙芬、利托那韋、茚地那韋、安普那韋、地爾硫

、特非那定、維拉帕米、氫化可的松、伊曲康唑、米貝拉地爾、奈法唑酮和奈非那韋。
本發(fā)明的化合物還可用于與Pgp和/或BCRP抑制劑聯(lián)合治療或預(yù)防癌癥，Pgp和/或BCRP抑制劑包括環(huán)孢菌素A、PSC833、GF120918、克列莫佛EL(cremophorEL)、煙曲霉毒素C、Ko132、Ko134、易瑞沙、甲磺酸伊馬替尼、EKI-785、C11033、新生霉素、己烯雌酚、他莫昔芬、利血平(resperpine)、VX-710、色丙他汀(tryprostatin)A、類黃酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、奧美拉唑、奎尼丁、維拉帕米、特非那定、酮康唑、硝苯地平、FK506、胺碘酮、XR9576、茚地那韋、安普那韋、氫化可的松、睪酮、LY335979、OC144-093、紅霉素、長春新堿、地高辛和他林洛爾。
本發(fā)明的化合物還可以與雙膦酸鹽類(理解為包括雙膦酸鹽類、二膦酸鹽、雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥，包括骨癌。雙膦酸鹽的實例包括但不限于依替膦酸鹽(Didronel)、帕米膦酸鹽(Aredia)、阿侖膦酸鹽(Fosamax)、利塞膦酸鹽(Actonel)、唑來膦酸鹽(Zometa)、伊班膦酸鹽(ibandronate)(Boniva)、伊卡膦酸鹽(incadronate)或西馬膦酸鹽(cimadronate)、氯膦酸鹽、EB-1053、米諾膦酸鹽(minodronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、吡膦酸鹽(piridronate)及替魯膦酸鹽(tiludronate)，包括其任何及所有藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、水合物及它們的混合物。
本發(fā)明的化合物還可用于與芳香酶抑制劑聯(lián)合治療或預(yù)防乳腺癌。芳香酶抑制劑的例子包括但不限于阿那曲唑、來曲唑和依西美坦。
本發(fā)明的化合物還可用于與siRNA治療劑聯(lián)合治療或預(yù)防癌癥。
本發(fā)明的化合物還可與γ-分泌酶抑制劑和/或NOTCH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑聯(lián)合給藥。這些抑制劑包括在WO 01/90084，WO 02/30912，WO01/70677，WO 03/013506，WO 02/36555，WO 03/093252，WO 03/093264，WO 03/093251，WO 03/093253，WO 2004/039800，WO 2004/039370，WO2005/030731，WO 2005/014553，USSN 10/957,251，WO 2004/089911，WO 02/081435，WO 02/081433，WO 03/018543，WO 2004/031137，WO2004/031139，WO 2004/031138，WO 2004/101538，WO 2004/101539和WO 02/47671中所述的化合物(包括LY-450139)。
如WO 02/083064，WO 02/083139，WO 02/083140，US 2004-0116432，WO 02/083138，US 2004-0102360，WO 03/086404，WO 03/086279，WO03/086394，WO 03/084473，WO 03/086403，WO 2004/041162，WO2004/096131，WO 2004/096129，WO 2004/096135，WO 2004/096130，WO2005/100356，WO 2005/100344，US 2005/029941，US 2005/44294，US2005/43361，60/734188，60/652737，60/670469中公開的Akt抑制劑，包括本發(fā)明化合物在內(nèi)，還可用于與鉀鹽、鎂鹽、β-阻斷劑(諸如阿替洛爾)和內(nèi)皮肽-a(ETa)拮抗劑聯(lián)合使用，目的是保持心血管的動態(tài)平衡。
如WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469中公開的Akt抑制劑，包括本發(fā)明化合物在內(nèi)，還可與胰島素、胰島素促泌劑、PPAR-γ激動劑、二甲雙胍、生長抑素受體激動劑諸如奧曲肽、DPP4抑制劑、磺酰脲和α-葡糖苷酶抑制劑聯(lián)合使用，目的是保持葡萄糖動態(tài)平衡。
本發(fā)明的化合物還可用于與PARP抑制劑聯(lián)合治療或預(yù)防癌癥。
本發(fā)明的化合物還可用于與以下的藥物聯(lián)合治療癌癥abarelix(Plenaxis

阿地白介素

Aldesleukin

Alemtuzumabb

alitretinoin

別嘌醇

六甲蜜胺

氨磷汀

阿那曲唑

三氧化二砷

門冬酰胺酶

阿扎胞

bevacuzimab

蓓薩羅丁膠囊

蓓薩羅丁凝膠劑

博來霉素

bortezomib

白消安靜脈內(nèi)制劑

白消安口服劑

卡普睪酮

卡培他濱

卡鉑

卡莫司汀

卡莫司汀

卡莫司汀+聚苯丙生20植入物(Gliadel

塞來昔布

西妥昔單抗

苯丁酸氮芥

順鉑

克拉屈濱

氯法拉賓(clofarabine)

環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺(Cytoxan

環(huán)磷酰胺(Cytoxan

阿糖胞苷

阿糖胞苷脂質(zhì)體

達卡巴嗪

D-放線菌素，放線菌素D

α-Darbepoetin

紅霉素脂質(zhì)體

柔紅霉素、柔毛霉素

柔紅霉素、柔毛霉素

地尼白介素-毒素連接物(Denileukin diftitox)

右雷佐生

多西他賽

多柔比星(Adriamycin

多柔比星


多柔比星(Adriamycin PFS

多柔比星脂質(zhì)體

酸屈他雄酮

丙酸屈他雄酮(masterone

Elliott′s B溶液(Elliott′s B

表柔比星

阿法依伯汀

erlotinib

雌莫司汀

磷酸依托泊苷

依托泊苷、VP-16

依西美坦

非格司亭

氮尿苷(動脈內(nèi))

氟達拉濱

氟尿嘧啶、5-FU

氟維司群

吉非替尼(gefitinib)

吉西他濱

吉姆單抗奧佐米星

醋酸性瑞林(Zoladex

醋酸性瑞林

醋酸組氨瑞林(Histrelin

羥基脲

IbritumomabXiuxetan

伊達比星

異環(huán)磷酰胺

甲磺酸伊馬替尼(imatinib)

干擾素α-2a(Roferon

干擾素α-2b

伊立替康

lenalidomide

來曲唑

亞葉酸

醋酸利普安醋酸亮內(nèi)瑞林

左旋咪唑

洛莫司汀、CCNU

甲氯乙胺(meclorethamine)、氮芥

醋酸甲地孕酮

美法侖、L-PAM

巰嘌呤、6-MP

美司鈉

美司鈉(Mesnex

甲氨蝶呤

甲氧沙林

絲裂霉素C

米托坦

米托蒽醌

苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)

奈拉濱

Nofetumomab

Oprelvekin

奧沙利鉑

紫杉醇

紫杉醇

紫杉醇蛋白質(zhì)結(jié)合粒子

帕立夫明(palifermin)

帕米膦酸鹽

培加酶(Adagen(牛

培門冬酶

Pegfilgrastim

培美曲塞二鈉

噴司他丁

哌泊溴烷

普卡霉素、米拉霉素

卟吩姆鈉

丙卡巴肼

米帕林

拉布立酶

利妥西單抗

沙格司亭

沙格司亭

sorafenib

鏈佐星

馬來酸蘇尼替尼(sunitinib)

滑石

他莫昔芬

替莫唑胺

替尼泊苷、VM-26

睪內(nèi)酮

硫鳥嘌呤、6-TG

塞替派

拓撲替康

托瑞米芬

托西奠單抗

托西奠單抗/I-131托西奠單抗

曲妥珠單抗

維甲酸、ATRA

烏拉莫司汀(Uracil Mustard

伐如比星(valrubicin)

長春堿

長春新堿

長春瑞濱

和唑來膦酸鹽
因此，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明要求保護的化合物與選自以下的第二化合物的聯(lián)合應(yīng)用雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒劑/細胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HTV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有多藥耐藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療嗜中性白細胞減少癥的藥物、免疫增強藥、細胞增殖和存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、雙膦酸鹽類、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪氨酸激酶(RTKs)的藥物、干擾細胞周期關(guān)卡的藥物，以及上列的任何治療劑。
關(guān)于本發(fā)明化合物的術(shù)語“給藥”及其變形(例如“給予”化合物)是指將化合物或化合物前藥引入到需要治療的動物系統(tǒng)中。當(dāng)將本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如細胞毒劑等)聯(lián)合提供時，“給藥”及其變形可以各自理解為包括同時和順序引入化合物或其前藥及其它試劑。
在此使用的術(shù)語“組合物”是指含有規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及任何通過組合規(guī)定量的規(guī)定成分而直接或間接得到的產(chǎn)品。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)療醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的在組織、系統(tǒng)、動物或人類中引發(fā)生物學(xué)或者醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量。
術(shù)語“治療癌癥”或“癌癥的治療”是指對患有癌性病況的哺乳動物進行給藥，并涉及通過殺死癌細胞以減輕癌性病況的效果，也涉及使癌的生長和/或轉(zhuǎn)移受到抑制的效果。
在一種實施方案中，作為第二化合物使用的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細胞衍生生長因子抑制劑、血小板衍生生長因子抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素-α、白介素-12、聚硫酸戊聚糖、環(huán)加氧酶抑制劑、羧基酰胺基三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長抑素、肌原蛋白-1或抗VEGF抗體。在一個實施方案中，雌激素受體調(diào)節(jié)劑為他莫昔芬或雷洛昔芬。
要求保護的范圍還包括治療癌癥的方法，該方法包括與放射治療和/或第二化合物聯(lián)合給予治療有效量的本發(fā)明化合物，所述第二化合物選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒劑/細胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有多藥耐藥性抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的藥物、用于治療中性粒細胞減少癥的藥物、免疫增強藥、細胞增殖和存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、雙膦酸鹽類、和芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪氨酸激酶(RTKs)的藥物、干擾細胞周期關(guān)卡的藥物，以及上列的任何治療劑。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療癌癥的方法，包括與紫杉醇或曲妥珠單抗聯(lián)合給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步包括治療或預(yù)防癌癥的方法，包括給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物和COX-2抑制劑。
本發(fā)明還包括可用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明的化合物和選自以下的第二化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒劑/細胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、細胞增殖和存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、雙膦酸鹽類、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪氨酸激酶(RTKs)的藥物、干擾細胞周期關(guān)卡的藥物，以及上列的任何治療劑。
所有的專利、公開和再審專利申請并入本文作為參考。
化學(xué)圖解和實施例說明中使用的縮寫如下AEBSF(對氨基乙基苯磺?；?；BSA(牛血清清蛋白)；BuLi(正丁基鋰)；CDCl3(氯仿-d)；CuI(碘化銅)；CuSO4(硫酸銅)；DCE(二氯乙烷)；DCM(二氯乙烷)；DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亞砜)；DTT(二硫蘇糖醇)；EDTA(乙二胺-四乙酸)；EGTA(乙二醇-四乙酸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HOAc(乙酸)；HPLC(高效液相色譜法)；HRMS(高分辨率質(zhì)譜)；LCMS(液相色譜-質(zhì)譜儀)；LHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)；LRMS(低分辨率質(zhì)譜)；MeOH(甲醇)；MP-B(CN)H3(大孔氰基硼氫化物)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；Na2SO4(硫酸鈉)；Na(OAc)3BH(三乙酰氧基硼氫化鈉)；NH4OAC(醋酸銨)；NBS(N-溴代琥珀酰胺)；NMR(核磁共振)；PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)；PCR(聚合酶鏈式反應(yīng))；Pd(dppf)([1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀)；Pd(Ph3)4(鈀(0)四-三苯基膦)；POCl3(三氯氧化磷)；PS-DIEA(聚苯乙烯二異丙基乙基胺)；PS-PPh3(聚苯乙烯-三苯基膦)；TBAF(四丁基氟化銨)；THF(四氫呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCH2N2(三甲基甲硅烷基重氮甲烷)和Ac(乙酰基)；BOC(叔丁氧羰基)；Bu(丁基)；Cal(計算值)；Calc′d(計算值)；DIEA(二異丙基乙基胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；EDC(N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)；Eq(當(dāng)量)；Et(乙基)；HOBT(羥基苯并三唑)；IPA(異丙醇)；LC/MS(液相色譜-質(zhì)譜儀)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；Pr(丙基)；Pyr(吡啶)；Sat(飽和的)和Tosic(對甲苯磺酸)。
除了在文獻中已知的或在實驗方法中舉例說明的其它標準操作之外，本發(fā)明的化合物可通過采用以下反應(yīng)圖解中所述的反應(yīng)制備。因此，以下的說明性反應(yīng)圖解不受列舉的化合物或用于說明性目的使用的任何具體的取代基的限制。反應(yīng)圖解中所示的取代基編號不必須與權(quán)利要求中使用的那些相關(guān)，通常為了簡便，在上述式A的定義下允許的多個取代基表示為與該化合物連接的單獨取代基。
本發(fā)明化合物的最初合成如反應(yīng)圖解I-IX所示?？捎糜谥苽浔景l(fā)明化合物的最終反應(yīng)如反應(yīng)圖解X-XIV所示。
反應(yīng)圖解概要 以下的反應(yīng)圖解，即反應(yīng)圖解I-IX，提供了制備本發(fā)明化合物的雙環(huán)部分的有用細節(jié)。
必需中間體在某些情況下可在市場上買到，或者可根據(jù)文獻過程制得。如反應(yīng)圖解I所示，適當(dāng)取代的苯基乙炔化物可與碘化銅反應(yīng)形成相應(yīng)的乙炔化銅I-1(例如參見Sonogashira，K.；Toda，Y.；Hagihara，N.Tetrahedron Lett.1975，4467)。然后中間體I-1可與適當(dāng)取代的親電子部分反應(yīng)，提供不對稱取代的I-2。I-2與NBS反應(yīng)然后水解，得到I-3(例如參見Yusybov，M.S.；Filimonov，V.D.；Synthesis 1991，2，131)。許多取代的和未被取代的芳基和雜環(huán)基化合物還可作為商品獲得。
反應(yīng)圖解II說明了從適當(dāng)取代的II-1開始制備化合物。該中間體可以與適當(dāng)取代的胺反應(yīng)提供中間體II-2，II-2可以與適當(dāng)?shù)姆蓟螂s芳基二胺反應(yīng)提供本發(fā)明化合物的區(qū)域異構(gòu)體混合物，其通常通過色譜法分離。
反應(yīng)圖解III說明了另一種雙環(huán)雜環(huán)基的合成。
反應(yīng)圖解IV說明了從適當(dāng)取代的4-氨基-3-硝基芐腈IV-I制備化合物。然后該中間體可經(jīng)歷微波促進的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到四唑IV-II。該酸性四唑與親電子試劑諸如碘甲烷的烷基化得到烷基化四唑的2-甲基(IV-III)/1-甲基(IV-IV)混合物，該混合物可通過柱色譜法分離。IV-III的Ra-鎳氫化得到二胺IV-V。進一步的合成如上述反應(yīng)圖解中所述。
反應(yīng)圖解V說明了化合物的合成。適當(dāng)取代的芳基或雜芳基氨基甲醛與適當(dāng)取代的酮的弗瑞德蘭德環(huán)縮合得到式V-1的中間體。羧酸官能度向醛官能度的轉(zhuǎn)化得到中間體V-2，并且通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法完成。與適當(dāng)取代的胺的還原烷基化得到式V-3的化合物。
反應(yīng)圖解VI說明了中間體V-2的另一種合成方案。
反應(yīng)圖解VII說明了從酮VII-1開始合成化合物，酮VII-1根據(jù)文獻制備(Renault，O.；Dallemagne，P.；和Rault，S.Org.Prep.Proced.Int.，1999，31，324)。VII-1與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇縮合得到酮-烯胺VII-2，酮-烯胺VII-2與2-氰基乙酰胺環(huán)化得到吡啶酮VII-3。用三氯氧化磷處理VII-3得到氯代吡啶VII-4?；鶊F溴化，然后用適當(dāng)取代的胺置換得到胺VII-5。隨后的氯代煙腈VII-5與各種雙親核試劑的反應(yīng)得到環(huán)化結(jié)構(gòu)VII-6。
反應(yīng)圖解VIII說明了1，6-萘啶-6(5H)-酮化合物的制備。從市售的羧酸(VIII-1)開始合成，將VIII-1轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺(VIII-2)。所述酰胺與芳基鋰試劑(通過芳基溴化物與正丁基鋰的鋰-鹵素交換反應(yīng)獲得)反應(yīng)，得到酮(VIII-3)。該取代的酮與4-氨基煙醛(nicotinaldehyde)在堿例如氫氧化鈉或甲醇鈉的存在下縮合，得到1，6-萘啶(VIII-4)。苯基上的R取代基可以是如(甲硅烷基)保護的羥基甲基、掩蔽醛(即縮醛)、或羧酸的官能團。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為必需的醛VIII-4。當(dāng)R基團是羥基甲基時，用諸如活化二氧化錳的試劑氧化得到醛VIII-4。當(dāng)R是縮醛時，弱酸水解得到醛。用硼氫化物還原混合酐進行的羧酸基團還原也得到醛VIII-4。然后該醛與不同系列的胺例如4-取代的哌啶以及硼氫化物進行還原胺化得到1，6-萘啶-5(H)-酮(VIII-5)。在150℃下用鹽酸吡啶處理(VIII-5)得到最終產(chǎn)物(VIII-6)。
反應(yīng)圖解IX說明了在C3位置引入雜環(huán)的另一種可供選擇的策略。該反應(yīng)從市售的二氯苯并吡嗪開始，其與芳基硼酸在鈀催化劑的存在下偶合(Suzuki反應(yīng))。然后，在相同的反應(yīng)條件下與另外的雜環(huán)硼酸重復(fù)該反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。反應(yīng)圖解I
反應(yīng)圖解II
反應(yīng)圖解III
反應(yīng)圖解IV
反應(yīng)圖解V
反應(yīng)圖解VI
反應(yīng)圖解VII
反應(yīng)圖解VIII
反應(yīng)圖解IX
反應(yīng)圖解的最終概要 以下的反應(yīng)圖解，即反應(yīng)圖解X-XIV，提供了制備本發(fā)明化合物的三環(huán)部分的有用細節(jié)。
必需中間體在某些情況下可在市場上買到，或者可根據(jù)文獻過程制得。用POCl3處理適當(dāng)取代的芳基或雜芳基中間體X-1得到式X-2的中間體。氯官能度向酰肼官能度的轉(zhuǎn)化得到中間體X-3，并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法完成。與適當(dāng)?shù)亩溥蚯绑w環(huán)化提供式X-4的化合物。
反應(yīng)圖解XI說明了合成式X-4的化合物的另一種可供選擇的策略。
反應(yīng)圖解XII說明了式XII-2化合物的合成。X-3與適當(dāng)?shù)娜籽趸纫宜狨タs合得到氯甲基中間體XII-1，其通過親核置換，得到結(jié)構(gòu)XII-2。
反應(yīng)圖解XIII說明了三唑并萘啶化合物的制備。合成從文獻/專利已知的萘啶酮(XIII-1)開始，在回流條件下用POCl3處理后將其轉(zhuǎn)化為萘啶氯化物(XIII-2)。XIII-2與純凈肼在回流條件下反應(yīng)得到酰肼(XIII-3)，其用作合成三唑并萘啶化合物的關(guān)鍵中間體。在所示條件下將該酰肼(XIII-4)轉(zhuǎn)化為必需的三唑并萘啶化合物，從而完成預(yù)計的合成。三唑并部分上的R取代基可以是如氨基、氧代基或硫羥的官能團。
反應(yīng)圖解XIV說明了在分子的左手部分引入三唑并部分的可供選擇的策略。從先前合成的中間體酰肼(XIII-3)開始合成，其可用三甲氧基原乙酸酯處理得到所需的最終產(chǎn)物三唑并萘啶化合物(XIV-1).三唑并部分上的R取代基可以是如質(zhì)子、簡單烷基、氯甲基或官能化烷基的官能團。
反應(yīng)圖解XV說明了使用三種不同的還原胺化方法在芐基位置引入伯胺來合成式XV-1的化合物。所述方法還適用于其他醛，諸如式XVII-1的化合物。
反應(yīng)圖解XVI說明了使用如反應(yīng)圖解VIII所示的環(huán)縮合條件的變體合成式XVI-2的化合物。使用非質(zhì)子溶劑和堿得到結(jié)構(gòu)XVI-2的氯代萘啶。
反應(yīng)圖解XVII說明了式XVII-4的化合物的合成。在這一情況下，經(jīng)由磺酰胺XVII-2在芐基位置引入甲基取代基。其他的取代基可以使用有機金屬試劑諸如格氏試劑引入。使用酸諸如HCl可以將叔丁基亞磺酰胺裂解除去得到胺。
反應(yīng)圖解XVIII說明了式XVIII-2化合物的合成，其是反應(yīng)圖解XI中所述的三唑合成的變體。在這種情況下，在酸催化條件下肼XVIII-1與羧酸偶合，中間體?；颅h(huán)化得到稠合的三唑。
反應(yīng)圖解XIX說明了式XIX-2的化合物的合成，其中從腈XIX-1合成環(huán)丙基胺。
反應(yīng)圖解XX說明了在標準的還原胺化條件下從式XX-1的胺合成式XX-2的化合物。反應(yīng)圖解X
反應(yīng)圖解XI
反應(yīng)圖解XII
反應(yīng)圖解XIII
反應(yīng)圖解XIV
反應(yīng)圖解XV
反應(yīng)圖解XVI
反應(yīng)圖解XVII
反應(yīng)圖解XVIII
反應(yīng)圖解XIX
反應(yīng)圖解XX
實施例 提供實施例和圖解的目的是為了幫助進一步了解本發(fā)明。使用的具體材料、物質(zhì)和條件是為了進一步說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的合理范圍構(gòu)成限制。反應(yīng)圖解1
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4) 5-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(1-2) 向配備攪拌棒的25mL RB燒瓶中加入3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(0.86g，1.6mmol)，然后加入無水POCl3(8mL)。混合物加熱到120℃并攪拌回流4小時。將反應(yīng)冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物小心地加入到冷的飽和NaHCO3水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)的混合物中。在整個猝滅過程中保持水層的PH為約PH 8-9。水溶液進一步用EtOAc(15mL)提取兩次，殘余物用MeOH(20mL)洗滌，合并有機相并真空濃縮，得到5-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(1-2)(900mg)。粗品直接用在后面步驟中無需進一步純化。
5-肼基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(1-3) 向配備攪拌棒的25mL RB燒瓶中加入5-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(1-2)(900mg，1.6mmol)，然后加入無水NH2NH2(8mL)。將懸浮液加熱到110℃并攪拌回流5小時，將反應(yīng)冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到微黃色粉末(900mg)。粗產(chǎn)物直接用于后面步驟無需進一步純化。
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4) 向在DMF(1.5mL)中的5-肼基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(1-3)(70mg，0.126mmol)中添加文獻已知的1，1-二-1H-咪唑-1-基甲基亞胺(102mg，0.633mmol)。反應(yīng)混合物在85℃攪拌4小時，真空濃縮，色譜分離得到所需的9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(1-4)(46mg)，為三氟乙酸鹽。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 8.76(s，1H)，8.74(d，J＝4.3Hz，1H)，8.29-8.27(m，2H)，8.19(m，1H)，7.67(m，1H)，7.54-7.53(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34-7.26(m，5H)，4.43(s，2H)，3.65(br d，J＝10.9Hz，2H)，3.46(br s，1H)，3.27-3.19(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)。
以下表1中的化合物以圖解1和反應(yīng)圖解一節(jié)所示的類似方式制備。
表1

反應(yīng)圖解2
3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-2) 向在DMF(1.0mL)中的5-肼基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(2-1)(55mg，0.101mmol)中添加原乙酸三甲酯(0.63mL，5.04mmol)。反應(yīng)混合物在100℃攪拌3小時，然后真空濃縮，并色譜分離，得到所需的3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(2-2)(28mg)，為三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.87(s，1H)，8.65(d，J＝6.4Hz，1H)，8.33(d，J＝7.5Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.36-7.30(m，8H)，3.61(s，2H)，3.02-3.00(m，2H)，3.00-2.84(m，1H)，2.25-2.21(m，2H)，2.10-1.83(m，4H)，1.97(s，3H)。
以下表2中的化合物以圖解2和反應(yīng)圖解一節(jié)所示的類似方式制備。
表2

反應(yīng)圖解3
8-(4-氨基甲基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇(3-8) 步驟A(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁基酯(3-1) 4-氨基-2-氯吡啶(1.28gm，10mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.21gm，10.1mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻到0℃，在保持溫度低于0℃的同時緩慢添加1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在THF(20mL，20mmol)中的溶液，在1小時內(nèi)使反應(yīng)回溫到室溫，然后通過添加1.5N的氯化銨水溶液(15mL)猝滅反應(yīng)，攪拌幾小時后，將反應(yīng)物提取到乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，有機層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。殘余物與乙醚研磨，得到純的(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。母液通過硅膠色譜分離，用25-45％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到更多產(chǎn)物。
在惰性氣氛下將(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.14gm，5mmol)在無水THF(20mL)中的溶液冷卻到-70℃，并緩慢添加1.7M叔丁基鋰/戊烷(8mL，13.5mmol)。反應(yīng)攪拌2小時，然后添加無水DMF(1.2mL，15.5mmol)，在3小時內(nèi)使反應(yīng)緩慢回溫到室溫，反應(yīng)混合物用3N HCl(12mL)猝滅，并用乙醚稀釋，醚層用NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)，殘余物與冷乙醚研磨，得到純的(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁基酯。母液通過硅膠色譜分離，用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到更多產(chǎn)物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ11.0(1H，br s)，10.52(1H，s)，8.38(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)，1.54(9H，s)；m/e(m+1)257.2。
步驟B1-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酮(3-2) 向4-氰基苯甲醛(20.0g，152.5mmol)和乙二醇(25.5mL，457.5mmol)在甲苯(250mL)中的溶液中添加對甲苯磺酸(300mg)。燒瓶配備迪安-斯達克榻分水器，并將混合物加熱至回流。在5小時后將混合物濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3、水(2x)和鹽水洗滌，有機層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)芐腈為透明油狀物，其在真空下固化1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J＝8.06Hz)，7.59(2H，d，J＝8.30Hz)，5.85(1H，s)，4.13-4.05(4H，m)。
在0℃向4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)芐腈(5.0g，28.54mmol)在無水THF(100mL)中的溶液中緩慢添加芐基氯化鎂(36mL，20％wt的THF溶液，43mmol)。1小時后將混合物回溫到室溫，4小時后將混合物冷卻到0℃并用飽和NH4Cl猝滅。將混合物回溫到室溫并用乙酸乙酯提取(3x)，合并的有機層經(jīng)過干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，閃柱色譜分離(10％乙酸乙酯/己烷)，得到1-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酮，為淡黃色固體1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(2H，d，J＝8.30Hz，)，7.57(2H，d，J＝8.30Hz，)，7.38-7.24(％H，m)，5.86(1H，s)，4.29(2H，s)，4.28-4.09(4H，m)。
步驟C5-氯-2-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-3-苯基-[1，6]萘啶(3-3) 在室溫下向(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(3-1，30.5g，118.9mmol)和1-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酮(3-2，29.0g，108.1mmol)在無水THF(300mL)中的溶液中連續(xù)添加LHMDS(1M，在THF中，248mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后回流24小時，將其冷卻并濃縮成漿狀物，并用NaHCO3(飽和，50mL)和水(300mL)處理，得到固體，過濾收集固體，將固體干燥，用醚洗滌，進一步與甲苯共沸干燥，得到標題化合物。LRMS m/z(M+1)計算值389.1，實測值389.1。
步驟D[2-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-3-苯基-[1，6]萘啶-5-基]-肼(3-4) 5-氯-2-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-3-苯基-[1，6]萘啶(3-3，5.2g，13.4mmol)和無水肼(5mL)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(15mL)中的懸浮液在微波反應(yīng)器中在100℃加熱5分鐘，冷卻反應(yīng)混合物，濃縮并與甲苯共沸干燥，得到標題化合物，為固體。LRMS m/z(M+1)計算值385.2，實測值385.3。
步驟E8-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇(3-5) 在0℃向[2-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-3-苯基-[1，6]萘啶-5-基]-肼(3-4，5.3g，13.8mmol)在CH2Cl2(無水，40mL)中的溶液中添加三乙胺(9.7mL，68.9mmol)，然后迅速添加在甲苯中的光氣(2M，7.6mL)。在室溫攪拌10分鐘，濃縮混合物并添加水(30mL)，收集固體并與甲苯共沸干燥，得到標題化合物，其用于后面步驟無需進一步純化。LRMS m/z(M+1)計算值411.1，實測值411.2。
步驟F4-(3-羥基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-苯甲醛(3-6) 8-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇(3-5，2.7g，6.6mmol)在二氧雜環(huán)己烷(20mL)和2N HCl(20mL)中的懸浮液在室溫攪拌20分鐘。將其在25℃濃縮以除去大部分二氧雜環(huán)己烷，將殘余物傾入用冰冷卻的水中，得到褐色固體，過濾收集固體，與甲苯共沸干燥，得到標題化合物。LRMS m/z(M+1)計算值367.1，實測值367.1。
步驟G8-(4-氨基甲基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇(3-8) 4-(3-羥基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-苯甲醛(3-6，2.4g，6.6mmol)和2-氨基-2，4-二甲基戊酸(3-7，1.9g，13.1mmol)在DMF(25mL)中的懸浮液在150℃加熱20分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻，用二氧雜環(huán)己烷(50mL)和2N HCl(50mL)稀釋，然后在100℃加熱30分鐘，將混合物冷卻并通過反相HPLC(0-60％乙腈/水)純化，蒸發(fā)溶劑后得到標題化合物，為黃色固體。HRMS m/z(M+1)計算值368.1506，實測值368.1504。
1H-NMR(CD3OD)δ 8.72(s，1H)，7.98(d，1H)，7.52(d，2H)，7.46(d，2H)，7.24-7.38(m，5H)，7.12(d，1H)，4.14(s，2H)。 反應(yīng)圖解4
1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(4-3) 步驟A8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(4-1) 向[2-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-3-苯基-[1，6]萘啶-5-基]-肼(3-4，1.6g，4.2mmol)和甲苯磺酸一水合物(79mg，0.4mmol)在3:1的甲苯:MeOH(16mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(0.58mL，12.5mmol)?；旌衔镌谖⒉ǚ磻?yīng)器中加熱到100℃持續(xù)1小時，然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，收集固體并與甲苯共沸干燥，得到標題化合物，其用于后面步驟無需進一步純化。LRMS m/z(M+1)計算值395.1，實測值395.2。
步驟B4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯甲醛(4-2) 8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(4-1，0.80g，2.0mmol)在二氧雜環(huán)己烷(10mL)和3N HCl(10mL)中的懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，混合物在25℃濃縮以除去大部分的二氧雜環(huán)己烷。將殘余物傾入用冰冷卻的水中得到褐色固體，通過過濾收集固體，并與甲苯共沸干燥(x2)，得到標題化合物。LRMS m/z(M+1)計算值351.1，實測值351.2。
步驟C1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(4-3) 4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯甲醛(4-2，0.80g，2.3mmol)和2-氨基-2，4-二甲基戊酸(3-7，0.340g，2.3mmol)在DMF(10mL)中的懸浮液在150℃加熱30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻，真空除去溶劑。將粗殘余物溶于3N HCl(8mL)中并在100℃加熱30分鐘。將混合物冷卻，通過反相HPLC純化(5-65％乙腈/水，在15分鐘內(nèi))，蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(CD3OD)δ 9.60(s，1H)，8.98(s，1H)，8.73(d，1H)，7.75(d，1H)，7.60(d，2H)，7.46(d，2H)，7.39-7.36(m，5H)，4.15(s，2H)。反應(yīng)圖解5
4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基胺(5-3) 步驟A8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(5-1) 向[2-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-3-苯基-[1，6]萘啶-5-基]-肼(3-4，0.35g，0.91mmol)和甲苯磺酸一水合物(17mg，0.09mmol)在3:1的甲苯:MeOH(4mL)中的溶液中添加原乙酸三甲酯(0.157mL，1.23mmol)。混合物在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)75分鐘，然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，收集固體并與甲苯共沸干燥，得到標題化合物，其用于后面步驟無需進一步純化。LRMS m/z(M+1)計算值409.2，實測值409.2。
步驟B4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯甲醛(5-2) 8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(5-1，0.30g，0.73mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5mL)和3N HCl(5mL)中的懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，混合物在25℃濃縮以除去大部分的二氧雜環(huán)己烷。將殘余物傾入用冰冷卻的水中得到褐色固體，通過過濾收集固體，并與甲苯共沸干燥(x2)，得到標題化合物。LRMS m/z(M+1)計算值365.1，實測值365.2。
步驟C4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基胺(5-3) 4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯甲醛(13，0.25g，0.69mmol)和2-氨基-2，4-二甲基戊酸(3-7，0.101g，0.69mmol)在DMF(3mL)中的懸浮液在150℃加熱30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻，真空除去溶劑。將粗殘余物溶于3N HCl(2.5mL)中并在100℃加熱30分鐘。將混合物冷卻，通過反相HPLC純化(5-65％乙腈/水，在15分鐘內(nèi))，蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為黃色固體。HRMS m/z(M+1)計算值366.1713，實測值366.1715。反應(yīng)圖解5(可供選擇的合成方案)
4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基胺(5-3) 步驟A4-(5-氯-3-苯基-[1，6]萘啶-2-基)-苯甲醛(A) 在0℃向3-3(5.0g，12.9mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(30mL)中的溶液中添加8.5mL的3N HCl(25.7mmol)。使混合物回溫到室溫并攪拌1.3小時。反應(yīng)用NaHCO3(飽和)猝滅直到pH＝7-8?；旌衔镉肊tOAc(x3)提取。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮，得到黃色固體，為所需的產(chǎn)物A。LC/MS實測值M+1＝345.1。
步驟B[4-(5-氯-3-苯基-[1，6]萘啶-2-基)-芐基]-氨基甲酸叔丁基酯(C) 向A(2.8g，8.1mmol)和B(1.1g，8.9mmol)在15mL無水MeCN中的溶液中添加三乙基硅烷(8.5g，73mmol)，然后添加三氟乙酸(3.7g，32.5mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后將混合物傾入碳酸氫鈉水溶液(30mL)中并用EtOAc提取(x3)。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，在除去溶劑時，殘余物通過閃柱色譜純化，得到所需的產(chǎn)物C。LC/MS實測值M+1＝446.1。
步驟C[4-(5-肼基-3-苯基-[1，6]萘啶-2-基)-芐基]-氨基甲酸叔丁基酯(D) 向C(3.7g，8.3mmol)在22mL1，4-二氧雜環(huán)己烷中的溶液中滴加肼(6.1g，189.1mmol)。混合物在微波反應(yīng)器中在100℃加熱5分鐘。除去溶劑后，將殘余物溶在EtOAc中并用飽和NaHCO3溶液洗滌。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮，得到所需產(chǎn)物D，其用于后面的步驟無需進一步純化。LC/MS實測值M+1＝442.2。
步驟D[4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基]-氨基甲酸叔丁基酯(E) 向D(3.8g，8.6mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.08g，0.4mmol)在20mL甲苯/甲醇(3:1)中的溶液中添加原乙酸三甲酯(1.4g，11.6mmol)。溶液在微波反應(yīng)器中在100℃加熱35分鐘。反應(yīng)用NaHCO3(0.5g)固體猝滅。有機層經(jīng)過濃縮，并在閃柱色譜上純化(100％EtOAc到10％MeOH/90％EtOAc，在35分鐘內(nèi))，得到所需產(chǎn)物E。LC/MS實測值M+1＝466.2。
步驟E4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f[1，6]萘啶-8-基)-芐基胺(5-3) 向E(4.1g，8.7mmol)在80mL CH2Cl2中的溶液中滴加40mL TFA。混合物在室溫下攪拌15分鐘，除去溶劑，殘余物用NaHCO3(飽和)處理直到pH＝9。混合物用EtOAc提取(x6)，合并的有機層經(jīng)過濃縮，用MgSO4干燥，除去溶劑后，獲得所需產(chǎn)物5-6，為黃色固體。LC/MS實測值M+1＝366.1。1H-NMR(CD3OD)δ 8.95(s，1H)，8.66(d，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，2H)，7.42-7.34(m，5H)，4.15(s，2H)，3.00(s，3H)。反應(yīng)圖解6
8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(6-2) 步驟A8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(6-1) 向無水EtOH(1mL)中添加溴化氰(0.104mL，0.52mmol，5M在MeCN中)，然后添加碳酸鈉(96mg，0.91mmol)。添加[2-(4-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-苯基)-3-苯基-[1，6]萘啶-5-基]-肼(3-4，100mg，0.26mmol)，混合物攪拌3小時，反應(yīng)混合物真空濃縮，得到的固體直接使用無需進一步純化。LRMS m/z(M+1)計算值410.2，實測值410.1。
步驟B8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(6-2) 使用圖解5中所述過程(5-1到5-3)，從8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺(6-1)制備標題化合物。LRMS m/z(M+1)計算值367.2，實測值367.1。反應(yīng)圖解7
1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(7-4) 步驟A2-甲基-N-{(1E)-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲叉基}丙烷-2-亞磺酰胺(7-2) 外消旋的2-甲基-2-丙烷-亞磺酰胺(7-1，647mg，5.3mmol)、硫酸銅(1.70g，7.30mmol)和醛4-2(511mg，1.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中在50℃攪拌5天，冷卻到室溫后，混合物通過硅藻土過濾，濃縮至最小體積，并通過自動硅膠色譜純化(0-10％MeOH，在CH2Cl2中，在30分鐘內(nèi))，得到標題化合物，為褐色泡沫。LRMS m/z(M+1)計算值454.2，實測值454.2。
步驟B2-甲基-N-{1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}丙烷-2-亞磺酰胺(7-3) 在-78℃將甲基溴化鎂溶液(13.5mL，1.4M的在3:1甲苯/THF中的溶液，19mmol)添加到攪拌的2-甲基-N-{(1E)-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲叉基}丙烷-2-亞磺酰胺(7-2，298mg，0.66mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，溶液回溫到室溫，18小時后，反應(yīng)用飽和氯化銨溶液猝滅，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到琥珀色泡沫，其通過硅膠色譜分離(0-10％甲醇/CH2Cl2，在30分鐘內(nèi))，得到標題化合物，為黃色泡沫。LRMS m/z(M+1)計算值470.2，實測值470.3。
步驟C1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(7-4) 向攪拌的2-甲基-N-{1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}丙烷-2-亞磺酰胺(7-3，180mg，0.38mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中添加濃HCl(1.5mL)。1小時后，添加水，混合物用二氯甲烷洗滌。水相用飽和碳酸鈉溶液堿化，并用二氯甲烷提取。向有機層中添加2N HCl(5mL)，混合物濃縮至最小體積。粗產(chǎn)物使用反相制備HPLC純化，得到標題化合物，為淡黃色固體。LRMS m/z(M+1)計算值366.2，實測值366.3。反應(yīng)圖解8
9-苯基-8-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶(8-10) (2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁基酯(8-1) 將4-氨基-2-氯吡啶(1.28g，10mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.21g，10.1mmol)在THF(20mL)中的溶液冷卻到0℃，并在保持溫度低于0℃的同時緩慢添加1M的在THF中的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(20mL，20mmol)。在1小時內(nèi)使混合物回溫到室溫，然后通過添加1.5N的氯化銨水溶液(15mL)猝滅反應(yīng)，將混合物提取到乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，有機層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)。殘余物與乙醚研磨，得到純的(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。母液通過硅膠色譜分離，用25-45％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到更多產(chǎn)物。
在惰性氣氛下將(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.14g，5mmol)在無水THF(20mL)中的溶液冷卻到-70℃，緩慢添加1.7M叔丁基鋰/戊烷(8mL，13.5mmol)。反應(yīng)攪拌2小時，然后添加無水DMF(1.2mL，15.5mmol)，在3小時內(nèi)使反應(yīng)緩慢回溫到室溫，反應(yīng)混合物用3N HCl(12mL)猝滅，用乙醚稀釋。醚層用NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物與冷乙醚研磨得到純的(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁基酯。母液通過硅膠色譜分離，用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到更多產(chǎn)物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ 11.0(1H，br s)，10.52(1H，s)，8.38(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)，1.54(9H，s)；m/e(m+1)257.2。
1-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酮(8-2) 向4-氰基苯甲醛(20.0g，152.5mmol)和乙二醇(25.5mL，457.5mmol)在甲苯(250mL)中的溶液中添加對甲苯磺酸(300mg)。燒瓶配備迪安-斯達克榻分水器，并將混合物加熱至回流。在5小時后將混合物濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3、水(2x)和鹽水洗滌，有機層經(jīng)過干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，得到4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)芐腈，為無色油狀物，其在真空下固化1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(2H，d，J＝8.06Hz)，7.59(2H，d，J＝8.30Hz)，5.85(1H，s)，4.13-4.05(4H，m)。
在0℃向4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)芐腈(5.0g，28.54mmol)在無水THF(100mL)中的溶液中緩慢添加芐基氯化鎂(36mL，20％wt的THF溶液，43mmol)。在1小時后將混合物回溫到室溫，在4小時后，將混合物冷卻到0℃并用飽和NH4Cl猝滅。將混合物回溫到室溫并用乙酸乙酯提取(3x)，合并的有機層經(jīng)過干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，閃柱色譜分離(10％乙酸乙酯/己烷)，得到1-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酮，為淡黃色固體1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.02(2H，d，J＝8.30Hz，)，7.57(2H，d，J＝8.30Hz，)，7.38-7.24(5H，m)，5.86(1H，s)，4.29(2H，s)，4.28-4.09(4H，m)。
2-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-甲氧基-3-苯基-1，6-萘啶(8-3) 向1-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酮(997mg，3.72mmol)和(2-氯-3-甲?；拎?4-基)氨基甲酸叔丁基酯(924mg，3.6mmol)在無水甲醇(14mL)中的部分溶液中添加25wt％甲醇鈉/甲醇(2.5mL，11.4mmol)。反應(yīng)混合物在65℃加熱4小時，冷卻的反應(yīng)物料經(jīng)過濃縮以除去甲醇，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)，殘余物與冷乙醚研磨，得到純的2-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-甲氧基-3-苯基-1，6-萘啶。母液通過硅膠色譜分離純化，用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到更多產(chǎn)物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.54(1H，s)，8.23(1H，d，J＝5.9Hz)，7.55(1H，d，J＝5.9Hz)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.29-7.30(3H，m)，7.22-7.25(2H，m)，4.16(3H，s)，4.02-411(4H，2m).m/e(m+1)385.1。
4-(5-甲氧基-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯甲醛(8-4) 向2-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-甲氧基-3-苯基-1，6-萘啶(760mg，1.98mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加1N HCl(6mL)，溶液攪拌3小時。添加乙酸乙酯，混合物用Na2CO3水溶液堿化。有機層經(jīng)過干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物與乙醚研磨，得到純的產(chǎn)物。母液通過硅膠柱色譜純化，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到更多產(chǎn)物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ 10.10(1H，s)，8.60(1H，s)，8.26(1H，d，J＝6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝6.1Hz)，7.30-7.32(3H，m)，7.21-7.23(2H，m)，4.17(3H，s).m/e(m+1)341.1。
2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶二鹽酸鹽(8-5) 將羰基二咪唑(3.57g，22mmol)添加到1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-羧酸(4.59g，20mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中并攪拌2小時直到停止氣體放出。然后向反應(yīng)中添加肼(0.8mL，～26mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌另外2小時，反應(yīng)用更多的二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到粘稠的殘余物，其與乙醚研磨，得到4-(肼基羰基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為灰白色固體。1H NMR(500MHz，CDCl3)

6.77(1H，br s)，4.15(2H，br s)，3.90(2H，v br s)，2.75(2H，b s)，2.22(1H，m)，1.78(2H，br d，J＝11.9Hz)，1.66(2H，br q，J＝12.2Hz，J＝27.5Hz)，1.47(9H，s)。
將該物質(zhì)(2.43g，10mmol)溶于無水2-乙氧基乙醇(20mL)中并向溶液中添加2-氰基吡啶(1.14g，11mmol)。添加25wt％甲醇鈉/甲醇(1.1mL，～5mmol)，混合物加熱到130℃持續(xù)16小時，冷卻的反應(yīng)物料用乙酸中和并在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配，有機層經(jīng)過Na2SO4干燥，過濾除去鹽，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物與乙醚研磨，得到4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為白色固體。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 8.70(1H，d，J＝3.9Hz)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.87(1H，d t，J＝1.7Hz，J＝8Hz)，7.40(1H，m)，4.20(2H，br s)，3.03(1H，m)，2.95(2H，br s)，2.09(2H，br d，J＝12Hz)，1.86(2H，br q，J＝4.2Hz)，1.49(9H，s)；m/e(m+1)330.2。
將該物質(zhì)(2.68g，8.14mmol)懸浮在4N HCl/二氧雜環(huán)己烷中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后用乙醚稀釋，過濾分離固體，將吸濕性固體消解在乙腈中。過濾分離固體，將其部分地溶于熱甲醇中，冷卻后，添加一些乙醚到溶液中，2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶緩慢地以二鹽酸鹽的形式沉淀出來。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

9.10(1H，br s)，8.92(1H，br s)，8.73(1H，d，J＝4.9Hz)，8.10-8.20(2H，m)，7.64(1H，t，J＝5.7Hz)，3.33(2H，br d，J＝12.7Hz)，3.16(1H，m)，3.05(2H，brq，J＝11.9Hz，J＝21.8Hz)，2.18(2H，br d，J＝11.5Hz)，1.99(2H，br q，j＝11.0Hz，J＝22.2Hz)m/e(m+1)230.3。
5-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基-1，6-萘啶(8-6) 向2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶二鹽酸鹽(542mg，1.80mmol)和4-(5-甲氧基-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯甲醛(560mg，1.65mmol)在無水DMF(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.83mL，6mmol)。在攪拌10分鐘后，添加乙酸(1.03mL，18mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜，然后一次性添加三乙酰氧基硼氫化鈉(367mg，1.73mmol)，并攪拌6小時，在用LC/MS監(jiān)控后，確定反應(yīng)未完成，在后面幾小時內(nèi)添加另外份數(shù)的三乙酰氧基硼氫化鈉(2 x 90mg)，此時反應(yīng)完成。混合物用乙酸乙酯稀釋，添加Na2CO3水溶液。分離有機層并用水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物消解在乙腈中，當(dāng)冷卻時過濾分離出固體產(chǎn)物。將該固體懸浮在熱乙酸乙酯中并緩慢添加甲醇，直到完全溶解。然后使溶劑沸騰使其體積減小，并冷卻直到純的產(chǎn)物結(jié)晶析出。母液硅膠柱色譜純化，用1-7％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到更多產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)

8.66(1H，d，J＝4.7Hz)，8.54(1H，s)，8.23(1H，d，J＝6Hz)，8.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83(1H，dt，J＝1.7Hz，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，dd)，7.28-7.30(3H，m)，7.23-7.25(2H，m)，4.16(3H，s)，3.54(2H，s)，2.96(2H，br d，J＝11.5Hz)，2.85(1H，t，J＝3.7Hz)，2.06-2.17(4H，m)，1.92-2.01(2H，m).m/e(m+1)554.3，277.9[(m+2)/2]。
3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(8-7) 5-甲氧基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(725mg，1.31mmol)和鹽酸吡啶(6.9gm，～60mmol)的混合物在150℃加熱1分鐘，將冷卻的殘余物溶于最小量的水中，用NaHCO3水溶液中和。過濾收集沉淀出的固體，并通過硅膠柱色譜純化，用1-14％乙腈/乙酸乙酯(飽和NH4OH)洗脫，分離的產(chǎn)物消解在甲醇/乙腈中，得到純產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)

11.58(1H，d，J＝4.8Hz)，8.68(1H，br s)，8.39(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(2H，t，J＝6.5Hz)，7.31-7-33(5H，m)，7.24-7.25(4H，m)，6.79(2H，d，J＝7.3Hz)，3.50(2H，s)，2.84(2H，br d，J＝10.5Hz)，2.72(1H，m)，2.08(2H，br t，J＝11Hz)，1.95(2H，br d，J＝11.6Hz)，1.77(2H，m).m/e(m+1)540.3，270.9[(m+2)/2]。
5-氯-3-苯基-2-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，6]萘啶(8-8) 8-7(5.5g，10.2mmol)和POCl3(50.0g，326.1mmol)和DMF(0.3g，4.1mmol)在130℃加熱回流3小時，將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮以除去POCl3。添加40mL甲苯并濃縮，得到固體，向固體中添加50mL的H2O和40mL的NaHCO3(飽和)和20mL的1N NaOH，直到pH＝9。混合物經(jīng)過攪拌以沉淀出固體，過濾收集該固體，為所需產(chǎn)物8-8。其用水和CH3CN洗滌，并真空干燥。LC/MSM+1＝559.09。
(3-苯基-2-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，6]萘啶-5-基)-肼(8-9) 8-8(4.3g，7.7mmol)在30mL1，4-二氧雜環(huán)己烷和肼(7.4g，231.1mmol)中的懸浮液在微波反應(yīng)器中在100℃加熱5分鐘，將混合物冷卻并濃縮以除去溶劑。添加甲苯40mL(x3)，并真空除去殘留的肼。獲得所需產(chǎn)物8-9，為固體。LC/MSM+1＝554.4。
9-苯基-8-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶(8-10) 向8-9(4.5g，8.1mmol)在20mL甲醇和60mL甲苯中的溶液中添加原甲酸三甲酯(3.5g，32.5mmol)和甲苯磺酸(0.1g，0.8mmol)?；旌衔锘亓?0小時，除去溶劑后，殘余物通過閃柱色譜分離(100％ CHCl3到50％ CHCl3和50％甲醇)，得到所需產(chǎn)物8-10。
HRMSM+1(計算值)＝564.2619；實測值＝564.2589。
1H NMR(500MHz，CD3OD)

9.35(1H，s)，8.96(1H，s)，8.72(1H，d)，8.59(1H，d)，8.28-8.10(2H，m)，7.68-7.48(6H，m)，7.40-7.30(5H，m)，4.40(2H，s)，3.68-3.20(5H，m)，2.50-2.10(4H，m)。反應(yīng)圖解9
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-4) 4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯甲醛(9-1) 在0℃向攪拌的3-3(16g，41.1mMol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(75mL)中的溶液中添加3N HCl(27mL)。然后使反應(yīng)回溫到室溫并繼續(xù)攪拌約3小時，反應(yīng)完成后，反應(yīng)用飽和NaHCO3溶液猝滅直到pH>7。產(chǎn)物被提取到乙酸乙酯中(3 x 150mL)，合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4和MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯甲醛9-1，為棕褐色固體。LC/MS(M+1)計算值345.8；實測值345.0。
5-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(9-2) 向攪拌的9-1(4.9g，14.2mMol)和8-5(4.2g，15.6mMol)在NMP(50mL)中的溶液中添加三乙胺(6mL，42.6mMol)，然后添加乙酸(1.6mL，28.4mMol)，在環(huán)境溫度攪拌過夜后，分份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(3.6g，17mMol)。完成后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，并用飽和NaHCO3洗滌，然后用水和鹽水洗滌。有機層用Na2SO4和MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗殘余物使用硅膠急驟色譜純化(梯度洗脫0％到10％甲醇，在CHCl3中，在25分鐘內(nèi))，得到9-2，為橙色固體。LC/MS(M+1)計算值559.1；實測值559.2。
5-肼基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(9-3) 向攪拌的9-2(5g，8.9mMol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)中的溶液中添加肼(5.9mL，188.1mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)5分鐘，真空除去溶劑，并與甲苯共沸干燥3次。粗制固體與飽和NaHCO3溶液研磨20分鐘。懸浮液經(jīng)過過濾并用足量的水洗滌，固體與甲苯共沸干燥三次，得到9-3，為棕褐色固體。LC/MS(M+1)計算值554.6；實測值554.2。
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(9-4) 向攪拌的9-3(2.0g，3.6mMol)、HOBT(0.5g，3.9mMol)和1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(0.4g，3.9mMol)在無水DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(1.2mL，7.2mMol)，然后添加EDC(0.76g，3.9mMol)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌過夜，溶液用2mL的乙酸處理并加熱到80℃持續(xù)3小時，冷卻到室溫后，溶液通過針筒式濾器過濾并在C18反相HPLC上純化，得到9-4，為固體。(M+1)計算值631.2789實測值631.2778。
下表(表3)含有的化合物使用圖解9中過程制得，用適當(dāng)?shù)陌反?-9，用適當(dāng)?shù)聂人岽?H-1，2，3-三唑-4-羧酸?；衔?-5至9-8和9-13至9-25以HCl鹽分離。化合物9-9至9-12以TFA鹽分離。
表3





反應(yīng)圖解10
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基)苯基}[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(10-4) 2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡嗪(10-1) 在室溫下向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(120g，520mmol)在DCM(250mL)中的溶液中分份添加羰基二咪唑(96g，590mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物添加到新制備的肼(27g，840mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。30分鐘后，反應(yīng)用碳酸鈉飽和溶液、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到的固體懸浮在乙醚中并過濾，得到4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，4.15-4.10(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，2.25-2.20(m，1H)，1.62-1.55(m，2H)，1.40(s，9H)。
在室溫下，吡嗪甲腈(2.0g，19mmol)在甲醇(20mL)中的溶液用在甲醇中的甲醇鈉(25wt％，1.3mL，5.7mmol)處理，30分鐘后，添加4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.6g，19mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，反應(yīng)加熱回流19小時，反應(yīng)混合物經(jīng)過濃縮，溶于乙氧基乙醇(50mL)中并加熱回流22小時。將反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸(0.38mL，6.6mmol)猝滅并濃縮，將殘余物懸浮在乙醚中并過濾，得到4-(5-吡嗪-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為固體。HRMS(M+H+)實測值＝331.1876，計算值＝331.1877；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.29(d，J＝1.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，2H)，4.19-4.15(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.97(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.48(s，9H)。
4-(5-吡嗪-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.0g，18mmol)在三氟乙酸(25mL)中的溶液在室溫攪拌，1小時后，反應(yīng)經(jīng)過濃縮，得到的固體懸浮在乙酸乙酯和甲醇中，過濾，得到10-1，為TFA鹽，將該鹽溶于1:1乙腈水中，裝載到SCX離子交換樹脂上，用乙腈漂洗，用10％NH3-乙醇洗脫，得到10-1，為固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.28-9.26(m，1H)，8.70-8.68(m，1H)，8.60-8.58(m，1H)，3.35-3.22(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.95-1.90(m，2H)。
5-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(10-2) 向攪拌的9-1(1g，2.9mMol)和10-1(1.09g，3.2mMol)在NMP(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.8mL，5.8mMol)，隨后添加乙酸(0.3mL，5.8mMol)。在環(huán)境溫度攪拌過夜后，分份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.6g，2.9mMol)，完成后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，然后用水、鹽水洗滌。有機層用Na2SO4和MgSO4干燥，過濾和真空濃縮，粗殘余物使用硅膠閃色譜純化(梯度0％-10％MeOH在CHCl3中，在25分鐘內(nèi))，得到10-2，為固體。LC/MS(M+1)計算值560.1；實測值560.2。
5-肼基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(10-3) 向攪拌的10-2(0.5g，0.9mMol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液中添加肼(0.56mL，17.8mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)5分鐘，真空除去溶劑，并與甲苯共沸干燥3次。粗制固體與飽和NaHCO3溶液研磨20分鐘。懸浮液經(jīng)過過濾并用足量的水洗滌，固體與甲苯共沸干燥三次，得到10-3，為褐色固體。LC/MS(M+1)計算值555.6；實測值555.2。
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(10-4) 向攪拌的10-3(0.5g，0.9mMol)在16mL的3:1甲苯:甲醇中的溶液中添加原甲酸三甲酯(0.3g，2.7mMol)和對甲苯磺酸一水合物(0.017g，0.09mMol)。反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)1小時，冷卻到室溫后，減壓除去溶劑，產(chǎn)物在C18反相HPLC上純化，得到10-4，為固體。質(zhì)量(M+1)計算值565.2571實測值565.2523。反應(yīng)圖解11
9-苯基-8-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(11-4) 2-(3-哌啶-4-基-1H-1，2，4-三唑-5-基)嘧啶(11-1) 4-(肼基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.1g，41.5mmol)和2-氰基嘧啶(4.36g，41.5mmol)在1-丁醇(20mL)中的混合物加熱回流48小時，混合物經(jīng)過濃縮，懸浮在乙醚中，過濾，得到4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，為固體。MS(M+H+)實測值＝331.2；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.92(d，J＝4.0Hz，2H)，7.52(t，J＝4.0Hz，1H)，4.18-4.15(m，2H)，3.14-3.08(m，1H)，2.98(br.s，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.48(s，9H)。
向4-(5-嘧啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(13.6g，41.1mmol)在甲醇(30mL)和DCM(15mL)中的溶液中添加無水HCl在乙酸乙酯(60mL)中的飽和溶液。2小時后，反應(yīng)經(jīng)過濃縮，得到的固體懸浮在乙酸乙酯和甲醇中，并過濾，得到11-1，為HCl鹽。將該鹽溶于1:1乙腈:水中，裝載到SCX離子交換樹脂上，用乙腈漂洗，用10％ NH3-乙醇洗脫，得到11-1，為固體。MS(M+H)231.2。
5-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(11-2) 向攪拌的9-1(0.25g，0.73mMol)和11-1(0.23g，0.87mMol)在NMP(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.3mL，2.2mMol)，然后添加乙酸(0.082mL，1.5mMol)。在環(huán)境溫度攪拌過夜后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18g，0.87mMol)。完成后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，然后用水、鹽水洗滌。有機層用Na2SO4和MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到11-2。LC/MS計算值559.1；實測值559.3。
5-肼基-3-苯基-2-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(11-3) 向攪拌的11-2(0.4g，0.7mMol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的溶液中添加肼(0.45mL，14.5mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)5分鐘，真空除去溶劑并與甲苯共沸干燥三次，得到11-3。LC/MS(M+1)計算值555.6；實測值555.4。
9-苯基-8-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(11-4) 向攪拌的11-3(0.2g，0.36mMol)、HOBT(0.05g，0.4mMol)和1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(0.05g，0.4mMol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.18mL，1.1mMol)，然后添加EDC(0.08g，0.4mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中在80℃加熱30分鐘，然后溶液用0.5mL的乙酸處理并在微波反應(yīng)器中加熱到80℃持續(xù)10分鐘。冷卻到室溫后，溶液通過針筒式濾器并在C18反相HPLC上純化，得到11-4，為固體。質(zhì)量(M+1)計算值632.2742實測值632.274。反應(yīng)圖解12
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(12-1) 向攪拌的11-3(0.23g，0.4mMol)、HOBT(0.06g，0.45mMol)和1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(0.06g，0.45mMol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.13mL，0.8mMol)，然后添加EDC(0.09g，0.5mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中在80℃加熱15分鐘，然后溶液用0.2mL的乙酸處理并在微波反應(yīng)器中加熱到80℃持續(xù)20分鐘。冷卻到室溫后，溶液通過針筒式濾器并在C18反相HPLC上純化，得到12-1，為固體。質(zhì)量(M+1)計算值632.2742實測值632.274。反應(yīng)圖解13
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-3) 8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-1) 向攪拌的3-4(5g，13mMol)、HOBT(1.9g，14.3mMol)和1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(2g，15.6mMol)在無水DMF(100mL)中的溶液中添加EDC(2.7g，14.3mMol)。溶液在環(huán)境溫度攪拌過夜，然后溶液用24mL的乙酸處理，然后在油浴中加熱到80℃持續(xù)5小時。冷卻到室溫后，添加等量的水，得到的懸浮液經(jīng)過過濾，用足量的水洗滌，收集的固體與甲苯共沸三次，得到13-1，為棕褐色固體。質(zhì)量(M+1)計算值475.1877實測值475.1871。
4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯甲醛(13-2) 向攪拌的13-1(2g，4.2mMol)在THF(32mL)中的溶液中添加1N HCl(32mL)。隨著反應(yīng)在室溫下攪拌1小時出現(xiàn)懸浮液，然后反應(yīng)用100mL的飽和NaHCO3溶液猝滅。懸浮液經(jīng)過過濾并用水洗滌，收集的固體與甲苯共沸干燥三次，得到13-2，為棕褐色固體。質(zhì)量(M+1)計算值431.1615實測值431.1616。
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-3) 向攪拌的13-2(0.5g，1.2mMol)和8-5(0.34g，1.3mMol)在NMP(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.33mL，2.3mMol)，然后添加乙酸(0.13mL，2.3mMol)。在室溫攪拌過夜后，分份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.3g，1.3mMol)。攪拌6小時后，溶液通過針筒式濾器過濾并在C18反相HPLC上純化，得到13-3，為固體。質(zhì)量(M+1)計算值644.2993實測值644.2988。
下表(表4)含有的化合物使用圖解13的過程制得，用適當(dāng)?shù)陌反?-5?；衔?3-4-13-7、13-10-13-19和13-21以HCl鹽的形式分離?；衔?3-8和13-9以TFA鹽的形式分離。
表4



化合物13-4 3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(13-4) 向攪拌的13-2(1.5g，3.5mMol)和10-1(1.4g，4.0mMol)在NMP(30mL)中的溶液中添加三乙胺(1mL，7mMol)，然后添加乙酸(0.4mL，7mMol)，室溫攪拌過夜后，分份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.9g，4.2mMol)。攪拌6小時后，添加飽和NaHCO3溶液直到pH大于7。得到的懸浮液經(jīng)過過濾并用水洗滌。固體與甲苯共沸干燥3次并使用正相急驟色譜純化(梯度100％CHCl3到10％MeOH在CHCl3中，在40分鐘內(nèi))，得到13-4，為白色固體。質(zhì)量(M+1)計算值645.2946實測值645.2946。反應(yīng)圖解14
[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇(14-3) {8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇(14-1) 向攪拌的3-4(5g，13mMol)、HOBT(1.9g，14.3mMol)和羥基乙酸(1.2g，15.6mMol)在無水DMF(100mL)中的溶液中添加EDC(2.7g，14.3mMol)。溶液在環(huán)境溫度攪拌過夜，然后溶液用5mL的冰醋酸處理并在油浴中加熱到80℃持續(xù)2小時。冷卻到室溫后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3(水溶液)、水和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到14-1，為紅色固體。LC/MS(M+1)計算值425.5；實測值425.6。
4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯甲醛(14-2) 向14-1(2.1g，4.9mMol)在THF(50mL)中的懸浮液添加1N HCl(50mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌。有機層用MgSO4和Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到14-2，為紅色固體。質(zhì)量(M+1)計算值381.1346實測值381.1346。
[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇(14-3) 向攪拌的14-2(0.05g，0.1mMol)和10-1(0.05g，0.15mMol)在NMP(1mL)中添加三乙胺(0.04mL，0.26mMol)，然后添加乙酸(0.01mL，0.26mMol)。在室溫攪拌過夜后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.03g，0.2mMol)。攪拌6小時后，溶液通過針筒式濾器過濾并通過C18反相HPLC純化，得到14-3，為固體。質(zhì)量(M+1)計算值595.2677實測值595.2679。
下表(表5)含有的化合物使用圖解14的過程制得，用適當(dāng)?shù)陌反?0-1。化合物14-4、14-5、14-7和14-8以HCl鹽的形式分離。化合物14-6以TFA鹽的形式分離。
表5

反應(yīng)圖解15
{8-[4-(1-氨基環(huán)丙基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇(15-2) 4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐腈(15-1) 向攪拌的14-2(0.4g，1.1mMol)在無水THF(15mL)中的懸浮液中添加3mL的濃NH4OH。然后溶液用碘(0.4g，1.6mMol)處理，在室溫攪拌過夜，然后用飽和硫代硫酸鈉溶液(20mL)猝滅，產(chǎn)物提取進入乙酸乙酯中三次。合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到15-1，為棕褐色固體。質(zhì)量(M+1)計算值378.135實測值378.1345。
{8-[4-(1-氨基環(huán)丙基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇(15-2) 在-70℃將在乙醚(0.4mL，1.2mMol，3M)中的乙基溴化鎂添加到15-1(0.1g，0.3mmol)和異丙醇鈦(IV)(0.17g，0.6mMol)在無水THF(7mL)中的溶液中，10分鐘后，除去冷卻浴，反應(yīng)回溫到室溫，攪拌1小時后，添加更多的在乙醚中的乙基溴化鎂(0.18mL，0.5mMol，3M)，然后反應(yīng)在冰浴中冷卻到0℃并用三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.18g，1.2mMol)處理，反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘，然后回溫到室溫持續(xù)1小時，然后反應(yīng)用1N HCl猝滅，然后攪拌3小時，溶液用1M NaOH堿化，用氯仿提取，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，粗殘余物溶在甲醇中，使用C18反相HPLC純化，得到15-2，為固體。LC/MS(M+1)計算值408.4；實測值408.0。反應(yīng)圖解16
1-[4-(9-苯基-3-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-3) 4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)芐基氨基甲酸叔丁基酯(16-1) 向攪拌的9-1(7g，20.2mMol)和氨基甲酸叔丁基酯(2.6g，22.3mMol)在無水乙腈(35mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(29.1mL，182mMol)，然后添加三氟乙酸(6mL，81mMol)。攪拌3小時后，將溶液傾入NaHCO3水溶液中，并提取進入乙酸乙酯中3次。合并的有機層用水和鹽水洗滌，然后有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，使用硅膠急驟色譜純化。LC/MS(M+1)計算值446.9；實測值446.1。
4-(5-肼基-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)芐基氨基甲酸叔丁基酯(16-2) 向攪拌的16-1(6.8g，15.2mMol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)中的溶液中添加肼(10.8mL，343mMol)，溶液在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)5分鐘，真空除去溶劑，粗殘余物溶在乙酸乙酯中并用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到16-2，作為橙色固體。LC/MS(M+1)計算值442.5；實測值442.2。
1-[4-(9-苯基-3-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(16-3) 向攪拌的16-2(0.08g，0.2mMol)、HOBT(0.03g，0.2mMol)和異煙酸(0.02g，0.2mMol)在無水DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.08mL，0.5mMol)，然后添加EDC(0.04g，0.2mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中在80℃加熱12分鐘，然后溶液用0.5mL的乙酸處理并在微波反應(yīng)器中加熱到80℃持續(xù)30分鐘。冷卻到室溫后，揮發(fā)物在真空中蒸發(fā)，溶液通過針筒式濾器過濾并在C18反相HPLC上純化，得到16-3，為固體。質(zhì)量(M+1)計算值429.1822實測值429.1811。
下表(表6)含有的化合物使用圖解16的過程制得，用適當(dāng)?shù)聂人岽娈悷熕? 表6



















反應(yīng)圖解17
5-({[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}甲基)吡啶-2-醇(17-3) 4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基氨基甲酸叔丁基酯(17-1) 向攪拌的16-2(5g，11.3mMol)在20mL的3:1的甲苯:甲醇中的溶液中添加原乙酸三甲酯(1.8g，15.3mMol)和對甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.6mMol)。反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)35分鐘，冷卻到室溫后，減壓除去溶劑，殘余物使用正相急驟色譜純化，得到17-1，為固體。LC/MS(M+1)計算值466.6實測值466.2 1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺(5-3) HCl(氣)鼓泡通過甲醇(75mL)持續(xù)5分鐘，向該溶液中添加17-1(7.5g，16mmMol)，溶液在室溫下攪拌6小時，真空除去溶劑后，得到的固體與10:1的乙酸乙酯和甲醇溶液研磨30分鐘，懸浮液經(jīng)過過濾并干燥，得到5-3，為HCl鹽。質(zhì)量(M+1)計算值366.1713實測值366.1694 6-羥基煙醛(17-2) 攪拌的6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.45g，3.3mMol)在3N HCl(10mL)中的溶液加熱到100℃持續(xù)30分鐘，冷卻后，出現(xiàn)針狀結(jié)晶，過濾收集結(jié)晶，得到17-2。1H-NMR(CD3OD)

9.64(s，1H)，δ8.17-8.16(m，1H)，δ7.96-7.94(m，1H)，δ 6.58(d，1H)。
5-({[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}甲基)吡啶-2-醇(17-3) 向攪拌的5-3(0.1g，0.3mMol)和三乙胺(0.08mL，0.5mMol)在NMR(1mL)中的溶液中添加17-2(0.03g，0.3mMol)和乙酸(0.03mL，0.5mMol)，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.12g，0.5mMol)。在室溫下攪拌過夜后，反應(yīng)通過針筒式濾器過濾并在C18反相HPLC上純化，得到17-3，為HCl鹽。質(zhì)量(M+1)計算值473.2085實測值473.2092。
下表(表7)含有的化合物使用圖解17的過程制得，用適當(dāng)?shù)娜┐?7-2?；衔?7-4和17-5以HCl鹽的形式分離?；衔?7-6和17-7以TFA鹽的形式分離。
表7

反應(yīng)圖解18
N-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺(18-1) 向4-3(0.02g，0.06mMol)和三乙胺(0.02mL，0.2mMol)在絕對乙醇(0.5mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.02mL，0.2mMol)。反應(yīng)在10分鐘后完成，并直接在C18反相HPLC上純化，得到18-1，為固體。LC/MS(M+1)計算值394.5；實測值394.2。反應(yīng)圖解19
4-({[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}甲基)苯酚(19-1) 向攪拌的4-2(0.05g，0.14mMol)和4-(氨基甲基)苯酚(0.04，0.35mMol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加乙酸(0.04mL，0.7mMol)。在室溫下攪拌2小時后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.06g，0.3mMol)，攪拌過夜后，反應(yīng)通過針筒式濾器過濾并在C18反相HPLC上純化，得到19-1，為固體。LC/MS(M+1)計算值458.5；實測值458.3。反應(yīng)圖解20
1-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲胺(20-1) 9-6(0.03g，0.04mMol)在30％TFA-二氯甲烷(1mL，30體積％)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空除去溶劑，粗殘余物溶在甲醇中并在C18反相HPLC上純化，得到20-1，為固體。質(zhì)量(M+1)計算值593.2884；實測值593.2867。反應(yīng)圖解21
9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(21-4) 4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶(21-1) 在室溫下，向4-氰基哌啶-1-羧酸芐基酯(20g，82mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中添加在甲醇中的甲醇鈉(25wt％，5.6mL，25mmol)，30分鐘后，添加甲酰肼(4.9g，82mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，反應(yīng)加熱回流24小時，此時添加在甲醇中的甲醇鈉(25wt％，5.6mL，25mmol)和甲酰肼(4.9g，82mmol)。在72小時后，反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸(3.0mL，49mmol)猝滅并濃縮，得到的殘余物溶于乙酸乙酯中，用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，殘余物通過柱色譜純化，用1-35％IPA/DCM洗脫，合并適當(dāng)?shù)募壏植⒄婵粘ト軇玫?-(1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸芐基酯，為固體。MS(M+H+)287.2；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.36-7.31(m，5H)，5.15(s，2H)，4.24(br.s，2H)，3.06-2.98(m，3H)，2.07-2.04(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)。
向4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸芐基酯(7.3g，25mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中添加10％的碳載鈀(500mg)，反應(yīng)容器用氫氣吹掃并在氫氣氛下攪拌3小時，反應(yīng)經(jīng)過過濾和濃縮，得到21-1，為固體。MS(M+H+)153.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.99(s，1H)，2.98-2.94(m，2H)，2.82-2.74(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)。
5-氯-3-苯基-2-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(21-2) 向攪拌的9-1(0.25g，0.73mMol)和21-1(0.13g，0.87mMol)在NMP(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.3mL，2.2mMol)，然后添加乙酸(0.082mL，1.5mMol)，在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18g，0.87mMol)。完成后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，然后用水、鹽水洗滌。有機層用Na2SO4和MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到21-2。LC/MS(M+1)計算值482.0；實測值482.2。
5-肼基-3-苯基-2-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-1，6-萘啶(21-3) 向攪拌的21-2(0.4g，0.8mMol)在無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)中的溶液中添加肼(0.45mL，14.5mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中加熱到100℃持續(xù)5分鐘，真空除去溶劑并與甲苯共沸干燥三次，得到21-3。LC/MS(M+1)計算值477.6；實測值477.3。
9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(21-4) 向攪拌的21-3(0.2g，0.36mMol)、HOBT(0.05g，0.4mMol)和1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(0.05g，0.4mMol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.18mL，1.1mMol)，然后添加EDC(0.08g，0.4mMol)。溶液在微波反應(yīng)器中在80℃加熱12分鐘，然后溶液用0.5mL的乙酸處理并在微波反應(yīng)器中加熱到80℃持續(xù)另外10分鐘。冷卻到室溫后，溶液通過針筒式濾器并在C18反相HPLC上純化，得到21-4，為HCl鹽。質(zhì)量(M+1)計算值實測值LC/MS(M+1)計算值554.6；實測值554.3。反應(yīng)圖解22
1-{4-[3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-3) 8-[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶(22-1) 向3-4(0.2g，0.5mmol)、1H-咪唑-4-羧酸(0.06g，0.5mmol)、HOBT(0.06g，0.5mmol)和DIEA(0.2ml，1.4mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加EDC(0.1g，0.6mmol)。溶液在室溫下攪拌45分鐘然后在微波反應(yīng)器中在80℃加熱15分鐘，真空除去溶劑，將殘余物溶在DMF(0.5ml)中并用冰醋酸(2.0ml)處理，反應(yīng)混合物在80℃加熱45分鐘，然后反應(yīng)用水(10ml)猝滅并提取進入EtOAc(3x20ml)。合并的有機層真空濃縮，得到22-1，為褐色殘余物。MS M+H計算值461.5，實測值461.2。
4-[3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯甲醛肟(22-2) 向22-1(0.8g，1.7mmol)在1，4-二氧雜環(huán)己烷(3ml)中的溶液中滴加3N HCl(1.1ml，3.4mmol)攪拌10分鐘后，溶液用在水(0.5ml)中的鹽酸羥胺(0.5g，6.9mmol)處理?；旌衔飻嚢?小時，然后用NaHCO3(固體)猝滅直到pH＝8。除去溶劑后，將殘余物溶在水中，過濾并與甲苯共沸干燥，得到22-2，為固體。MS M+H計算值432.5，實測值432.2。
1-{4-[3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺(22-3) 22-2(0.06，0.1mmol)和Zn(固體)(0.02g，0.3mmol)在無水冰醋酸中的溶液在室溫攪拌30分鐘，向該溶液中添加另外4當(dāng)量的Zn(固體)(0.04g，0.6mmol)。反應(yīng)混合物攪拌另外的1小時，過濾和除去溶劑后，將殘余物溶在MeOH中并用氫氧化銨處理，除去溶劑后，將殘余物用反相HPLC純化，得到22-3，為固體。MS M+H計算值418.5，實測值401.1(M-NH2)。
下表(表8)含有的化合物使用圖解22的過程制得，用適當(dāng)?shù)乃岽孢溥?4-羧酸。表8中的化合物以HCl鹽的形式被分離。
表8
反應(yīng)圖解23
5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(23-2) 向在干燥燒瓶中的在EtOH(15ml)中的23-1(0.1g，0.7mmol)中添加Pt2O(0.1g，0.4mmol)。反應(yīng)混合物置于氮氣氛下并隨后放氣。重復(fù)該過程三次，并將反應(yīng)混合物置于氫氣氛下。3小時后，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，除去溶劑后，獲得所需產(chǎn)物23-2，為灰白色固體。MS M+H計算值167.2，實測值167.1。反應(yīng)圖解24
4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(24-2) 向24-1(0.5g，2.4mmol)在EtOH(2ml)中的溶液中添加3N LiOH(2.2ml，6.5mmol)。反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時，將溫度降低到40℃，混合物攪拌過夜。然后混合物在80℃加熱另外1.5小時。反應(yīng)用12N HCl中和并真空濃縮，殘余物與甲苯共沸干燥，得到所需產(chǎn)物24-2，為固體。MS M+H計算值127.1，實測值127.1反應(yīng)圖解25
1-丙基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(25-2) 向在干燥燒瓶中的25-1(0.5g，4.0mmol)在無水THF(15ml)中的溶液中分份添加NaH(0.1g，4.8mmol)。當(dāng)氣泡現(xiàn)象平息后，添加碘丙烷(0.8ml，8.0mmol)，并在室溫攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中添加另外的0.5eq的NaH以及3eq的碘丙烷。攪拌50小時后，添加另外的0.5eq的NaH以及2eq的碘丙烷。反應(yīng)混合物攪拌另外20小時，然后用乙醇(5ml)猝滅，除去溶劑，得到所需產(chǎn)物25-2，為固體。MS M+H計算值169.2，實測值155.1(M-CH2)。
1-丙基-1H-咪唑-4-羧酸(25-3) 向25-2(0.6g，3.6mmol)在無水MeOH(2ml)中的溶液中添加3NLiOH(2.6ml，7.9mmol)。反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時，將溫度降低到40℃，混合物攪拌過夜。然后混合物用12N HCl中和并隨后真空濃縮，殘余物與甲苯共沸干燥，得到所需產(chǎn)物25-3，為固體。MS M+H計算值155.2，實測值155.1。
下表(表9)含有的化合物使用圖解25的過程制得，代替了適當(dāng)?shù)耐榛u。
表9
反應(yīng)圖解26
4-[9-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(26-2) 4-[3-(氯甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基氨基甲酸叔丁基酯(26-1) 向16-2(1.2g，2.7mmol)在CH2Cl2(10ml)中的懸浮液中添加DMAP(0.03g，0.03mmol)和吡啶(0.4ml，5.4mmol)，然后添加氯乙酸酐(0.5g，3.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后添加另外的氯乙酸酐(0.2g，0.9mmol)，在攪拌另外10分鐘后，真空除去溶劑，殘余物在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配(3x30ml)。合并的有機層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4/MgSO4)，除去溶劑得到所需產(chǎn)物26-1，為紅色粉末。MS計算值500.2，實測值500.1 4-[9-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺(26-2) 向26-1(0.05g，0.1mmol)在DMSO(1ml)中的溶液中添加吡咯烷。溶液在150℃加熱30分鐘。反應(yīng)混合物用反相HPLC純化，將殘余物溶在MeOH(0.5ml)中并用1N HCl(0.4ml)處理。反應(yīng)混合物在35℃攪拌1天。除去溶劑得到所需產(chǎn)物26-2，為固體。MS計算值535.7，435.5。
下表(表10)含有的化合物使用圖解26的過程制得，用適當(dāng)?shù)陌反孢量┩?。?0中的化合物以HCl鹽的形式被分離。
表10

反應(yīng)圖解28
[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲醇(28-1) 在0℃向4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯甲醛(5-2，0.317g，0.870mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(0.033g，0.870mmol)。10分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯中，有機層用碳酸氫鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干，通過反相色譜純化(Waters Sunfire MSC18，1％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)，得到標題化合物，為固體。HRMS(M+H+)計算值＝367.1554，實測值＝367.1547。

{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲醇(28-2) 根據(jù)圖解28的過程從13-2制備標題化合物；HRMS(M+H+)計算值＝433.1772，實測值＝433.1761。反應(yīng)圖解29
1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙醇(29-2) 1-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]乙醇(29-1) 在0℃向4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯甲醛(9-1，0.500g，1.450mmol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂(2.072mL，2.9mmol，1.4M，在甲苯/四氫呋喃(7525)中)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯中，有機層用碳酸氫鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮至干，得到標題化合物。MS(M+H+)計算值＝361.85，實測值＝361.1。
1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙醇(29-2) 根據(jù)圖解9的過程制備標題化合物；HRMS(M+H+)計算值＝485.1833，實測值＝485.1812。
以下表11中的化合物根據(jù)圖解13的過程，從哌啶21-1和所指明的醛制得。
表11
反應(yīng)圖解33
三氟乙酸1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙銨(33-5) 4-(2-芐基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)芐腈(33-1) 1-(4-溴苯基)-2-苯基乙酮(5.0g，18mmol)、乙二醇(3.0mL，54mmol)和對甲苯磺酸(0.04g，0.2mmol)在甲苯(30mL)中的溶液使用迪安-斯達克榻分水器加熱回流15小時，將反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到粗2-芐基-2-(4-溴苯基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷，為白色固體。向粗品中添加氰化鋅(2.3g，20mmol)、四(三苯基膦)鈀(3.3g，2.8mmol)、DMF(20mL)和二氧雜環(huán)己烷(20mL)，得到的懸浮液用氮氣吹掃15分鐘，然后加熱100℃持續(xù)15小時。將反應(yīng)冷卻到室溫，傾入乙醚中并過濾。有機濾液用水、飽和碳酸氫鹽、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為固體。MS(M+H+)計算值＝265.31，實測值＝266.1。
{1-[4-(苯基乙酰基)苯基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁基酯(33-2) 在-78℃向4-(2-芐基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)芐腈(33-1，1.5g，5.6mmol)在乙醚(25mL)中的溶液中添加異丙醇鈦(1.8mL，6.2mmol)，然后添加乙基溴化鎂(4.2mL，12mmol，3M，在乙醚中)。在10分鐘后，將反應(yīng)回溫到室溫持續(xù)60分鐘，將反應(yīng)冷卻到0℃并添加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(1.4mL，11mmol)。在0℃反應(yīng)30分鐘后，將反應(yīng)回溫到室溫持續(xù)1小時，此時將反應(yīng)用1M HCl猝滅并酸化。將懸浮液在室溫下攪拌另外3小時，此時，將混合物用1M的NaOH堿化并用氯仿提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在室溫下立刻向粗品中添加乙腈(15mL)和二碳酸二叔丁基酯(1.2g，5.6mmol)，12小時后，將反應(yīng)濃縮至干，并通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→60％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為白色固體。MS(M+H+)計算值＝351.44，實測值＝352.1。
{1-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁基酯(33-3) 33-2(0.64g，2.5mmol)、3-1(0.88g，2.5mmol)和碳酸鉀(2.1g，15mmol)在DMF(14mL)中的溶液加熱到120℃持續(xù)4.5小時，將反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，通過硅膠色譜純化(1％乙酸乙酯/己烷→70％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為泡沫。MS(M+H+)計算值＝471.98，實測值＝472.1。
{1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙基}氨基甲酸叔丁基酯(33-4) 根據(jù)圖解27的過程從33-3制備標題化合物；MS(M+H+)計算值＝491.58，實測值＝492.1. 三氟乙酸1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙銨(33-5) 根據(jù)圖解27的過程制備標題化合物；HRMS(M+H+)計算值＝392.1870，實測值＝392.1893。
以下表12中的化合物根據(jù)圖解33的過程制得?；衔?3-8-33-10以HCl鹽形式被分離。化合物33-6以TFA鹽的形式被分離。
表12
反應(yīng)圖解34
氯化(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙銨(34-5) N-{(1E)-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(34-1) 4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯甲醛(9-1，4.24g，12.3mmol)、S-(-)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(3.43mL，28.3mmol)和硫酸銅(4.49g，28.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在氮氣氛下加熱回流。18小時后，將反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，通過硅膠色譜純化(0％乙酸乙酯/己烷→45％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，為橙色泡沫。MS(M+H+)計算值＝447.99，實測值＝448.2。
N-{(1R)-1-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(34-2) 在-10℃向N-{(1E)-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]亞甲基}-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(34-1，4.53g，10.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂(30mL，42.0mmol，1.4M，在75:25甲苯:THF中)。30分鐘后，反應(yīng)通過添加飽和氯化銨溶液猝滅(同時保持溫度低于0℃)，并用二氯甲烷提取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物，為淺黃色固體。MS(M+H+)計算值＝464.03，實測值＝464.2。
叔丁基({(1R)-1-[4-(5-肼基-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]乙基}氨基)氧锍化物(sulfoniumolate)(34-3) 向N-{(1R)-1-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(34-2，0.707g，1.52mmol)和無水肼(15ml)中的溶液在115℃加熱1小時。將反應(yīng)混合物傾入乙酸乙酯中，有機層用碳酸氫鈉飽和溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮至干，得到粗肼加合物，為橙色固體。MS(M+H+)計算值＝459.62，實測值＝460.4。
叔丁基({(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}氨基)氧锍化物(34-4) 向粗的叔丁基({(1R)-1-[4-(5-肼基-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]乙基}氨基)氧锍化物(34-3，1.06g，2.31mmol)、對甲苯磺酸(63mg，0.36mmol)和原乙酸三甲酯(1.0mL，7.7mmol)中添加無水甲苯(10mL)并加熱到110℃持續(xù)48小時，反應(yīng)混合物在壓力下還原并通過硅膠色譜純化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到橙色泡沫。MS(M+H+)計算值＝483.64，實測值＝484.2。
氯化(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙銨(34-5) 叔丁基({(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}氨基)氧锍化物(34-4)在二氧雜環(huán)己烷中在室溫下用4N HCl處理15分鐘。反應(yīng)混合物在壓力下還原并通過反相色譜純化(WatersSunfire MSC 18，1％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈10.1％三氟乙酸/水)并轉(zhuǎn)化為HCl鹽(添加HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液(～4N)并濃縮)，得到標題化合物，為固體。MS(M+H+)計算值＝379.47，實測值＝380.2。

(1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺(34-6) 根據(jù)圖解34的過程制備標題化合物；MS(M+H+)計算值＝365.43，實測值＝366.2?；衔?4-6以HCl鹽的形式被分離。圖解35
(1R)-1-{4-[9-苯基-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺二鹽酸鹽(35-1) 向叔丁基({(1R)-1-[4-(5-肼基-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]乙基}氨基)氧锍化物(34-3，0.20g，0.43mmol)、EDC(0.11g，0.57mmol)、無水HOBT(0.06g，0.39mmol)、DIPEA(0.17mL，0.96mmol)和5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-羧酸(0.08g，0.43mmol)中添加無水DMF(2mL)，并在室溫下攪拌過夜，添加HCl/乙醚(1mL，2N)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后在100℃微波處理30分鐘。真空除去溶劑，通過反相色譜純化(WatersSunfire MSC 18，1％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)并轉(zhuǎn)化為HCl鹽(添加HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液(～4N)并濃縮)，得到標題化合物，為固體。MS(M+H+)計算值＝508.58，實測值＝509.1。
以下表13中的化合物根據(jù)圖解35中的過程制得。表13中的化合物以HCl鹽的形式被分離。
表13

(1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-1-胺(36-1) 根據(jù)圖解34的過程制備標題化合物。MS(M+H+)計算值＝379.47，實測值＝380.2?；衔?6-1以HCl鹽的形式被分離。反應(yīng)圖解37
2-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺(37-4) N-{1-甲基-1-[4-(苯基乙?；?苯基]乙基}乙酰胺(37-1) N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺(21.3g，121mmol)、苯基乙酰氯(19.5g，126mmol)和三氯化鋁(19g，142mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)傾入到冰上冰攪拌直到冰熔融，然后分離各層，有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜純化，得到標題化合物。MS(M+H+)計算值＝295.38，實測值＝296.1。
N-{1-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺(37-2) 根據(jù)圖解3的過程從37-1制備標題化合物；MS(M+H+)計算值＝415.91，實測值＝416.1。
{1-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(37-3) 在40℃向N-{1-[4-(5-氯-3-苯基-1，6-萘啶-2-基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺(37-2，4.73g，11.4mmol)在無水THF(120mL)中的溶液中添加二苯基硅烷(10.5ml，56.9mmol)和異丙醇鈦(16.6mL，56.9mmol)持續(xù)1小時。將反應(yīng)混合物從熱源移開，并通過添加飽和碳酸氫鹽溶液猝滅，添加二氯甲烷并通過硅藻土墊和硫酸鎂過濾，向溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(3.08g，14.1mmol)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)到最小體積。添加無水二氯甲烷(140mL)、二碳酸二叔丁基酯(4.1g，18.8mmol)和TEA(4.0mL，28.7mmol)并在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，通過硅膠色譜純化(0-40％ EtOAc/己烷，在30分鐘內(nèi))，得到標題化合物，為白色泡沫。MS(M+H+)計算值＝473.99，實測值＝474.1 2-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺鹽酸鹽(37-4) 根據(jù)圖解5的過程從37-3制備標題化合物；MS(M+H+)計算值＝393.48，實測值＝394.1。

2-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺(38-1) 根據(jù)圖解37的過程制備標題化合物；MS(M+H+)計算值＝421.51，實測值＝422.3?；衔?8-1以HCl鹽的形式被分離。反應(yīng)圖解39
氯化3-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶鎓(39-1) 向1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺鹽酸鹽(5-3，20mg，0.050mmol)、EDC(12mg，0.065mmol)、HOBT(10mg，0.0650mmol)、DIPEA(0.033ml，0.199mmol)和吡啶-3-基乙酸鹽酸鹽(11mg，0.0650mmol)中添加0.6mL無水二甲基甲酰胺。然后反應(yīng)混合物在微波照射下在100℃加熱5分鐘，粗反應(yīng)混合物通過反相色譜純化(Waters Sunfire MSCl 8，1％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水)并轉(zhuǎn)化成HCl鹽(添加HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液(～4N)并濃縮)，得到標題化合物，為黃色固體。HRMS(M+H+)計算值＝243.1079，實測值＝243.1083。
以下表14中的化合物從所示的胺根據(jù)圖解39的過程制備(參見化合物一欄的括號)。
表14











2-[{4-[3-(氨基(ammonio)甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-氧代乙胺(39-52) 根據(jù)圖解27的過程從39-42制備標題化合物；MS(M+H+)計算值524.2769，實測值524.2777?；衔?9-52以HCl鹽的形式被分離。
實施例1 人Akt同工型和ΔPH-Akt1的克隆 pS2neo載體(于2001年4月3日保藏于ATCC，保藏號為ATCCPTA-3253)按下述方法制備用BglII切割pRmHA3載體(按照Nucl.AcidRes.161043-1061(1988)中介紹的方法制備)，分離出2734bp片段。也用BglII切割pUChsneo載體(按照EMBO J.4167-171(1985)中介紹的方法制備)，分離出4029bp片段。將所分離出的這兩個片段連接起來產(chǎn)生載體，被稱為pS2neo-1。該質(zhì)粒在金屬硫蛋白啟動子和醇脫氫酶聚腺苷酸添加位點間含有多接頭。它還有一個熱休克啟動子驅(qū)動的neo抗性基因。用Psp5II和BsiWI切割pS2neo-1載體。合成兩個互補寡核苷酸，然后退火(CTGCGGCCGC(SEQ.ID.NO.1)和GTACGCGGCCGCAG(SEQ.ID.NO.2))。將經(jīng)切割的pS2neo-1與經(jīng)退火的寡核苷酸連接起來產(chǎn)生第二個載體，即pS2neo。這一基因轉(zhuǎn)變加入了NotI位點，有助于在轉(zhuǎn)染到S2細胞前線性化。
用以下引物將人脾cDNA(Clontech)通過PCR(Clontech)擴增人Akt1基因5’引物 5’CGCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG 3’(SEQ.ID.NO.3) 和3’引物 5’CGCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC 3’(SEQ.ID.NO.4). 5’引物包括EcoRI和BglII位點。3’引物包括用于克隆目的的XbaI和BamHI位點。所得的PCR產(chǎn)物作為EcoRI/Xba I片段亞克隆到pGEM3Z(Promega)中。為了表達/純化目的，用PCR引物 5’GTACGATGCTGAACGATATCTTCG 3’(SEQ.ID.NO.5). 在全長Akt1基因的5’末端加上中間T標記。所得的PCR產(chǎn)物包含5’KpnI位點和3’BamHI位點，用于與含有生物素標記的昆蟲細胞表達載體pS2neo一起符合讀框地亞克隆所述片段。
為了表達Akt1的血小板白細胞C激酶底物同系結(jié)構(gòu)域(PH)缺失模型(Δaa4-129，其中包括Akt1鉸鏈區(qū)一部分的缺失)，用pS2neo載體中的全長Akt1基因作為模板，進行PCR缺失誘變。分兩步進行PCR，使用重疊內(nèi)部引物 (5’GAATACATGCCGATGGAAAGCGACGGGGCTGAAGAGATGGAGGTG 3’(SEQ.ID.NO.6)， 和 5’CCCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATGTATTC 3’(SEQ.ID.NO.7))， 該重疊內(nèi)部引物包含缺失；以及5’和3’側(cè)翼引物，該5’和3’側(cè)翼引物在5’端具有KpnI位點和中間T標記。最終的PCR產(chǎn)物用KpnI和SmaI消化，并連接成為pS2neo全長Akt1 KpnI/SmaI切割載體，用缺失形式有效地替換克隆的5’端。
用氨基端寡聚引物 5’GAATTCAGATCTACCATGAGCGATGTTACCATTGTG 3’(SEQ.ID.NO.8)； 和羧基端寡聚引物 5’TCTAGATCTTATTCTCGTCCACTTGCAGAG 3’(SEQ.ID.NO.9). 通過成年腦cDNA(Clontech)的PCR，擴增人Akt3基因。這些引物包括用于克隆目的的5’EcoRI/BglII位點和3’XbaI/BglII位點。將所得的PCR產(chǎn)物克隆到pGEM4Z(Promega)的EcoRI和XbaI位點。為了表達/純化目的，用PCR引物將中間T標記加到全長Akt3克隆的5’端，該PCR引物為 5’GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTGTGAAG 3’(SEQ.ID.NO.10). 所得的PCR產(chǎn)物包含5’KpnI位點，允許用含有生物素標記的昆蟲細胞表達載體pS2neo進行符合讀框地克隆。
用以下引物，通過從人胸腺cDNA(Clontech)的PCR擴增人Akt2基因氨基端寡聚引物 5’AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC 3’(SEQ.ID.NO.11)； 和羧基端寡聚引物 5’GAATTCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC 3’(SEQ.ID.NO.12). 這些引物包括用于克隆目的的5’HindIII/BglII位點和3’EcoRI/BamHI位點。所得的PCR產(chǎn)物可亞克隆到pGem3Z(Promega)的HindIII/EcoRI位點。為了表達/純化目的，用PCR引物 5’GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAATGAGGTGTCTGTCATCAAAG 3’(SEQ.ID.NO.13). 將中間T標記加到全長Akt2的5’端。所得的PCR產(chǎn)物亞克隆到如上所述的pS2neo載體內(nèi)。
實施例2 人Akt同工型和ΔPH-Akt1的表達 用磷酸鈣方法，將pS2neo表達載體中含有經(jīng)克隆的Akt1、Akt2、Akt3和ΔPH-Akt1基因的DNA純化，并轉(zhuǎn)染果蠅(Drosophila)S2細胞(ATCC)。選出抗生素(G418，500μg/ml)抗性細胞集合體。將細胞擴展至1.0L體積(約7.0×106/ml)，加入生物素和CuSO4，使之終濃度分別為50μM和50mM。細胞在27℃下生長72小時，通過離心收獲。細胞沉淀物(paste)置于-70℃冷藏待用。
實施例3 人Akt同工型和ΔPH-Akt1的純化 將實施例2中描述的由1L S2細胞中得到的細胞沉淀物，在50ml含1％CHAPS的緩沖液A(50mM Tris pH 7.4、1mM EDTA、1mM EGTA、0.2mM AEBSF、10μg/ml苯甲脒、各5μg/ml的亮抑酶肽、抑蛋白酶肽和抑胃酶肽、10％甘油和1mM DTT)中，用超聲處理進行裂解?？扇苄圆糠钟醚b有9mg/ml抗中間T單克隆抗體的G蛋白瓊脂糖凝膠(Sepharose)快流(Pharmacia)柱純化，用75μM EYMPME(SEQ.ID.NO.14)肽于含25％甘油的緩沖液A中的溶液洗脫。合并含有Akt/PKB的級分，通過SDS-PAGE對蛋白質(zhì)純度進行評價。使用標準Bradford方案定量測定純化蛋白質(zhì)。用液氮快速冷凍純化蛋白質(zhì)，并貯藏于-70℃。
需要激活從S2細胞中純化的Akt和Akt血小板白細胞C激酶底物同系結(jié)構(gòu)域缺失。Akt和Akt血小板白細胞C激酶底物同系結(jié)構(gòu)域缺失在含有下述成分的反應(yīng)物中被激活(Alessi等，Current Biology 7261-269)10nM PDK1(Upstate Biotechnology，Inc.)、脂囊泡(10μM磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(Metreya，Inc.)、100μM磷脂酰膽堿和100μM磷脂酰絲氨酸(Avanti Polar lipids，Inc.))以及激活緩沖液(50mM Tris pH7.4、1.0mMDTT、0.1mM EGTA、1.0μM微囊藻素—LR、0.1mM ATP、10mM MgCl2、333μg/ml BSA和0.1mM EDTA)。反應(yīng)物在22℃下孵育4小時。將等分試樣在液氮中快速冷凍。
實施例4 Akt激酶測定 用GSK衍生生物素化肽底物，對活化的Akt同種型和血小板白細胞C激酶底物同系結(jié)構(gòu)域缺失構(gòu)建體進行測定?？墒褂脤α姿犭奶禺愋缘蔫|螯合物(Lance)偶聯(lián)的單克隆抗體，以及將會在肽上與生物素部分結(jié)合的與鏈霉抗生物素蛋白連接的別藻藍蛋白(allophycocyanin)(SA-APC)熒光團，通過均相時間分辨熒光(HTRF)測定肽磷酸化的程度。當(dāng)鑭螯合物和APC接近時(即與同一磷酸肽分子結(jié)合)，從鑭螯合物到APC產(chǎn)生非輻射能量轉(zhuǎn)移，隨后在665nm從APC發(fā)出發(fā)射光。
測定所需的材料 A. 活化的Akt同工酶或血小板白細胞C激酶底物同系結(jié)構(gòu)域 缺失構(gòu)建體； B. Akt肽底物GSK3α(S21)肽#3928生物素- GGRARTSSFAEPG(SEQ.ID.NO.15)，Macromolecular Resources； C. Lance標記的抗磷酸GSK3α單克隆抗體(Cell Signaling Technology，克隆#27)； D. SA-APC(Prozyme目錄號PJ25S批號896067)； E.

U形底微量滴定板(Dynex Technologies，目 錄號7205)； F.

HTRF微型板分析儀，Packard Instrument Company； G. 100×蛋白酶抑制劑混合物(Protease Inhibitor Cocktail) (PIC)1mg/ml苯甲脒，0.5mg/ml抑胃酶肽，0.5mg/ml亮 抑酶肽，0.5mg/ml抑蛋白酶肽； H. 10X測定緩沖液500mM HEPES，pH 7.5，1％ PEG，mM EDTA，1mM EGTA，1％ BSA，20mM

-甘油磷酸酯； I. 猝滅緩沖液50mM HEPES pH 7.3，16.6mM EDTA，0.1％ BSA，0.1％ Triton X-100，0.17nM Lance標記的單克隆抗 體克隆#27，0.0067mg/ml SA-APC； J. ATP/MgCl2使用液1X測定緩沖液，1mM DTT，1X PIC， 125mM KCl，5％甘油，25mM MgCl2，375 TM ATP； K. 酶使用液1X測定緩沖液，1mM DTT，1X PIC，5％甘油， 活性Akt。選擇最終的酶濃度，使得測定在線性反應(yīng)范圍 內(nèi)； L. 肽使用液1X測定緩沖液，1mM DTT，1X PIC，5％甘油， 2TM GSK3生物素化肽#3928。
在96孔微量滴定板適當(dāng)?shù)目字屑尤?6TL ATP/MgCl2使用液，以便組建反應(yīng)。加入抑制劑或媒介物(1.0Tl)，隨后加入10Tl肽使用液。加入13Tl酶使用液并混合，反應(yīng)即開始。反應(yīng)進行50分鐘，然后加入60Tl HTRF猝滅緩沖液停止反應(yīng)。在室溫下，孵育停止反應(yīng)的反應(yīng)物至少30分鐘，然后在Discovery儀器上讀數(shù)。
用于抗生物素蛋白鏈菌素快速板測定的方法 步驟1 將1μl測試化合物的100％ DMSO溶液加入到20μl 2X底物溶液(20uM GSK3肽，300μM ATP，20mM MgCl2，20μCi/ml[γ33P]ATP，IX測定緩沖液，5％甘油，1mM DTT，IX PIC，0.1％ BSA和100mM KCl)中。通過加入19μl 2X酶溶液(6.4nM活性Akt/PKB，1X測定緩沖液，5％甘油，1mM DTT，1X PIC和0.1％ BSA)，來引發(fā)磷酸化反應(yīng)。然后，在室溫下將上述反應(yīng)孵化45分鐘。
步驟2 通過加入170μl 125mM EDTA，使反應(yīng)終止。將200μl終止的反應(yīng)轉(zhuǎn)移入抗生物素蛋白鏈菌素

PLUS(NEN Life Sciences，目錄號SMP103)中。在平板振蕩器上，在室溫下將上述反應(yīng)孵化≥10分鐘。將孔中物質(zhì)從各孔中吸出，并且用200μl TBS/孔清洗各孔兩次。然后，用200μl TBS/孔將各孔洗滌5分鐘，洗滌三次，在洗滌步驟的同時，在平臺振蕩器上在室溫下對板進行孵化。
用密封帶蓋上板并且利用具有適當(dāng)設(shè)置的Packard TopCount對Flashplates中的[33P]進行計數(shù)。
用于抗生物素蛋白鏈菌素濾板測定的方法 步驟1 如以上用于抗生物素蛋白鏈菌素快速板分析的步驟1中所述的方式進行酶促反應(yīng)。
步驟2 通過加入20μl 7.5M的鹽酸胍終止反應(yīng)。將50μl終止的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移入抗生物素蛋白鏈菌素濾板(SAM2TM Biotin Capture Plate，Promega，目錄號V7542)中，并且在施加真空之前，在過濾器上將反應(yīng)孵化1～2分鐘。
然后，如下所述利用真空歧管對板進行洗滌1)4×200μl/孔的2MNaCl；2)6×200μl/孔的2M NaCl與1％ H3PO4；3)2×200μl/孔的雙蒸水；和4)2×100μl/孔的95％乙醇。然后，在加入閃爍劑之前，使得膜得到完全風(fēng)干。
用白色基帶將板的底部密封，將30μl/孔的Microscint 20(PackardInstruments，目錄號6013621)加入其中。用透明密封帶密封板的頂部，然后利用具有[33P]的適當(dāng)設(shè)置和液體閃爍劑的Packard TopCount對板進行計數(shù)。
磷酸纖維素濾板測定的方法 步驟1 如上述抗生物素蛋白鏈菌素快速板分析的步驟1中所述的方式進行酶促反應(yīng)，使用KKGGRARTSSFAEPG(SEQ.ID.NO.16)作為底物代替生物素-GGRARTSSFAEPG。
步驟2 通過加入20μl 0.75％ H3PO4終止反應(yīng)。將50μl終止的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移入濾板(UNIFILTERTM，Whatman P81強陽離子交換劑，白色聚苯乙烯96孔板，Polyfiltronics，目錄號7700-3312)中，并且在施加真空之前，在過濾器上將反應(yīng)孵化1～2分鐘。
然后，如下所述利用真空歧管對板進行洗滌1)9×200μl/孔的0.75％ H3PO4；2)2×200μl/孔的雙蒸水。用白色基帶將板的底部密封，將30μl/孔的Microscint 20加入其中。用透明密封帶密封板的頂部，然后利用具有[33P]的適當(dāng)設(shè)置和液體閃爍劑的Packard TopCount對板進行計數(shù)。
PKA測定 每個單獨的PKA測定由下列成分組成 A. 5X PKA測定緩沖液(200mM Tris pH7.5，100mM MgCl2， 5mM

-巰基乙醇，0.5mM EDTA)； B. 50μM用水稀釋的肯普肽(Kemptide)(Sigma)貯液； C. 通過將1.0μl 33P-ATP[10mCi/ml]稀釋成200 Tl 50μM未標 記ATP貯液制備的33P-ATP； D. 10μl稀釋至0.5mg/ml BSA的70nM PKA催化亞基(UBI目錄 # 14-114)貯液； E. PKA/肯普肽使用液等體積的5X PKA測定緩沖液，肯普 肽溶液和PKA催化亞基。
在96深孔測定板中進行反應(yīng)。向10 Tl 33P-ATP溶液中加入抑制劑或媒介物(10Tl)。向各孔中加入30Tl PKA/肯普肽使用液，反應(yīng)即開始。反應(yīng)物經(jīng)混合，在室溫下孵育20分鐘。加入50 Tl 100mM EDTA和100mM焦磷酸鈉，混合，反應(yīng)停止。
用p81磷酸纖維素96孔濾板(Millipore)收集酶反應(yīng)產(chǎn)物(磷酸化肯普肽)。向p81濾板各孔中加入75mM磷酸以制板。通過板底抽真空，經(jīng)過濾，排空各孔。向各孔中加入磷酸(75mM，170μl)。在含磷酸濾板的相應(yīng)孔中，加入30μl等分的各已停止反應(yīng)的PKA反應(yīng)物。抽真空后，肽被截留在濾板上，用75mM磷酸洗滌濾板5次。最后一次洗滌后，將濾板風(fēng)干。向各孔中加入閃爍液(30μl)，在TopCount(Packard)上對濾板進行計數(shù)。
PKC測定 每個PKC測定都由下列成分組成 A. 10X PKC輔激活緩沖液2.5mM EGTA、4mM CaCl2； B. 5X PKC激活緩沖液1.6mg/ml磷脂酰絲氨酸，0.16mg/ml 二酰甘油，100mM Tris pH 7.5，50mM MgCl2，5mM

-巰 基乙醇； C. 在將1.0μl 33P-ATP[10mCi/ml]稀釋成100μl 100μM未標 記的ATP貯液制備的33P-ATP； D. 用水稀釋的髓鞘堿性蛋白(350μg/ml，UBI)； E. 稀釋至0.5mg/ml BSA的PKC(50ng/ml，UBI目錄#14- 115)； F. PKC/髓鞘堿性蛋白使用液將PKC輔激活緩沖液和髓鞘 堿性蛋白各5倍體積與PKC激活緩沖液和PKC各10倍體 積混合而制得。
在96深孔測定板中進行測定。在5.0μl 33P-ATP中加入抑制劑或媒介物(10Tl)。加入PKC/髓鞘堿性蛋白使用液，混合，反應(yīng)即開始。反應(yīng)物在30℃下孵育20分鐘。加入50 Tl 100mM EDTA和100mM焦磷酸鈉，混合后，停止反應(yīng)。在96孔濾板的PVDF膜上收集磷酸化髓鞘堿性蛋白，用閃爍計數(shù)進行定量測定。
用上述測定法，對本發(fā)明的具體化合物進行測定，發(fā)現(xiàn)所述化合物對Akt1、Akt2和Akt3中的一種或多種具有≤50μM的IC50。
實施例5 基干細胞的測定以便確定Akt/PKB的抑制 將細胞(例如具活化Akt/PKB的LnCaP或PTEN(-/-)腫瘤細胞系)接種到100mM培養(yǎng)皿中。當(dāng)細胞生長至約70-80％匯合時，再補加5ml新培養(yǎng)基和試驗化合物溶液。對照包括未處理細胞、經(jīng)媒介物處理的細胞和分別用以20μM或者200nM存在的LY294002(Sigma)或渥曼青霉素(Sigma)處理的細胞。細胞孵育2、4或6小時，棄培養(yǎng)基。細胞用PBS洗滌，刮出，并轉(zhuǎn)移到離心管中。使細胞成團粒，再次用PBS洗滌。最后，將細胞團粒重懸于裂解緩沖液(20mM Tris pH8、140mM NaCl、2mMEDTA、1％ Triton、1mM焦磷酸鈉、10mM

-甘油磷酸酯、10mM NaF、0.5mM NaVO4、1μM Microsystine和1x蛋白酶抑制劑混合物)中，在冰上放置15分鐘，溫和渦旋使細胞裂解。將裂解液放入Beckman臺式超速離心機中，在4℃以100,000×g離心20分鐘。通過標準Bradford方案(BioRad)對上清液中的蛋白質(zhì)進行定量分析，貯藏于-70℃待用。
按下述方法，對澄清裂解液中的蛋白質(zhì)進行免疫沉淀(IP)對于Akt1/PKBI，將裂解液與NETN(100mM NaCl、20mM Tris pH 8.0、1mMEDTA、0.5％ NP-40)中的Santa Cruz sc-7126(D-17)混合，加入A/G蛋白瓊脂糖凝膠(Santa Cruz sc-2003)。對于Akt2/PKB

，將裂解液與NETN中的抗Akt-2瓊脂糖(Upstate Biotechnology #16-174)混合，至于kt3，將裂解液與NETN中的抗Akt3瓊脂糖(Upstate Biotechnology #16-175)混合。免疫沉淀物(IP)在4℃下孵育過夜，洗滌，用SDS-PAGE進行分離。
使用蛋白質(zhì)印跡分析總Akt，pThr308 Akt1，pSer473 Akt1，以及Akt2和Akt3上相應(yīng)的磷酸化位點，和Akt下游目標，其中利用特異性抗體(Cell Signaling Technology)進行抗總Akt(目錄號9272)、抗磷酸Akt絲氨酸473(目錄號9271)和抗磷酸Akt蘇氨酸308(目錄號9275)。在4℃下，與用PBS+0.5％脫脂奶粉(NFDM)稀釋的合適第一抗體孵育過夜后，洗滌印跡，在室溫下與PBS+0.5％ NFDM中的辣根過氧化物酶(HRP)標記的第二抗體孵育1小時。用ECL試劑(Amersham/PharmaciaBiotech RPN2134)檢測蛋白質(zhì)。
實施例6 調(diào)蛋白刺激的Akt活化 將MCF7細胞(為PTEN+/+的一種人乳癌系)以1x106細胞/100mM板接種到培養(yǎng)板中。當(dāng)細胞為70-80％匯合時，再補加5ml無血清培養(yǎng)基并孵育過夜。次日上午，加入化合物，孵育細胞1-2小時，然后加入調(diào)蛋白(誘導(dǎo)Akt的活化)30分鐘，用上述方法對細胞進行分析。
實施例7 腫瘤生長的抑制 癌細胞生長抑制劑的體內(nèi)功效，可通過幾種本領(lǐng)域眾所周知的方案加以確定。
第0天，在6-10周齡的雌性無胸腺小鼠(雄性小鼠[10-14周齡]還用于前列腺腫瘤異種移植[LnCaP和PC3])(Harlan)左脅處，皮下注射人腫瘤細胞系，該細胞系具有PI3K途徑(例如LnCaP、PC3、C33a、OVCAR-3、MDA-MB-468、A2780等)失調(diào)。隨機將小鼠分為媒介物組、化合物組或聯(lián)合治療組。從第一天起，每天經(jīng)皮下給藥，并在實驗過程中連續(xù)給藥。或者，可選用連續(xù)輸注泵，給予抑制劑試驗化合物?；衔?、化合物組合或媒介物以總體積為0.2ml給藥。通常在注射細胞后4-5.5周，當(dāng)所有媒介物治療的動物的損害直徑為0.5-1.0cm時，切除腫瘤并稱重。計算每一治療組每一細胞系腫瘤的平均重量。
實施例8 斑點多路測定(Spot Multiplex Assay) 該方法描述了用于檢測在96孔格式板中相同的孔內(nèi)多個磷酸化蛋白質(zhì)的三明治免疫測定(sandwich immunoassay)。在96孔板中培養(yǎng)細胞裂解液，在該96孔板上，不同的捕捉抗體在空間上布置在相同孔內(nèi)的不同斑點上。添加磷酸化-特異性兔多克隆抗體，通過用電化學(xué)熒光標記物做標記的抗兔抗體檢測復(fù)合物。
96孔LNCaP板+/-化合物 在Beckman J6中以1200rpm離心10分鐘，吸出介質(zhì)。添加50μl/孔TBS(Pierce #28376-20mM Tris pH 7.5，150mM NaCl)+1％ Triton X-100+蛋白酶和磷酸酶抑制劑。包在塑料包裝內(nèi)，在完全冷凍前放置在-70℃冷凍器內(nèi)。用3％封阻劑A在1X的Tris洗滌緩沖液中封阻多路(Multiplex)板(Meso Scale Discovery，Gaithersburg，MD)，150μl/孔。用板密封帶覆蓋，在Micromix振蕩器上在室溫下培養(yǎng)2小時(最少2小時)。用1X RCM 51(TTBS)洗滌。在冰上解凍細胞裂解液板，向被封阻的板內(nèi)添加40μl的裂解液/孔。用板密封帶覆蓋，在Micromix振蕩器上在4℃O/N培養(yǎng)，用1X RCM 51洗滌。在1％封阻劑A在1X Tris洗滌緩沖液中稀釋二級抗體抗磷酸AKT(T308)，抗磷酸馬鈴薯球蛋白(Tuberin)(T1462)，單獨或組合。添加25μl/孔，用板密封帶覆蓋，在Micromix振蕩器上在室溫下培養(yǎng)3小時，用1X RCM 51洗滌。在1％封阻劑A在1X Tris洗滌緩沖液中稀釋Ru-GAR。添加25μl/孔，用板密封帶覆蓋，在Micromix振蕩器上在室溫下培養(yǎng)1小時，用1X RCM 51洗滌。用水將4X讀數(shù)緩沖液T稀釋到1X，添加每孔200μl經(jīng)稀釋的讀數(shù)緩沖液。
在Sector 6000成像器上讀數(shù)。
蛋白酶和磷酸酶抑制劑 微囊藻素-LR，Calbiochem# 475815到1μM的最終濃度(貯液＝500μM) Calbiochem # 524624，100X Set I Calbiochem # 524625，100X Set H Calbiochem # 539134，100X Set III 抗磷酸AKT(T308) Cell Signalling Technologies # 9275 抗磷酸馬鈴薯球蛋白(T1462) Covance Affinity Purified(兔MS 2731/2732) Ru-GAR＝釕化(Ruthenylated)山羊抗兔抗體 10X Tris洗滌緩沖液、封阻劑A和4X讀數(shù)緩沖液T 10X RCM51(10X TTBS，RCM 51) 1X＝20mM Tris pH 7.5，140mM NaCl，0.1％吐溫-20 實施例9 細胞基(體內(nèi))試驗 該方法描述了用于Akt絲氨酸/蘇氨酸激酶的細胞基(體內(nèi))活性試驗?；罨膬?nèi)源性Akt能夠使生物素?；奶禺愋訟kt底物(GSK3β)肽磷酸化。通過均相時間分辨熒光(HTRF)使用與銪Kryptate[Eu(K)]結(jié)合的磷肽特異性抗體和與鏈霉抗生物素蛋白連接的XL665熒光團(其將與肽上的生物素部分結(jié)合)進行檢測。當(dāng)[Eu(K)]和XL665接近時(即與同一磷肽分子結(jié)合時)，從Eu(K)向XL665發(fā)生非輻射能量轉(zhuǎn)移，然后在665nm從XL665發(fā)射光。
如果各自都存在特異性抗體的話，該試驗可用于檢測來自各種不同物種的所有三種Akt同功酶(Akt1、Akt2和Akt3)的抑制劑。
材料和試劑 A. Cell Culture Microtiter Flat Bottom 96孔板，CorningCostar，目錄編號3598 B. Reacti-Bind蛋白A覆層96孔板，Pierce，目錄編號15130 C. Reacti-Bind蛋白G覆層96孔板，Pierce，目錄編號 15131 D. Micromix 5振蕩器 E.

U形底微量滴定板，Dynex Technologies，目錄編號7205 F. 96孔板洗滌器，Bio-Tek Instruments，目錄編號EL 404 G.

HTRF微量滴定板分析器，Packard Instrument Company 緩沖液 A. IP激酶細胞裂解緩沖液1X TBS；0.2％吐溫20；1X 蛋白酶抑制劑混合物III(貯液為100X，Calbiochem， 539134)；1X磷酸酶抑制劑混合物I(貯液為100X， Calbiochem，524624)；和1X磷酸酶抑制劑混合物II (貯液為100X，Calbiochem，524625)。
B. 10X測定緩沖液500mM Hepes pH 7.5；1％PEG；1 mM EDTA；1mM EGTA；和20mM β-甘油磷酸 酯。
C. IP激酶測定緩沖液1X測定緩沖液；50mM KCl； 150μM ATP；10mM MgCl2；5％甘油；1mM DTT； 每50ml測定緩沖液1片蛋白酶抑制劑混合物；和 0.1％BSA。
D. GSK3β底物溶液IP激酶測定緩沖液；和500nM 生物素酰化GSK3β肽。
E. Lance緩沖液50mM Hepes pH 7.5；0.1％BSA；和 0.1％Triton X-100。
F. Lance終止緩沖液Lance緩沖液；和33.3mM EDTA。
G. Lance檢測緩沖液Lance緩沖液；13.3μg/ml SA- APC；和0.665nM EuK Ab a-磷酸(Ser-21)GSK3β。
多步驟免疫沉淀Akt激酶測定 第一天 A.接種C33a細胞步驟板60,000 C33a細胞/孔，在96孔微量滴定板。
B.在37℃培養(yǎng)細胞過夜。
第二天 D.化合物添加步驟將在新鮮培養(yǎng)基(α-MEM/10％ FBS，室溫)中的化合物添加到上述的96孔板并在組織培養(yǎng)保溫箱中培養(yǎng)5小時。
E.細胞裂解步驟吸出培養(yǎng)基并添加100μl的IP激酶細胞裂解緩沖液。
F.在-70℃冷凍96孔微量滴定板(注解該步驟可進行至少1小時或過夜。) 第三天 G.涂覆蛋白質(zhì)A/G 96孔板步驟向以下孔中添加在100μl PBS中的適當(dāng)濃度的α-Akt抗體(Akt1、Akt2或Akt3) α-Akt1(20ng/孔/100μl) B2>>>>>>B10/行B-G/Akt1板 α-Akt2(50ng/孔/100μl) B2>>>>>>B10/行B-G/Akt2板 兔-IgG(150ng/孔在每個板上的B11-G11(Akt1和Akt2)/100μl) H.在Micromix 5上在冷房間(+4℃)培養(yǎng)4小時(形式(Form)20；姿態(tài)(Attitude)2)(注解姿態(tài)根據(jù)Micromix 5機器而定)。
I.吸出α-Akt抗體溶液并向每個孔中添加100μl的PBS。
J.Akt免疫沉淀步驟向得自步驟(I)的100μl的PBS中添加5μl解凍的細胞裂解液用于Akt1板和添加10μl解凍的細胞裂解液用于Akt2板。注解在冰上解凍細胞裂解液。在轉(zhuǎn)移到抗體板之前通過移液管上下吸取10次混合解凍的裂解液。在冰上保存細胞裂解液。在將細胞裂解液轉(zhuǎn)移到抗體板之后在-70℃重新冷凍細胞裂解液的板。
K.在Micromix 5振蕩器(形式20，姿態(tài)3)上在冷的房間(+4℃)培養(yǎng)過夜。
第4天 L.免疫沉淀板洗滌步驟使用96孔板洗滌器用TTBS(RCM 51，1X＝2個循環(huán))洗滌96孔板1X。用TTBS填充各孔并培養(yǎng)10分鐘。用TTBS洗滌96孔板2X。(注解使用前準備好板洗滌器1.檢查緩沖液容器，確保它們裝滿，和2.騰空廢液容器。
M.手動板洗滌步驟添加180μl的IP激酶測定緩沖液。
N.開始Akt酶反應(yīng)吸出上清液。添加60μl的GSK3β底物溶液。
O.在Micromix 5振蕩器上在室溫培養(yǎng)2.5小時。注解應(yīng)當(dāng)調(diào)整培養(yǎng)時間，使得柱10/柱11的比不大于10。
P.將30μl的Lance檢測緩沖液與30μl的Lance終止緩沖液合并(60μl總體積/孔)，并添加到Microfluor U形底96孔黑色板中。
Q.停止Akt酶反應(yīng)將得自步驟(O)的蛋白質(zhì)A/G96孔板由來的40μl的Akt酶反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到得自步驟(P)的Microfluor U形底96孔黑色板中。
U.在Micromix 5振蕩器(形式20，姿態(tài)3)上在室溫下培養(yǎng)1-2小時，然后使用Akt程序用Discovery HTRF微板分析器讀數(shù)。
IP激酶細胞裂解緩沖液 100μl/孔 IP激酶測定緩沖液 100μl/孔 GSK3β底物溶液 60μl/孔 Lance終止緩沖液 30μl/孔 Lance檢測緩沖液 30μl/孔
序列表
<110>Merck & Co.，Inc.
Armstrong，Donna
Kelly III，Michael J.
Layton，Mark
Liang，Jun
Li，Yiwei
Hu，Essa H.
Rodzinak，Kevin
Rossi，Mike
Sanderson，Phil
Wang，Jia，bing
<120>AKT活性抑制劑
<130>MS0063Y
<160>16
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>1
<210>2
<211>14
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>2
<210>3
<211>39
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>3
<210>4
<211>33
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>4
<210>5
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>5
<210>6
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>6
<210>7
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>7
<210>8
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>8
<210>9
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>9
<210>10
<211>48
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>10
<210>11
<211>33
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>11
<210>12
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>12
<210>13
<211>49
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成DNA序列
<400>13
<210>14
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>全合成氨基酸序列
<400>14
<210>15
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>全合成氨基酸序列
<400>15
<210>16
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>全合成氨基酸序列
<400>1權(quán)利要求
1.由下式A表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中
E、F、G、H、I、J、K、L和M獨立地選自C或N，其中E、F、G、H、I、J、K、L和M各自任選被R1取代；
a為0或1；b為0或1；m為0、1或2；p獨立地為0、1、2、3、4或5；
環(huán)Z選自(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；
R1選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代；
R2獨立地選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、SH、S(O)mNR7R8、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代；
R3獨立地選自氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代；
R6為(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵基、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代；
R6a選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、鹵基、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代；
R7和R8獨立地選自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-雜環(huán)基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代，或者R7和R8可與其所連接的氮一起形成每個環(huán)為3-7元環(huán)且除了含有所述氮之外任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自R6a的取代基取代；
Ra為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；和
Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa。
2.由下式B表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中
選自
R1選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代；
所有其它取代基和變量如權(quán)利要求1中所定義。
3.由下式E表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中
a為0或1；b為0或1；m為0、1或2；
R1選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代；
R3選自H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自R6的取代基取代；
R6為(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵基、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代；
R6a選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、鹵基、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代；
R7和R8獨立地選自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-雜環(huán)基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選被一個或多個選自R6a的取代基取代，或者R7和R8可與其所連接的氮一起形成每個環(huán)為3-7元環(huán)且除了含有所述氮之外任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自R6a的取代基取代；
Ra為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；和
Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa。
4.由下式J表示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中
a為0或1；b為0或1；m為0、1或2；
R1選自CF3、H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被1-6個選自R6的取代基取代；
R3′和R3＂獨立地選自CF3、H、氧代、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、鹵基、OH、Ob(C1-C6)全氟烷基、(C＝O)aNR7R8、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和(C＝O)aOb-雜環(huán)基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被1-5個選自R6的取代基取代；或者R3′和R3＂可與其所連接的氮一起形成哌啶或吡咯烷，哌啶或吡咯烷可任選被1-5個選自R6的取代基取代；
R4和R5獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基，其中所述烷基任選被最多三個選自O(shè)H和鹵基的取代基取代，并且其中R4和R5可連接形成(C3-C7)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被最多三個選自R6的取代基取代；
R6為CF3、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb雜環(huán)基、CO2H、鹵基、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR7R8、氧代、CHO、(N＝O)R7R8、S(O)mNR7R8、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基或(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被1-5個選自R6a的取代基取代；
R6a選自CF3、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Oa(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、SH、氧代、OH、鹵基、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、(C＝O)aNRb2、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被最多三個選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代和N(Rb)2的取代基取代；
R7和R8獨立地選自CF3、H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb-雜環(huán)基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、SH、SO2Ra和(C＝O)aNRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、烯基和炔基任選被1-5個選自R6a的取代基取代；或者R7和R8可與其所連接的氮一起形成每個環(huán)為3-7元環(huán)且除了含有所述氮之外任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-6個選自R6a的取代基取代；
Ra為(C1-C6)烷基、NRb2、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；和
Rb獨立地為H、(C1-C6)烷基、NH2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基或S(O)mRa。
5.選自以下的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇；
9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-硫醇；
3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(氯甲基)-9-苯基-8-(4-{[4-(4-吡啶-2-基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
2-({[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基}氨基)乙醇；
8-(4-氨基甲基-苯基)-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-3-醇；
1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
4-(3-甲基-9-苯基-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)-芐基胺；
8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-胺；
1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺；
9-苯基-8-{4-[4-(5-吡啶-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯；
[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇；
5-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(1H-苯并咪唑-6-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
5-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]吡啶-2-胺；
9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]吡啶-2-胺；
4-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚；
3-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚；
2-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]苯酚；
1-{4-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺；
1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]哌啶-4-甲酰胺；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
9-苯基-8-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-嘧啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
N-[2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}胺；
N1-(2-羥基苯基)-N3-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-β-氨基丙酰胺；
1-{4-[3-(]-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺；
5-[({4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}氨基)甲基]吡啶-2-醇；
N1，N1，2，2-四甲基-N3-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙烷-1，3-二胺；
3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺；
2-氟-3-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺；
2，2-二氟-3-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺；
2，3-二羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺；
4-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]環(huán)己胺；
4-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]環(huán)己胺；
3-羥基-2，2-二甲基-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙-1-胺；
3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺；
3-羥基-2，2-二甲基-N-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙-1-胺；
3-羥基-2，2-二甲基-N-{4-[9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}丙-1-胺；
{[8-(4-{[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯；
N-{4-[3-(氨基(ammonio)甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-3-羥基-2，2-二甲基丙-1-胺；
[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇；
N3-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-N1-(2-羥基苯基)-β-氨基丙酰胺；
(8-{4-[(環(huán)己基氨基)甲基]苯基}-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基)甲醇；
N3-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-N1-(4-羥基苯基)-β-氨基丙酰胺；
[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲醇；
1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}哌啶-4-甲酰胺；
{8-[4-(1-氨基環(huán)丙基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇；
1-[4-(9-苯基-3-吡啶-4-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-{4-[3-(1-氧化吡啶-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-[4-(3，9-二苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-{4-[3-(4-氟苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}芐腈；
4-(9-苯基-3-嘧啶-4-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基胺；
1-{4-[3-(1-氧化吡啶-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
5-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}吡啶-2-醇；
1-[4-(9-苯基-3-吡啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基胺；
1-[4-(9-苯基-3-吡啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-[4-(9-苯基-3-吡嗪-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1，3-噻唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1，2，5-噻二唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲胺；
{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲醇；
1-{4-[9-苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1H-四唑-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-甲酰胺；
1-{4-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-(4-{3-[(甲基磺?；?甲基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺；
{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙腈；
2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙醇；
N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)乙酰胺；
4-[3-(2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噁唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-[4-(3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-[3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1，4，5，6-四氫環(huán)戊烷并[c]吡唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-(4-{9-苯基-3-[(2S)-吡咯烷-2-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺；
4-[3-(1-氨基乙基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[3-(1H-咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-[4-(3-環(huán)丙基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-[3-(1H-吲哚-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(3-甲基-2H-3λ5-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-[3-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-[3-(5-環(huán)丙基-4H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-[9-苯基-3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-(4-{9-苯基-3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺；
1-[4-(9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-{4-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
4-[9-苯基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[9-苯基-3-(4，5，6，7-四氫-2-苯并噻吩-1-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}丙-2-胺；
1-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙烷-1，2-二醇；
4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}咪唑烷-2-酮；
(2R)-2-氨基-2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}乙醇；
(2R)-2-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-2-(甲基氨基)乙醇；
1-{4-[3-(5-乙基異噁唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
5-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
6-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-4，5-二氫噠嗪-3(2H)-酮；
6-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}噠嗪-3(2H)-酮；
N-(4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}苯基)乙酰胺；
1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(1H-苯并咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
(4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}苯基)甲醇；
4-[3-(4-環(huán)己基苯基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
4-{8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮；
1-{4-[3-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-[9-苯基-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[3-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[3-(1-丁基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-[4-(3-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
5-({[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}甲基)吡啶-2-醇；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]甲胺；
N-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]胺；
1-[4-(3-乙基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
1-[4-(9-苯基-3-丙基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲胺；
N-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
4-({[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}甲基)苯酚；
1-[9-苯基-8-(4-{[4-(5-吡啶-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[]，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基]甲胺；
9-苯基-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
1-{4-[3-(1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(3H-1λ4，3-噻唑-5-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1H-吡唑-3-基)-2H-4λ5-[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-{4-[9-苯基-3-(1，3-噻唑-4-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
4-[9-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
1-{4-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
1-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)哌啶-4-甲酰胺；
1-{4-[3-(嗎啉-4-基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲胺；
2-[({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)氨基]乙醇；
1-(4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基}苯基)甲胺；
4-[9-苯基-3-(哌嗪-1-基甲基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基胺；
N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)-N-甲基胺；
N-({8-[4-(氨基甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-基}甲基)-N，N-二甲基胺；
[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]甲醇；
{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}甲醇；
1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙醇；
9-苯基-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-甲基-9-苯基-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
9-苯基-8-(4-{[4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-3-醇；
1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺；
1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺；
1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺；
1-{4-[9-苯基-3-(5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺；
1-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙胺；
1-{4-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}環(huán)丙胺；
(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺；
(1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺；
(1R)-1-{4-[9-苯基-3-(5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺；
(1R)-1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺；
(1R)-1-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙胺；
(1R)-1-[4-(9-苯基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺；
(1R)-1-[4-(3-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺；
(1R)-1-[4-(9-苯基-3-嘧啶-2-基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙胺；
(1R)-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-1-胺；
2-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺；
2-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]丙-2-胺；
3-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-4-基-2-糠酰胺；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-3-基-2-糠酰胺；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-5-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
2-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯；
4-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)嗎啉；
2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙胺；
4-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶；
2，4-二羥基-6-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)嘧啶；
2-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶；
3-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-吡嗪-2-基乙酰胺；
3-甲基-9-苯基-8-[4-({[(吡啶-3-基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基][1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
2-(2-羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
2-(3-羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
2-(4-羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
2-(3，4-二羥基苯基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-苯基乙酰胺；
3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(吡啶-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
2-羥基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]苯甲酰胺；
2-(4-羥基苯基)-2-甲基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙酰胺；
4-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-4-氧代丁酸甲酯；
2-羥基-N-(2-{[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酰胺；
3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(喹啉-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺；
N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]-2-(2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酰胺；
8-(4-{[(1H-苯并咪唑-1-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
8-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)-3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
2-(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
2-(1H-吲唑-1-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
2-(5，6-二甲基-4-氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
3-甲基-8-[4-({[(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)羰基]氨基}甲基)苯基]-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
3-氰基-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]丙酰胺；
3-甲基-9-苯基-8-(4-{[(3-吡啶-3-基丙?；?氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{[(吡啶-3-基乙?；?氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
9-苯基-3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-8-(4-{[(吡啶-3-基乙?；?氨基]甲基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基]乙酰胺；
N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-N-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]芐基}-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺；
{2-[[4-(3-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)芐基](3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯；
3-甲基-9-苯基-8-(4-{1-[(吡啶-3-基乙?；?氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
3-甲基-9-苯基-8-(4-{1-[(喹啉-3-基羰基)氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
N-{1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]環(huán)丙基}-2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰胺；
3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-8-(4-{1-[(吡啶-3-基乙?；?氨基]環(huán)丙基}苯基)[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶；
N-{(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-{(1R)-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}乙酰胺；
N-((1R)-1-{4-[3-(羥基甲基)-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基]苯基}乙基)-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-{1-甲基-1-[4-(9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}乙酰胺；和
N-{1-甲基-1-[4-(3-甲基-9-苯基[1，2，4]三唑并[3，4-f]-1，6-萘啶-8-基)苯基]乙基}乙酰胺。
6.藥物組合物，其包括可藥用載體和分散在其中的治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防需要該治療的哺乳動物的癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制Akt活性的取代的萘啶化合物。特別地，所公開的化合物選擇性地抑制一種或兩種Akt同工酶。本發(fā)明還提供了包括這種抑制性化合物的組合物以及通過給予需要治療癌癥的患者所述化合物抑制Akt活性的方法。
文檔編號A61K31/41GK101374515SQ200680020507
公開日2009年2月25日 申請日期2006年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日
發(fā)明者D·J·阿姆斯特隆, E·H·胡, M·J·凱利三世, M·E·萊頓, Y·李, J·梁, K·J·羅茲納克, M·A·羅西, P·E·桑德森, J·王 申請人:默克公司