專利名稱：：包含渥曼青霉素的組合物及其在減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)中的局部應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種尤其是為了美容目的而用于減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的方法。
背景技術(shù)：
：在人類中，尤其是在女性中，可見體毛在一些文化中被視為是不美的。諸多不同方法已被用于除去多余的毛發(fā)，這些方法包括刮毛、電蝕除毛、應(yīng)用能溶解毛發(fā)的脫毛膏和脫毛液、涂蠟除毛、拔毛(使用脫毛器手動(dòng)或機(jī)械拔毛)、激光療法和治療性抗雄激素(有時(shí)通過注射)。這些方法通常都具有各自的缺點(diǎn)。刮毛可導(dǎo)致皮膚擦傷或割傷，并且毛發(fā)在刮后會(huì)重新長(zhǎng)成尖利、短粗狀毛發(fā)，從而引起粗糙感。電蝕除毛對(duì)于保持處理區(qū)域長(zhǎng)時(shí)間無(wú)毛是特別有效的，但該方法不僅耗時(shí)，而且會(huì)引起疼痛。如果采用過大的電流，電蝕除毛還具有留下傷疤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。脫毛膏是有效的，但其應(yīng)用方案必須加以謹(jǐn)慎控制以避免對(duì)皮膚造成刺激的風(fēng)險(xiǎn)。涂蠟除毛和拔毛是具有不可避免的疼痛和不適的方法。并且，為使涂蠟除毛有效，毛發(fā)的長(zhǎng)度必須為約5mm，這意味著在再次有效涂蠟除毛前，皮膚看起來(lái)會(huì)是多毛的?？剐奂に乜捎糜谥委熍远嗝Y，但由于其會(huì)對(duì)體內(nèi)激素平衡造成影響，因而具有有害的副作用。因此，需要提供一種用以抑制、減緩或延緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的基于化學(xué)或者生物化學(xué)的方法。先前已披露，可通過將某些酶的抑制劑施用于皮膚來(lái)改變毛發(fā)生長(zhǎng)的速度和特性。這些抑制劑包括5-(x還原酶、鳥氨酸脫羧酶、S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的抑制劑。這些化學(xué)物質(zhì)通過改變生物化學(xué)途徑而起到抑制最終產(chǎn)物的生成的作用，因而潛在地對(duì)使用者造成因特定氨基酸的缺失而引起的有害副作用。EP0996409披露了絲氨酸蛋白酶誘導(dǎo)毛乳頭(follicularpapillae)中的程序性細(xì)胞死亡和細(xì)胞凋亡，從而影響哺乳動(dòng)物毛發(fā)生長(zhǎng)的變化。希望提供用于抑制、減緩或防止哺乳動(dòng)物毛發(fā)生長(zhǎng)的的替代方法，所述方法通過細(xì)胞凋亡來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并對(duì)生物化學(xué)氨基酸途徑具有盡可能小的影響。還希望使用衍生自天然來(lái)源的化學(xué)化合物，其中與合成物質(zhì)相比，這些化學(xué)物質(zhì)因危害性較小而更有可能為使用者所接受。還希望將皮膚消炎效果與毛發(fā)生長(zhǎng)抑制、延緩或減緩作用相結(jié)合。這是因?yàn)樯鲜龈鞣N毛發(fā)去除方法可導(dǎo)致皮膚發(fā)炎或使皮膚炎癥惡化。
發(fā)明內(nèi)容渥曼青霉素(wortmannin)(11-(乙酰氧基)-1，6b,7，8，9a,10,11，11b-八氫-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二-甲基-[1S-(]a，6ba,9a卩,11a，11b卩)]-3H-呋喃并[4,3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮)是能進(jìn)入完整細(xì)胞的真菌代謝物，并且能通過細(xì)胞凋亡來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的美容或治療方法(典型的是美容方法)，所述方法包括選擇需要減緩毛發(fā)生長(zhǎng)的皮膚區(qū)域，然后將含有減緩毛發(fā)生長(zhǎng)有效量的渥曼青霉素的美容用或皮膚用組合物施用于所述皮膚區(qū)域。多余的毛發(fā)生長(zhǎng)可能是正常的，但從美容角度看是不希望的，或者可能是由例如疾病或異常狀況如多毛癥等的癥狀造成的。為將本發(fā)明的方法應(yīng)用于實(shí)踐，可適當(dāng)?shù)貙茁嗝顾嘏c皮膚用或美容用的賦形劑(vehicle)或載體(carrier)—起包含在局部組合物中。合適的是，所述賦形劑或載體適用于涂抹在皮膚上。因此，本發(fā)明還涉及一種局部用組合物，該局部用組合物含有皮膚用和/或美容用載體和減緩毛發(fā)生長(zhǎng)有效量的渥曼青霉素。適宜的賦形劑或載體的例子包括丙酮、醇、乳膏、洗液或凝膠。所述載體是乳膏或洗液時(shí)，優(yōu)選為水包油或油包水乳液的形式。所述組合物可以是固體、半固體或者液體。所述組合物可以是軟膏、洗液、泡沬、乳膏、凝膠或溶液形式的美容或治療產(chǎn)品。所述組合物還可以為刮毛制劑形式，或者為擬在刮毛后施用于皮膚的刮毛后產(chǎn)品。所述渥曼青霉素合適地以所述組合物的0.001重量％30重量％，優(yōu)選為0.01重量％10重量％，更優(yōu)選為0.3重量％6重量°/。的水平存在于所述組合物中。此外，本發(fā)明涉及渥曼青霉素在制備用于減緩毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物中的應(yīng)用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種通過將減緩毛發(fā)生長(zhǎng)有效量的渥曼青霉素施用于皮膚來(lái)減緩多余的人體毛發(fā)生長(zhǎng)的方法(典型的是美容方法)。此外，所述組合物可包括一種以上其他類型的毛發(fā)生長(zhǎng)減緩劑。所述渥曼青霉素在組合物中的濃度可在大范圍內(nèi)變化；毛發(fā)生長(zhǎng)的減緩作用隨著每單位面積的皮膚上施用的渥曼青霉素的量的增加而增強(qiáng)。所施用的最大有效量?jī)H受限于渥曼青霉素透入皮膚的速度。所述冇效量例如可以為10ng/cm21000(ig/cm2，優(yōu)選為100ng/cm2100呢/cm2，更優(yōu)選為3(ig/cm260)ig/cm2。用于渥曼青霉素的所述賦形劑或載體可以是惰性的，或者其自身具有美容、生理和/或藥用效果。賦形劑可以與液體或固體潤(rùn)膚劑、溶劑、增稠劑、濕潤(rùn)劑和/或粉末一同配制。潤(rùn)膚劑包括鯨蠟醇、硬脂醇、甘汕三酸酯油、油醇、月桂酸異丙酯、聚乙二醇、凡士林和液體烷烴或者酯，如肉豆蔻酸十四垸基酯。溶劑包括乙基醇、異丙醇、丙酮、二乙二醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、己二醇、2-甲基-l，3-丙二醇、二甲基異山梨醇、二甲亞砜和二甲基甲酰胺。所述組合物還可以包括促進(jìn)所述抑制劑滲透進(jìn)入皮膚和/或滲透到作用位點(diǎn)的組分。滲透促進(jìn)劑的實(shí)例包括脲、順式脂肪酸(例如油酸、棕櫚油酸)、丙酮、月桂氮酮、二甲亞砜、2-吡咯烷酮、油醇、3-硬脂酸甘油酯、2-丙醇、肉豆蔻酸異丙酯、膽固醇和丙二醇。滲透促進(jìn)劑可合適地以0.1重量％20重量％，或優(yōu)選以0.5重量％5重量％的濃度加入。也可將所述組合物配制成在皮膚表面內(nèi)或在皮膚表面上提供貯源(reservoir)，以提供所述渥曼青霉素的持續(xù)緩慢釋放。也可將所述組合物配制成從皮膚表面緩慢蒸發(fā)，同時(shí)渥曼青霉素緩慢滲透進(jìn)入皮膚表面。所述組合物應(yīng)當(dāng)局部施用于身體的選定區(qū)域(需要減緩毛發(fā)生長(zhǎng)的區(qū)域)。例如，所述組合物可施用于臉部，尤其是臉部長(zhǎng)胡須的區(qū)域，即臉頰、頸部、上唇和下巴。所述組合物也可以用作其他除去毛發(fā)的方法的輔助物，所述其他除去毛發(fā)的方法包括刮毛、涂蠟除毛、機(jī)械去毛、化學(xué)脫毛、電蝕除毛和/或激光輔助去毛。所述組合物也可施用于腿部、腹股溝區(qū)域(比基尼區(qū)域)、手臂、軀干或腋窩。所述組合物尤其適用于減緩患有多毛癥或者其他狀況的女性的多余毛發(fā)的生長(zhǎng)。對(duì)于人體而言，所述組合物應(yīng)當(dāng)適合于每天施用一次，優(yōu)選為每天至少兩次，以實(shí)現(xiàn)可察覺的毛發(fā)生長(zhǎng)減緩?？稍缰潦褂煤?4小時(shí)或者48小時(shí)(例如，在正常的刮毛間隔之間)就能察覺到毛發(fā)生L々的減緩，但這也可能需要數(shù)月。例如當(dāng)毛發(fā)生長(zhǎng)的速度減慢，去毛的需求減少，使用者在處理位置覺察到更少的毛發(fā)時(shí)，或者從數(shù)量上來(lái)說(shuō)，除去毛發(fā)的重量減少時(shí)，可證明毛發(fā)生長(zhǎng)的減緩。在可以替代的實(shí)施方式中，為了制造美容用或藥用產(chǎn)品，如剃須膏、剃須膠、剃須粉和化學(xué)脫毛膏等，所述局部活性治療或美容組合物可選地與其他組分組合，所述其他組分例如為增濕劑、發(fā)泡劑、美容佐劑、抗氧化劑、表面活性劑、起泡劑；調(diào)節(jié)劑、濕潤(rùn)劑、芳香劑、粘度調(diào)節(jié)劑、緩沖劑和防腐劑等。本發(fā)明另外的實(shí)施方式還有本發(fā)明組合物在與短期或即時(shí)去毛方法相結(jié)合來(lái)延緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)中的應(yīng)用。"相結(jié)合"是指在通過其他方法除去毛發(fā)的一個(gè)小時(shí)或少于一個(gè)小時(shí)內(nèi)將本發(fā)明組合物施用于皮膚表面。所述短期或即時(shí)去毛方法可以通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法進(jìn)行，這些方法包括但不限于化學(xué)或機(jī)械脫毛法，如刮毛、涂蠟脫毛、化學(xué)脫毛、使用脫毛器進(jìn)行的機(jī)械拔毛以及上述方法的組合。短期或即時(shí)是指所述去毛方法通過切割、溶解或拔除等除去毛發(fā)，但不防止或抑制毛發(fā)的再生長(zhǎng)?；瘜W(xué)脫毛法是指通過諸如堿性巰基乙醇酸鹽等脫毛劑來(lái)溶解毛發(fā)的方法。開始將所述局部活性藥用或美容用組合物施用于皮膚的時(shí)間以及所述組合物在皮膚上保留的時(shí)間量可以改變，但適宜為在即時(shí)去毛的一小時(shí)之內(nèi)。優(yōu)選或者立即在即時(shí)去毛之前，立即在即時(shí)去毛之后或者在即時(shí)去毛的同時(shí)將所述組合物施用于皮膚表面。更優(yōu)選的是，所述局部活性藥用或美容用組合物在去毛的同時(shí)施用或者去毛之后立即施用，最優(yōu)選的是，在即時(shí)去毛后立即施用，并在皮膚上保留足以獲得延緩毛發(fā)生長(zhǎng)的效果的時(shí)間，優(yōu)選為至少5分鐘，更優(yōu)選為至少15分鐘。最優(yōu)選的是，讓所述組合物無(wú)限期地保留在皮膚表面上，以允許其被吸收進(jìn)入皮膚。本發(fā)明的這個(gè)方面的優(yōu)點(diǎn)在于渥曼青霉素將消炎效果和毛發(fā)生長(zhǎng)的抑制、延緩和減緩作用相結(jié)合。在另一方面，本發(fā)明提供了制備用于減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的組合物的方法，所述方法包括按毛發(fā)生K抑制濃度將渥曼青霉素加入到美容用和/或皮膚用載體中。通過參考以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明。具體實(shí)施方式實(shí)施例進(jìn)行了評(píng)價(jià)渥曼青霉素對(duì)來(lái)自5名正常成人(3名女性和2名男性)的真皮成纖維細(xì)胞、真皮毛乳頭成纖維細(xì)胞(folliculardermalpapillafibroblast)的細(xì)胞增殖的影響的研究。對(duì)來(lái)自1名正常健康個(gè)體(女性)的細(xì)胞進(jìn)行了評(píng)價(jià)渥曼青霉素對(duì)毛囊角化細(xì)胞的細(xì)胞增殖的影響的研究。進(jìn)行了評(píng)價(jià)渥曼青霉素對(duì)完整分離自2名年齡分別為49歲和60歲的女性的Anagen(IV)完整毛囊生長(zhǎng)的影響的研究。制備了組合物，該組合物在二甲亞砜(DMSO)賦形劑中含有10毫摩爾的渥曼青霉素。渥曼青霉素的水平使得當(dāng)將所述組合物加入到試驗(yàn)用生長(zhǎng)培養(yǎng)基中時(shí)，所述渥曼青霉素在試驗(yàn)用培養(yǎng)基中的水平為50微摩爾、70微摩爾、100微摩爾或者140微摩爾，相應(yīng)的DMSO水平為0.5重量％、0.7重量％、1.0重量％、1,4重量％。使用CM培養(yǎng)基(如下詳細(xì)描述，僅為對(duì)照培養(yǎng)基)和CV培養(yǎng)基(含有DMSO但不含有渥曼青霉素的對(duì)照培養(yǎng)基)作為生長(zhǎng)培養(yǎng)基進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)。使用在對(duì)照培養(yǎng)基中的渥曼青霉素組合物進(jìn)行了使用渥曼青霉素組合物的試驗(yàn)。對(duì)于真皮成纖維細(xì)胞和真皮毛乳頭成纖維細(xì)胞試驗(yàn)，對(duì)照培養(yǎng)基是補(bǔ)充有青霉素/鏈霉素、L-谷氨酰胺和胎牛血清的PRMI1640培養(yǎng)基。對(duì)于毛囊角化細(xì)胞試驗(yàn)，對(duì)照培養(yǎng)基是補(bǔ)充有青霉素/鏈霉素、L-谷氨酰胺、表皮生長(zhǎng)因子和牛垂體提取物的無(wú)角化細(xì)胞漿液培養(yǎng)基(keratinocyteserum-freemedium,KSF-M)。對(duì)于完整毛囊試驗(yàn)，對(duì)照培養(yǎng)基是補(bǔ)充有兩性霉素、青霉素/鏈霉素、L-谷氨酰胺、胰島素樣生長(zhǎng)因子和氫化可的松的WilliamsE培養(yǎng)基。所述組合物中的所述細(xì)胞/毛囊在8天以后的細(xì)胞數(shù)變化百分比的結(jié)果如下表1所示。1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由此可以看到，在所使用的濃度下，所述渥曼青霉素抑制與毛囊細(xì)胞相關(guān)的生長(zhǎng)以及毛囊長(zhǎng)度生長(zhǎng)(纖維伸長(zhǎng))。權(quán)利要求1.一種用于減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的美容方法，所述方法包括選擇需要減緩毛發(fā)生長(zhǎng)的皮膚區(qū)域，和將含有減緩毛發(fā)生長(zhǎng)有效量的渥曼青霉素的美容用組合物施用于所述皮膚區(qū)域。2.—種用于減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的治療方法，所述方法包括選擇需要減緩毛發(fā)生長(zhǎng)的皮膚區(qū)域，和將含有減緩毛發(fā)生長(zhǎng)有效量的渥曼青霉素的皮膚用組合物施用于所述皮膚區(qū)域。3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述渥曼青霉素在所述組合物中的水平為該組合物的0.001重量％10重量％。4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述渥曼青霉素以每平方厘米皮膚0.01微克100微克渥曼青霉素的量施用于所述皮膚。5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述皮膚區(qū)域選自人體臉部、人體腿部、人體手臂、人體腋窩、人體腹股溝和人體軀千的區(qū)域。6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述組合物與機(jī)械或化學(xué)脫毛法相組合而施用于所述皮膚區(qū)域。7.渥曼青霉素在制備用于減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物中的應(yīng)用。8.—種用于減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的組合物，所述組合物包含在美容用和/或皮膚用載體中的0.3重量％6重量％的渥曼青霉素。全文摘要本發(fā)明涉及包含渥曼青霉素的組合物及其在減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)中的局部應(yīng)用。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種用于減緩人體毛發(fā)生長(zhǎng)的美容和治療方法，所述方法包括選擇需要減緩毛發(fā)生長(zhǎng)的皮膚區(qū)域，和將含有減緩毛發(fā)生長(zhǎng)有效量的渥曼青霉素的組合物施用于所述皮膚區(qū)域。文檔編號(hào)A61K8/63GK101170992SQ200680015404公開日2008年4月30日申請(qǐng)日期2006年5月23日優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日發(fā)明者弗雷德里克·德拉托爾,德斯蒙德·約翰·托賓申請(qǐng)人:雷克特本克斯?fàn)?英國(guó))有限公司