專利名稱：多塞平的緩釋制劑的制作方法
專利說明多塞平的緩釋制劑 本發(fā)明涉及多塞平的緩釋制劑及其制備方法。緩釋制劑的研究開發(fā)，至今已有40余年的歷史，它是在規(guī)定的環(huán)境中，按要求緩慢地非恒速釋放，每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長的制劑。這種制劑可使人體維持此種血藥濃度達(dá)較長的時(shí)間，而不象普通制劑那樣較快地下降，從而可以避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，使藥物的安全性、有效性或適應(yīng)性有所提高，因而減少了用藥次數(shù)，大大方便了患者，特別是長期用藥的病人。常用的口服劑型有骨架片劑、微孔包表膜控釋片、激光滲透泵、復(fù)合顆粒腔囊、片芯腔囊、胃內(nèi)滯留制劑、控釋混懸劑、滴丸等；外用制劑有眼用治療系統(tǒng)、口腔粘貼片、透皮給藥系統(tǒng)等；注射劑有水混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、微球等。片劑以其服用方便，制備工藝相對簡單，質(zhì)量易于控制等優(yōu)點(diǎn)成為緩釋制劑研究開發(fā)應(yīng)用最廣、技術(shù)最成熟的一個(gè)劑型。膠囊劑也以其服用方便，制備工藝相對簡單，質(zhì)量易于控制等優(yōu)點(diǎn)成為緩釋制劑研究開發(fā)應(yīng)用前景較廣的一個(gè)劑型。薄膜包衣緩釋控釋制劑在片芯和小丸的表面包制一層適宜的衣層，使其在一定條件下溶解或部分溶解而釋放藥物，可以達(dá)到緩釋控釋作用。其原理屬于擴(kuò)散釋放，能源是基于膜腔內(nèi)的滲透壓，或者是藥物分子在聚合物中的溶出擴(kuò)散行為包衣緩釋控釋制劑是口服緩釋控釋制劑中最廣泛應(yīng)用的類型之一。
緩釋制劑在藥劑學(xué)的發(fā)展進(jìn)程中屬于第三代制劑。近年來，緩釋制劑的研究開發(fā)發(fā)展迅速，以西藥為原料藥物的緩釋制劑在藥物代謝動力學(xué)設(shè)計(jì)原理、輔料及成型工藝、生物藥劑學(xué)特性(包括藥物體內(nèi)外釋藥規(guī)律及其影響)等方面進(jìn)行了大量的研究，已有許多成熟的品種如氨茶堿緩釋片、頭孢克洛緩釋片、頭孢氨芐緩釋膠囊等已廣泛應(yīng)用于臨床上。中藥在此方面比較復(fù)雜，傳統(tǒng)中藥制劑活性成分往往不明確，因而造成其溶解度、分配系數(shù)、在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)與血漿的結(jié)合率、藥物pK值與生物膜通適性間的關(guān)系等的不明確，因而增加了制劑的難度，但目前已有一些成熟的品種用于臨床，如正清風(fēng)痛寧緩釋片、七葉皂苷鈉凝膠緩釋制劑等。
根據(jù)其制備工藝的不同，緩釋制劑可分為片劑、膠囊劑、緩釋滴丸等。所用的基質(zhì)包括親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等。隨著基質(zhì)品種的不斷增多，制備工藝的日臻成熟完善，緩釋劑在中西藥制劑的應(yīng)用中日趨廣泛，因此對現(xiàn)行藥物進(jìn)行劑型改造，生產(chǎn)出更多的藥物緩釋劑型，將極大地豐富藥品市場，提高醫(yī)療質(zhì)量。
多塞平為三環(huán)類中鎮(zhèn)靜性能較強(qiáng)的抗抑郁藥之一，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。常用于治療焦慮性抑郁癥或神經(jīng)性抑郁癥?？菇箲]作用一般幾天內(nèi)出現(xiàn)，抗抑郁作用需一周以上顯效。多塞平口服易吸收，4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。半衰期(t1/2)為8～12小時(shí)，一日用藥劑量為50～200mg，分3次服用，給患者使用帶來不便，同時(shí)由于睡眠時(shí)間等因素的影響，影響著藥物穩(wěn)態(tài)血藥濃度，從而影響藥效。本發(fā)明技術(shù)為多塞平緩釋制劑，可間隔12-24小時(shí)給藥一次，維持最佳穩(wěn)態(tài)血藥濃度，提高藥效，方便使用。本發(fā)明的目的是提供多塞平的緩釋制劑及其制備方法。
本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究對多塞平進(jìn)行了劑型改造，從現(xiàn)有的片劑、膠囊等改為緩釋制劑。利用藥物緩釋骨架材料親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等基質(zhì)與所選藥物原料輔以其它常用藥物輔料制成固體制劑，使藥物按照要求緩慢地非恒速釋放，使藥物的安全性、有效性或適應(yīng)性有所提高，因而減少了用藥次數(shù)，大大方便了患者，特別是長期用藥的病人的使用。
其中，所選擇的藥物具有下列特征的化合物及其鹽類(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物中文名稱多塞平及其鹽類衍生物，特別是鹽酸鹽英文名稱Doxepin Hydrochloride化學(xué)名N，N-二甲基-3-二苯并[b，e]-惡庚英-11(6H)亞基-丙胺鹽酸鹽分子式C19H21NO·HCl＝315.84其中所述的緩釋片是由多塞平及其鹽類衍生物與基質(zhì)組成，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.25-1∶25.0。所述的基質(zhì)包含藥物緩釋骨架材料親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等以及其它附加材料包括1、稀釋劑(填充劑)例如糖粉、明膠、甘油、阿拉伯膠、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、淀粉糊、糖漿、飴糖、明膠漿、纖維素、高嶺土、氯化鈉、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纖維素等，其中糖粉有蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇；2、粘合劑例如水、乙醇、淀粉、明膠、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖漿、乳糖、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠漿、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、飴糖、蔗糖糊精共聚物；3、崩解劑例如淀粉(玉米和土豆淀粉)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、果膠、羧甲基纖維素、微晶纖維素、吐溫-80、月桂酸硫酸鈉、硬脂酸磺酸鈉、白陶土。
4、潤滑劑例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、氫化植物油、聚氧乙烯單硬脂酸酯、輕質(zhì)礦物油、液體石蠟、硼酸、氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、月桂酸硫酸鈉(鎂)、單月桂蔗糖酸酯、己二酸、富馬酸、三醋酸甘油、聚乙二醇1500～20000。
5、助流劑例如淀粉、精制滑石粉、微粉硅膠、熱解二氧化硅、水合硅鋁酸鈉。
通過本發(fā)明所提供的下列緩釋片的制備方法，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下描述不是對本發(fā)明的限定1、緩釋片劑的制備方法以藥物為主要原料，按照一定的比例，加入藥物緩釋骨架材料和附加材料作為基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方藥物+基質(zhì)；藥物為前面所述的藥物及其鹽類(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物。
基質(zhì)包含有藥物緩釋骨架材料親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的一種或一種以上的成分和附加材料，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.25-1∶25.0。
(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下方法一按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等以及附加劑碾磨混合均勻，加入潤滑劑后直接壓片或干法制粒，加入潤滑劑后壓片或先加入常用粘合劑制粒、干燥，再加入潤滑劑壓片。
方法二按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和附加劑共同碾磨混合后，再與親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，加入潤滑劑后直接壓片或干法制粒，加入潤滑劑后壓片或先加入常用粘合劑制粒、干燥，再加入潤滑劑壓片。
方法三按照一定的比例將藥物、附加劑和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合制粒，干燥，加潤滑劑，壓片得成品。
方法四按照一定的比例將藥物、所述附加劑中的水溶性成份和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻或溶解，真空干燥，粉碎，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，加入潤滑劑直接壓片或干法制粒后再加入潤滑劑壓片得成品。
方法五按照一定的比例將藥物、水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等和附加劑和潤滑劑混合均勻，壓片得成品。
2、緩釋膠囊的制備方法以藥物為主要原料，按照一定的比例，加入藥物緩釋骨架材料和附加材料作為基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方藥物+基質(zhì)；藥物為前面所述的藥物及其鹽類(如鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽等)衍生物。
基質(zhì)包含有藥物緩釋骨架材料親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的一種或一種以上的成分和附加材料，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.25-1∶25.0。
(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下方法一按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等以及附加劑碾磨混合均勻，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
方法二按照一定的比例將藥物和附加劑共同碾磨混合后，用干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，再用溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等溶液為包衣材料對丸心包衣，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
方法三按照一定的比例將藥物、溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等以及附加劑碾磨混合均勻，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，再用溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等溶液為包衣材料對丸心包衣，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成方法四按照一定的比例將藥物、所述附加劑中的水溶性成份和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻或溶解，真空干燥，粉碎，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
方法五按照一定的比例將藥物、所述附加劑中的水溶性成份和水不溶性緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等的乙醇溶液混合均勻或溶解，真空干燥，粉碎，加入親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等混合，干法或濕法制成緩釋小丸或顆粒，再用溶蝕性緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等和/或親水凝膠緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等溶液為包衣材料對丸心包衣，加或不加附加劑，填充入硬膠囊內(nèi)即成。
為了延長藥物經(jīng)口攝入后在胃內(nèi)的停留時(shí)間，確保藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)離開小腸前完全釋放，以提高藥物的生物利用度，多塞平可被進(jìn)一步制成胃滯留型緩釋制劑，借此延長藥物在胃中的停留時(shí)間，使藥物在離開小腸前完全釋放，逐漸轉(zhuǎn)運(yùn)通過十二指腸和小腸，達(dá)到充分吸收提高生物利用度的目的。
胃內(nèi)滯留系統(tǒng)是一種可延長藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間的給藥系統(tǒng)，包括胃漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、生物粘附系統(tǒng)等，而以胃內(nèi)漂浮制劑最為常用。胃內(nèi)漂浮給藥系統(tǒng)是指口服后可以維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑。本發(fā)明設(shè)計(jì)成多塞平胃內(nèi)漂浮制劑是采用(1)加入適當(dāng)?shù)钠〔牧希缌u丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等；(2)加入發(fā)泡劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用，遇胃酸產(chǎn)生CO2氣體，包被與表面凝膠層，以達(dá)到減小制劑密度的作用。
本發(fā)明加入親水性的凝膠聚合物，如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇和密度小的脂類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類，如十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等作為漂浮材料，加入發(fā)泡劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用，使制劑在胃液中遇酸產(chǎn)生微量的二氧化碳，始終漂浮在胃中，將多塞平制成胃內(nèi)漂浮緩釋片劑，從而避免藥物進(jìn)入小腸段被代謝，從而提高了藥物的療效。為了使制劑更為有效，所述的多塞平的胃內(nèi)漂浮緩釋片劑中的藥物∶漂浮和其它輔助材料的比例為1∶0.25-1∶25。本發(fā)明所涉及的多塞平緩釋片，利用緩釋骨架材料包括親水凝膠藥物緩釋骨架材料，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆等；溶蝕性藥物緩釋骨架材料，如硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇等；水不溶性藥物緩釋骨架材料，如乙基纖維素、玉米朊等以及漂浮和發(fā)泡材料，如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇和密度小的脂類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類，如十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等作為漂浮材料，加入發(fā)泡劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用等為基質(zhì)與藥物原料制成固體制劑，使藥物在給藥后藥物能按要求緩慢持續(xù)釋放以維持有效血濃，從而達(dá)到長效作用。
與常規(guī)制劑相比，藥物制備成緩釋片后具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(1)減少給藥次數(shù)，提高患者服藥順應(yīng)性；(2)降低血濃峰谷現(xiàn)象，提高藥效和用藥安全性(3)減少用藥的總劑量，以使最小劑量達(dá)到最大療效；(4)藥物與適當(dāng)載體制成緩控釋給藥系統(tǒng)后，藥物的吸收和分布主要由載體的性質(zhì)決定，因此根據(jù)臨床要求選擇適當(dāng)?shù)妮d體材料，不僅可以將藥物輸送到特定靶器官，還可以在一定程度上改善藥物的理化性質(zhì)和藥理活性，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。通過以下具體實(shí)施實(shí)例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)例不是對本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1-多塞平緩釋片(1)的制備方法分別取多塞平25克、羥丙基纖維素50克、羥丙甲纖維素15克、乳糖10克、微晶纖維素10克、卡波姆1克、聚乙二醇4000 30克，混合均勻，干法制粒，加硬脂酸鎂混合，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(1)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表1，符合要求。
表1多塞平緩釋片(1)的溶出度
實(shí)施例2-多塞平緩釋片(2)的制備方法分別取多塞平25克、羥丙基纖維素10克、十八醇20克、羥丙甲纖維素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(2)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表2，符合要求。
表2多塞平緩釋片(2)的溶出度
實(shí)施例3-多塞平緩釋片(3)的制備方法分別取多塞平25g、羥丙甲纖維素35g、微晶纖維素5g、卡波姆1g，分別過80目篩，混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒60℃干燥1小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂2.5克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(3)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表3，符合要求。
表3多塞平緩釋片(3)的溶出度
實(shí)施例4-多塞平緩釋片(4)的制備方法分別取多塞平25克、十八醇20克，乳糖10克、分別過80目篩，研磨混勻，加入羥丙基纖維素10克、羥丙甲纖維素15克、卡波姆1克，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒60℃干燥1小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(4)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表4，符合要求。
表4多塞平緩釋片(4)的溶出度
實(shí)施例5-多塞平緩釋片(5)的制備方法分別取多塞平25克、乳糖10克、乙基纖維素30克(乙醇溶液)，混合均勻，加入羥丙基纖維素10克、卡波姆1克，混合均勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(5)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表5，符合要求。
表5多塞平緩釋片(5)的溶出度
實(shí)施例6-多塞平緩釋片(6)的制備方法分別取多塞平25克、乳糖10克、乙基纖維素30克(乙醇溶液)，混合均勻，干燥，粉碎，加入羥丙基纖維素10克、卡波姆1克，混合均勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(6)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表6，符合要求。
表6多塞平緩釋片(6)的溶出度
實(shí)施例7-多塞平緩釋片(7)的制備方法分別取多塞平25克、乳糖10克、乙基纖維素10克(乙醇溶液)，混合均勻，干燥，粉碎，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(7)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表7，符合要求。
表7多塞平緩釋片(7)的溶出度
實(shí)施例8-多塞平緩釋片(8)的制備方法分別取多塞平25克、羥丙基纖維素10克、十八醇20克、羥丙甲纖維素15克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(8)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表8，符合要求。
表8多塞平緩釋片(8)的溶出度
實(shí)施例9-多塞平緩釋片(9)的制備方法分別取多塞平25克、羥丙基纖維素10克、十八醇50克、羥丙甲纖維素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(9)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表9，符合要求。
表9多塞平緩釋片(9)的溶出度
實(shí)施例10-多塞平緩釋片(10)的制備方法分別取多塞平25克、羥丙基纖維素10克、十八醇50克、羥丙甲纖維素25克、卡波姆1克、乳糖10克、分別過80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂4.5克、微粉硅膠2克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平緩釋片(10)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表10，符合要求。
表10多塞平緩釋片(10)的溶出度
實(shí)施例11-多塞平緩釋膠囊的制備方法分別取多塞平25克、羥丙甲基纖維素50克、乳糖10克、乙基纖維素15克、卡波姆2克、磷酸氫鈣50克，分別過80目篩，置混合機(jī)混勻，加入濃度為60％的乙醇水溶液作為潤濕劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒60℃干燥1小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂0.5克和滑石粉0.5克，混勻，裝膠囊，含藥物量為25mg/粒。然后測定多塞平緩釋膠囊(11)在37℃900ml水中的溶出度。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表11，符合要求。
表11多塞平緩釋片(11)的溶出度
實(shí)施例12-多塞平胃漂浮緩釋片的制備方法分別取多塞平25克、羥丙甲纖維素40克、羧甲基纖維素鈉5g、卡波姆15克、十八醇10克、碳酸氫鈉10g，分別過80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂3克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平胃漂浮緩釋片在37℃900ml人工胃液中的溶出度和漂浮時(shí)間。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表12，符合要求。表13在37℃人工胃液中的漂浮時(shí)間大于12小時(shí)，符合給藥漂浮要求。
表12多塞平胃漂浮緩釋片(12)的溶出度
表13多塞平胃漂浮緩釋片漂浮實(shí)驗(yàn)結(jié)果
實(shí)施例13-多塞平胃漂浮緩釋膠囊的制備方法分別取多塞平25克、羥丙甲基纖維素50克、乳糖10克、乙基纖維素15克、卡波姆2克、碳酸氫鈉10g，分別過80目篩，研磨混勻，加入濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液作為粘合劑并攪拌制成軟材，過16目篩制粒，顆粒室溫℃干燥2小時(shí)，16目篩整粒，再加入硬脂酸鎂3克，混勻，壓片得成品，含藥物量為25mg/片。然后測定多塞平胃漂浮緩釋片在37℃900ml人工胃液中的溶出度和漂浮時(shí)間。經(jīng)過釋放度測定，結(jié)果見表14，符合要求。表15在37℃人工胃液中的漂浮時(shí)間大于12小時(shí)，符合給藥漂浮要求。
表14多塞平胃漂浮緩釋片(14)的溶出度
表15多塞平胃漂浮緩釋片漂浮實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.多塞平的緩釋制劑，其特征在于它基本含有多塞平的藥物成分和緩釋骨架材料及附加劑，其中藥物∶緩釋骨架材料＝1∶0.25-1∶25.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋骨架材料為親水凝膠緩釋骨架材料、溶蝕性緩釋骨架材料、水不溶性緩釋骨架材料的一種或一種以上的任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的多塞平為多塞平及其鹽類衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋骨架材料，其特征在于所述親水凝膠緩釋骨架材料為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆的一種或一種以上的任意組合；所述溶蝕性緩釋骨架材料為硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的任意組合；所述水不溶性緩釋骨架材料為乙基纖維素或/和玉米朊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于制劑類型包括緩釋片劑、緩釋膠囊制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋片還包括多塞平的胃內(nèi)漂浮緩釋片劑，其中藥物∶漂浮和其它輔助材料的比例為1∶0.25-1∶25。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋片中附加劑包含有潤滑劑和填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑以及漂浮材料和發(fā)泡材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的胃內(nèi)漂浮緩釋制劑，其特征在于加入的漂浮材料為羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙烯殼多糖、聚乙烯醇、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胃內(nèi)漂浮緩釋制劑，其特征在于加入的發(fā)泡材料為碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸的聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了多塞平的緩釋制劑及其制備方法。本發(fā)明以多塞平為原料，按照一定的比例，加入緩釋骨架材料，與藥物原料制成固體分散劑，使藥物在給藥后藥物能按要求緩慢持續(xù)釋放以維持有效血濃，從而達(dá)到長效作用。本發(fā)明產(chǎn)品具有減少給藥次數(shù)，提高患者服藥順應(yīng)性；降低血濃峰谷現(xiàn)象，提高藥效和用藥安全性；減少用藥的總劑量，以使最小劑量達(dá)到最大療效等特點(diǎn)，更適宜于廣大患者使用。
文檔編號A61K47/42GK101015530SQ200610152910
公開日2007年8月15日 申請日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者劉鳳鳴 申請人:劉鳳鳴