專利名稱：糖尿病治療劑型的制作方法
本申請是于2002年9月27日提交的申請?zhí)枮?28188349，發(fā)明名稱為糖尿病治療劑型的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，該劑型含雙胍類，如二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其特征是二甲雙胍是以受控方式釋出的。
本發(fā)明還涉及一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，該劑型含長效磺酰脲與雙胍類的混合物，其中的長效磺酰脲速釋而雙胍類以受控方式釋出。
背景技術(shù)：
a)引言非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，也稱成年發(fā)作型糖尿病或2型糖尿病，是一種常見的代謝疾病，是高血糖的主要原因。這是一種異質(zhì)性疾病，有著復雜、不明的代謝方面的原因。胰島素的分泌可能看起來是正常的，甚至還過多，但是卻不足以補償胰島素抵抗。該疾病的特征具有導致高血糖的三大分泌失調(diào)。這三大分泌失調(diào)是胰島素分泌部分或全面下降，邊緣組織對胰島素的抵抗以及在空腹情況下肝臟葡萄糖的產(chǎn)生增加?？刂骑嬍撑c體育鍛煉能在一段時間內(nèi)降低胰島素抵抗，以改善胰腺虧損。
這些措施如還不夠，則就需要服藥控制高血糖?；酋ｋ迮c雙胍衍生物已被用作糖尿病的治療。這類化合物用在單一制劑治療時對糖尿病患者的葡萄糖代謝控制是有效的。
雙胍的衍生物，如二甲雙胍、苯乙雙胍與丁福明在治療非胰島素依賴型糖尿病時，通常是以其鹽酸鹽的形式用作抗高血糖藥的。這類藥物的作用機制包括降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，降低腸對葡萄糖的吸收，以及增加葡萄糖的攝取與利用。雙胍可以改善2型糖尿病患者對葡萄糖的忍受力，降低基本的與進餐后的等離子體葡萄糖。用雙胍療法，胰島素分泌不變而空腹時胰島素指標與一天內(nèi)的等離子體胰島素反應可能會降下來。雖然苯乙雙胍仍被廣泛用作抗高血糖藥，但是還是以用二甲雙胍為佳，因為它的利尿作用較好，苯乙雙胍療法時常見的副作用乳酸酸血癥的得病風險小。已知二甲雙胍還有降血脂(甘油三酯)的作用，還有助于減肥。
b)控釋二甲雙胍組合物鹽酸二甲雙胍易溶于水，在胃腸道下部滲透性差，半衰期2-6小時。通常的開始劑量是500mg日服兩次，或850mg日服一次，日進食量最多2550mg。這種傳統(tǒng)的多次服藥療法可能導致藥物等離子體濃度較大的起伏變化，特別是長期服用。一種能讓藥物以受控的方式在較長時間內(nèi)釋出的劑型，即一種控釋二甲雙胍劑型可進行穩(wěn)定的治療，從而消除多次服藥及副作用。
已有技術(shù)中有若干制備控釋二甲雙胍組合物的發(fā)明。第5,955,106號美國專利(下稱’106號專利)公開了一種含二甲雙胍以及與剩余的約0.5-3％的水分構(gòu)成阻滯劑的水膠的藥物組合物。保持所述水分是為了避免高劑量片劑通常發(fā)生的形成化學層的問題。本發(fā)明所用的構(gòu)成阻滯劑的水膠是從纖維素衍生物，糊精，淀粉，醣類聚合物，天然膠，黃原膠，藻酸鹽，白明膠，聚丙烯酸，聚乙烯醇以及聚乙烯基吡咯烷酮等構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。這樣制成的型片可用聚合物如可溶性纖維素衍生物，乙基纖維素，聚(甲基丙基酸甲酯)發(fā)散劑與增塑劑，如酞酸二乙酯與聚乙二醇等聚合物作包衣，遮住藥味或進一步阻滯藥物釋出。二甲雙胍劑量較大，因此劑型會很大，難以吞咽。加上二甲雙胍很難壓縮所以很難將該組合物制成最佳的釋出形式。我們發(fā)現(xiàn)了一種劑型，該劑型含二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，兩種或更多的可膨脹的聚合物，其中至少有一種聚合物是陰離子聚合物，一種或更多改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑，另外還可以有一層含一種或更多的非水溶性聚合物的包住藥芯的包衣，該組合物能使二甲雙胍較差的可壓縮性得到控制，不需要將水分控制在0.5-3％便可方便地調(diào)制藥物釋出。
第WO9947128號國際專利申請公開了一種藥物組合物，其中內(nèi)部相含易溶于水的活性成分與緩釋材料的粒子分散在含緩釋材料的外部固體連續(xù)相中。但是在本發(fā)明的系統(tǒng)中，內(nèi)部相的形式是一個藥芯，被水溶性聚合物包裹。WO9947128號國際專利申請的系統(tǒng)由內(nèi)部相含在外部相內(nèi)的劑型構(gòu)成，在本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員看，是個“劑型系統(tǒng)”。本發(fā)明的系統(tǒng)有兩個不同的構(gòu)成部分，即一個藥芯與一層包衣，這種系統(tǒng)被視為儲藏型系統(tǒng)，其動力與釋出機制完全不同，另外本發(fā)明也可以沒有包衣，成為一種無包衣的單相劑型系統(tǒng)，因此是不一樣的。
第6,099,859號美國專利公開了一種滲透控釋片劑組合物。滲透控釋系統(tǒng)與本發(fā)明的不同點在于藥物是從半滲透性薄膜包衣上的一個小孔釋出的，由系統(tǒng)內(nèi)部的滲透壓力對釋出進行控制。
已有技術(shù)沒有公開過治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的可壓縮、控釋的藥芯組合物，該組合物含二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，兩種或更多的可膨脹的聚合物，其中至少有一種聚合物是陰離子聚合物，一種或更多改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑，另外還可以有一層含一種或更多的非水溶性聚合物的包住藥芯的包衣。
c)雙胍類與磺酰脲的結(jié)合治療2型糖尿病用的磺酰脲包括醋酸己脲，氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列本脲，格列美脲，格列齊特，格列波脲，格列喹酮，格列派特，格列己脲，苯磺丁脲，甲磺氮草脲，甲苯磺丁脲，對甲苯磺瀜環(huán)己濇(tolcyclamide)等。這些磺酰脲用其堿而不是其鹽類。這些藥的作用機制是主要是通過促進胰腺的β細胞釋出內(nèi)部胰島素降低血糖濃度，因此它們發(fā)揮的是抗高血糖藥物的作用?；酋ｋ迨怯米鞣且葝u素依賴型糖尿病人控制飲食不足以控制血糖時的輔助治療手段的。為了食后血糖濃度得到最大降低，要在每餐進食前30分鐘服用磺酰脲。長效的磺酰脲有氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列齊特與格列美脲。
特別是，與其他磺酰脲相比，格列美脲更能促進胰島素分泌到體外。該藥物能達到空腹較低的等離子體胰島素指標的血糖控制的治療效果。由于胰島素過多會加速動脈硬化，這是格列美脲與現(xiàn)有的磺酰脲相比的主要優(yōu)點。另外，胰外效應也在格列美脲的作用中起作用。實驗室與臨床研究都證實服用格列美脲能提高周邊組織對胰島素的敏感性。這能在不對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者的等離子體脂蛋白作有害改變的情況下，有效地控制血糖。格列美脲還可以安全地用于老年人與腎臟有病的人。它見效快，同時藥效長，一天只用服一次。因此，格列美脲是磺酰脲的首選。
這里與下面所說的“糖尿病相關(guān)癥狀”包括糖尿病發(fā)病前的癥狀，糖尿病相關(guān)癥狀本身以及糖尿病并發(fā)癥的癥狀。這里所用的“糖尿病發(fā)病前的癥狀”這個用語包括關(guān)于胰島素抵抗的癥狀，包括先天性胰島素抵抗，血糖忍受力差，肥胖與胰島素過多等?！疤悄虿∠嚓P(guān)癥狀”本身包括高血糖，胰島素抵抗，包括后天的胰島素抵抗與肥胖。另外，糖尿病相關(guān)癥狀本身還包括高血壓與心血管病，特別是動脈硬化與胰島素抵抗的癥狀。胰島素抵抗的癥狀包括多囊卵巢綜合癥，類固醇誘發(fā)的胰島素抵抗以及妊娠期糖尿??；“糖尿病并發(fā)癥”包括腎臟疾病，特別是II型糖尿病并發(fā)的腎臟疾病，神經(jīng)病與視網(wǎng)膜疾病。II型糖尿病并發(fā)的腎臟疾病包括腎炎，血管球性腎炎，腎小球硬化，腎臟綜合癥，高血壓腎硬化以及晚期腎病。
第54版內(nèi)科手冊，2000年版權(quán)，提出用百時美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibb Co.)出品的商品名為格華止(Glucophage)的鹽酸二甲雙胍進行單一制劑治療可能對磺酰脲無反應，或僅有部分反應，或不再有反應的患者有效。對于這樣的患者，如用格華止單一制劑治療還不能充分達到控制血糖的效果，將格華止與磺酰脲結(jié)合使用可能產(chǎn)生綜合效果。另外，磺酰脲單一制劑治療有積極反應，可持續(xù)4-5年，但是過了一段時間對許多患者就沒有效果了。這被稱為高血糖藥口服療法的“副失敗”。在這兩種情況下，就采用了雙胍類與磺酰脲的結(jié)合。雙胍類能對胰島素抵抗起作用，但是不能促進胰島素分泌，磺酰脲能促進胰島素分泌，卻不能對胰島素抵抗起作用。雙胍類與磺酰脲的結(jié)合療法對血糖的控制有綜合效果，因為這兩種藥有不同但互補的機制。盡管第54版內(nèi)科手冊建議使用雙胍類與磺酰脲的結(jié)合療法，但它沒有提出用單一的劑型提供兩種藥物的方法。特別是，它沒有提出長效磺酰脲即釋以最大限度地降低進餐后的葡萄糖，而雙胍類即釋的日服一次劑型。
第5,922,769號美國專利(’769號專利)提出了一種在副失敗情況下治療非胰島素依賴型糖尿病的方法，該方法包括讓需要的患者服用鹽酸鹽形式的格列本脲與二甲雙胍，重量比為1∶100。該專利還公開了臨床試驗結(jié)果，表明不會引起副作用的格列本脲的最高劑量為15mg/日，二甲雙胍則為1500mg/日，采用比率小于專利所說的結(jié)合，則該配方就達不到最佳治療效果。該專利提出的是格列本脲與二甲雙胍結(jié)合的片劑。該專利沒有公開磺酰脲速釋與二甲雙胍控釋的配方。
第6,031,004號美國專利(’004號專利)公開了在2型糖尿病的治療中采用二甲雙胍與格列本脲新鹽的結(jié)合的發(fā)明。在該發(fā)明中，二甲雙胍與格列本脲都是即釋的。
第6,099,862號美國專利(’862號專利)提出了主要由以下所組成的控釋藥片，(a)含(i)二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，(ii)格列吡嗪，(iii)聚乙烯基吡咯烷酮，以及(iv)十二烷基硫酸鈉的藥芯，(b)還可以有的藥芯周圍的包衣，(c)包裹所述藥芯的半滲透性薄膜，包括(i)醋酸纖維素，(ii)平均分子量在380與420之間的聚乙烯醇，以及(iii)增塑劑，和(d)位于半滲透性薄膜上的，至少一個讓二甲雙胍與格列吡嗪從藥芯釋出到使用環(huán)境，在12至24小時內(nèi)提供二甲雙胍與格列吡嗪治療作用的通道?！?62號專利沒有公開含二甲雙胍與長效磺酰脲，在服用后能即釋磺酰脲，如格列美脲，并能釋出雙胍類，如二甲雙胍，且雙胍類是以受控方式釋出的劑型。
已有技術(shù)沒有提到過任何一種含二甲雙胍與長效磺酰脲的結(jié)合，其中長效磺酰脲即釋而雙胍類是控釋的配方或系統(tǒng)。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，其特征是該劑型含能容易壓縮并受控釋出的二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
本發(fā)明還有一個目的是提供一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀，含長效磺酰脲與二甲雙胍的劑型，其特征是長效磺酰脲是即釋的，雙胍類是控釋的。
發(fā)明概要本發(fā)明提供一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，具有可壓縮、控釋的藥芯組合物，該組合物含二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，兩種或更多的可膨脹的聚合物，其中至少有一種聚合物是陰離子聚合物，一種或更多改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑，另外還可以有一層含一種或更多的非水溶性聚合物的包住藥芯的包衣。
本發(fā)明還提供一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，包括含長效磺酰脲的即釋組合物與含二甲雙胍的控釋組合物。
附圖的簡單說明

圖1表示同格華止XR相比，服用例1所舉的實施例的本發(fā)明的控釋二甲雙胍劑型后，等離子體濃度與時間的關(guān)系。圖2表示表示同格華止XR相比，服用例2所舉的實施例的本發(fā)明的控釋二甲雙胍劑型后，等離子體濃度與時間的關(guān)系。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的劑型是為了有控制地釋出雙胍類。
本發(fā)明可用的雙胍類的例子包括二甲雙胍，苯乙雙胍與丁福明及其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
具體地說，本發(fā)明提供一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，具有可壓縮、控釋的藥芯組合物，該組合物含二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，兩種或更多的可膨脹的聚合物，其中至少有一種聚合物是陰離子聚合物，一種或更多改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑，另外還可以有一層含一種或更多的非水溶性聚合物的包住藥芯的包衣。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽的含量為約500mg至1000mg。
本發(fā)明所用的可膨脹的聚合物材料為在水中膨脹并能保持一定量水分的水凝膠。這些可膨脹的聚合物是(交聯(lián)的或非交聯(lián)的)聚合水凝膠，在水中膨脹得很大，體積通?？膳蛎?至50倍。交聯(lián)聚合物會膨脹，不會溶解；非交聯(lián)聚合物膨脹后可能溶解，雖然不一定溶解。
本發(fā)明可用的可膨脹的聚合物的例子包括纖維素與纖維素衍生物，如甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基乙基纖維素(HPEC)，羧甲基纖維素(CMC)，交聯(lián)羧甲基纖維素(羧甲基纖維素)及其堿鹽，乙烷基羥乙基纖維素(EHEC)，羥乙基甲基纖維素(HEMC)，疏水改性羥乙基纖維素(HMHEC)，疏水改性乙烷基羥乙基纖維素(HMEHEC)，羧甲基羥乙基纖維素(CMHEC)，羧甲基疏水改性羥乙基纖維素(CMHMHEC)等；亞烴基氧化均聚物如氧化聚丙烯，以氧化聚乙烯均聚物等為佳；分裂劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基鈉纖維素，羧甲基纖維素淀粉，羧甲基鈉纖維素淀粉，異丁烯酸鉀雙乙基苯共聚物，聚乙烯醇，淀粉醣，交聯(lián)淀粉醣、預凝膠淀粉，淀粉與淀粉衍生物。
植物、動物、礦物或合成膠，如(i)從海洋植物獲得的瓊脂，藻酸鹽，角叉菜，帚叉藻聚糖膠，(ii)從地面植物被獲得的瓜兒豆膠，水溶性阿拉伯膠，黃蓍樹膠，刺梧桐膠，芙蓉角膠，果膠，(iii)微生物多聚糖，如葡聚糖，欄膠，鼠李膠，黃原膠，以及(iv)合成或半合成膠，如羥丙基瓜兒豆膠等等。
也可以用乙烯基吡咯烷酮聚合物或也稱為聚維酮的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作為可膨脹的聚合物。這些是合成聚合物，主要由線性1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團組成，其聚合程度決定聚合物不同的分子量，分子量在2500至3,000,000道爾頓之間。PVP市售的有巴斯夫公司(BASF)生產(chǎn)的科利當(Kollidon)，通用苯胺公司(GeneralAniline)生產(chǎn)的普拉斯當(Plastone)與佩里斯通(Peristone)。PVP根據(jù)其水溶液的粘度分成不同等級。市售的不同等級的PVP有PVP K-12，PVP K-15，PVP K-17，PVP K-25，PVP K-30，PVP K-60，PVP K-90以及PVP K-120。上述術(shù)語中的K值是從PVP水溶液的粘度算出的，是與水的粘度相對而言的。用作可膨脹的聚合物的乙烯吡咯烷酮聚合物以PVP K-30為佳，平均分子量為50000道爾頓。
本發(fā)明所用的陰離子聚合物是從如下一組物質(zhì)中選出的聚丙烯酸的均聚物與共聚物，以及聚丙烯酸衍生物，各種淀粉衍生物，纖維素衍生物，膠等等。
可用于本發(fā)明的聚丙烯酸的均聚物及其衍生物包括，但是不限于，市售的百路馳(BFGoodrich)生產(chǎn)的各級名為卡波姆(Carbopol)的產(chǎn)品。這些是高分子量，交聯(lián)的丙烯酸的聚合物?？ú肪畚锸桥c烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物?？ú饭簿畚锸怯瞄L鏈(C10-C30)烷基丙烯酸鹽改性的，與丙烯基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸聚合物。美國藥典，英國藥典對這些卡波姆均聚物均采用了卡波姆這個正式品名。日本藥典將卡波姆均聚物叫做“羧乙基聚合物”，與“羧基聚乙烯”。市售的有根據(jù)聚合物的粘度及其應用范圍劃分的各種不同醫(yī)藥等級的聚合物，每種都有其特定的性質(zhì)與應用范圍。例如934NF，2984，5984EP等級的卡波姆可用作粘度為30,500至45,000cps，pH值為7.5，溶液濃度0.5％的水與溶劑基凝膠的穩(wěn)定的乳化液與懸浮液。粘度為29,400至39,400cps的934P NF，974P NF級的卡波姆特別可用作口服與粘貼的場合，如控釋片劑與口服懸浮液。粘度為40,000至65,000cps的940NF，980NF級的卡波姆特別可用作局部凝膠。低粘度等級的卡波姆特，如941NF，981NF級別的，可用作低粘度發(fā)泡凝膠?？ú?34P是高純度等級的卡波姆934。根據(jù)藥物的溶解度，藥物的親水性與堿濃度，聚合物濃度與試劑的pH值，卡波姆934P可以在片劑的應用中顯示出0級釋出。
在本發(fā)明中也可以使用丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸酯單體，例如商品名為優(yōu)特奇(Eudragit)的聚甲基丙烯酸酯作為陰離子可膨脹的聚合物。優(yōu)特奇L與S也叫甲基丙烯酸共聚物，是甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚產(chǎn)物。優(yōu)特奇L中自由羧基團與酯的比約1∶1，在優(yōu)特奇S中約1∶2。優(yōu)特奇RS與RL也叫氨甲基丙烯酸酯共聚物，是從丙烯酸與甲基丙烯酸酯合成的共聚物，優(yōu)特奇RL型有10％的功能季銨基，優(yōu)特奇RS型有5％的功能季銨基。
可用作陰離子聚合物的淀粉衍生物的例子有，但不限于，乙醇酸淀粉鈉與各種陰離子淀粉衍生物等等。
可用作本發(fā)明的可膨脹聚合物的其他陰離子聚合物包括，但不限于，樹膠如商品名凱爾通(KELTONE)的藻酸鈉，丙烯甘醇藻酸酯等等。本發(fā)明中的陰離子聚合物以用黃原膠為佳，這是一種高分子量的多醣，市售的有各種等級，粘度范圍，不同粒子大小的。本發(fā)明用的黃原膠是食品級(FF)的，200目，由中邦斯勞公司(Jungbunzlauer)提供。
本發(fā)明中可用作可膨脹的聚合物的陰離子纖維素衍生物的例子包括，但不限于此，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鉀，羧甲基纖維素鈣，被叫做CROSSCARMELLOSE，商品名Ac-Di-SOL的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯等等。
本發(fā)明所用的可膨脹聚合物以纖維素酯為佳。纖維素酯是非離子聚合物，但是有些纖維素酯是陰離子的，例如酯化的帶羥基纖維素酯，如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯，鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯，或帶羥基的纖維素酯進一步反應而帶上陰離子功能基團，如羧甲基纖維素鈣等等。纖維素酯的例子有甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基乙基纖維素(HPEC)，羧甲基纖維素(CMC)，交聯(lián)羧甲基纖維素(羧甲基纖維素)及其堿鹽，乙烷基羥乙基纖維素(EHEC)，羥乙基甲基纖維素(HEMC)，疏水改性羥乙基纖維素(HMHEC)，疏水改性乙烷基羥乙基纖維素(HMEHEC)，羧甲基羥乙基纖維素(CMHEC)，羧甲基疏水改性羥乙基纖維素(CMHMHEC)等。
本發(fā)明所用的可膨脹聚合物以市售的商品名為纖維甲醚(Methocel)的各級羥丙甲基纖維素為更好。現(xiàn)有的等級是根據(jù)化學置換與水合程度不同分類的。例如，用作HPMC的K級的纖維甲醚含甲基成分19-24％，羥丙基成分7-12％，水合較快。類似地，E級的纖維甲醚含甲基成分28-30％，羥丙基成分7-12％，水合比K級更快。F級的纖維甲醚含甲基成分27-30％，羥丙基成分4-7.5％，水合較慢。A級的纖維甲醚含甲基成分27.5-31.5％，羥丙基成分0％，水合最慢。
HPMC還進一步根據(jù)其粒子大小分類。例如，高級的纖維甲醚粒子大小為100％在30目以下，99％在40目以下。E級的粒子大小為95％在100目以下，K級的有90％的粒子在100目以下。
HPMC還可以按其在2％HPMC水溶液里的粘度來說明其特征。纖維甲醚按粘度的分類是K100LVP，K4M，K15MP，K100MP與E4MP。K100LVP表示最小的粘度是100cps，K4M是4000cps，K15MP是15,000cps，K100MP是100,000cps，還有一些粘度較低的等級，如E3，E5，E6，E15，E50與K3。
在本發(fā)明的一個實施例中，所用的可膨脹的聚合物是一種高粘度級別的纖維素衍生物，以用羥丙甲基纖維素為佳，其商品名纖維甲醚K100M，用HPMC的2％w/w的水溶液，粘度為約80,000cps到約120,000cps單位。在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施例中，可膨脹的聚合物是粘度大于約10,000cps的高粘度級HPMC與粘度小于等于約10,000cps的低粘度級HPMC的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所用的低粘度級HPMC之一是市售的，商品名為纖維甲醚K4M，粘度為4000cps，所用的高粘度級HPMC是市售的，商品名為纖維甲醚K100M，粘度為100,000cps。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，陰離子聚合物是從聚丙烯酸或黃原膠或其混合物組成的一組物質(zhì)中選出的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，卡波姆934P用作陰離子可膨脹的聚合物之一。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施例中，用了高分子量HPMC與卡波姆934P的混合物。HPMC的濃度可以是整個片劑重量的約10至15％w/w。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，卡波姆934P的用量可以是整個片劑重量的約5至20％w/w。
在本發(fā)明的一個更好的優(yōu)選的實施例中，用了高分子量HPMC與FF級黃原膠的混合物。HPMC的濃度可以是整個片劑重量的約10至20％w/w。所用的HPMC以用粘度大于約10,000cps的高粘度級HPMC與粘度小于等于約10,000cps的低粘度級HPMC的混合物為更好。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所用的低粘度級HPMC之一是市售的，商品名為纖維甲醚K4M，粘度為4000cps，所用的高粘度級HPMC是市售的，商品名為纖維甲醚K100M，粘度為100,000cps。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中所用的黃原膠的用量可以是整個片劑重量的約5至20％w/w。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中所用的可膨脹的聚合物的用量可以是整個片劑重量的約15至40％w/w。
本發(fā)明的劑型含一種或更多的改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑。這些賦形劑能使二甲雙胍較差的可壓縮性得到控制，同時能在比0.5-3％w/w的范圍更大的范圍內(nèi)將水分保持在藥芯內(nèi)。發(fā)明人沒有根據(jù)什么理論，但可能這是因賦形劑對所含水分有毛細或干燥作用，同時因其可壓縮性而使壓縮得到控制的。因此，可進一步調(diào)制二甲雙胍從藥芯釋出的賦形劑可含在組合物中，可提供配方的靈活性，獲得所需的釋出方式。
能改善藥芯組合物的可壓縮性的賦形劑的例子有微晶纖維素；粉末纖維素，硅化微晶纖維素，糊精與右旋糖苷，二氧化硅膠，高嶺土，二氧化鈦，熔融二氧化硅，氧化鋁，斑脫土，硅酸鎂，三硅酸鎂，無水硫酸鈣，鎂、鋁的硅酸鹽等等。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中用來改善藥芯組合物的可壓縮性的賦形劑是微晶纖維素。
本發(fā)明的劑型還可以含進一步調(diào)制二甲雙胍從藥芯釋出的賦形劑。這些賦形劑是從滲透劑，無機或有機弱酸或弱堿以及表面活性劑等構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。
本發(fā)明所用的滲透劑的例子包括所有藥典，如美國藥典與雷明頓(Remington)所著“科學與醫(yī)藥實踐”，第19版；馬克出版社，賓州，依斯頓(1995)里提到的醫(yī)藥上可接受的，藥典里規(guī)定的惰性水溶化合物。醫(yī)藥上可接受的水溶性無機或有機酸鹽類，或易溶于水的非離子有機化合物，例如碳水化合物如蔗糖，氨基酸通常就較好。用來促進滲透的滲透劑包括無機鹽，如氯化鎂或硫酸鎂，氯化鋰、鈉、鉀，磷酸氫鋰、鈉、鉀，磷酸二氫鋰、鈉、鉀，有機酸鹽，如醋酸鈉、鉀，琥珀酸鎂，安息香酸鈉，檸檬酸鈉或抗壞血酸鈉；碳酸鈉或碳酸氫鈉，碳水化合物如甘露醇，山梨糖醇，樹膠醛糖，核糖，木糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，麥芽糖，乳糖，蜜三糖，纖維醇，木糖醇，麥芽糖醇；水溶性氨基酸如糖膠，亮氨酸，丙氨酸或蛋氨酸，尿素等等，以及其混合物。
本發(fā)明所用的無機或有機弱酸或弱堿包括，但不限于檸檬酸，乳酸，抗壞血酸，酒石酸，蘋果酸，反丁烯二酸，琥珀酸及其鹽類。
本發(fā)明所用的表面活性劑包括，但不限于甘油酯；脂肪酸丙酯，甘油酯衍生物，多羥基醇酯，聚乙二醇與聚丙二醇酯，聚氧乙烯聚丙烯山梨糖酯，十二烷基硫酸鈉等等。
本發(fā)明的劑型的優(yōu)選實施例包括用氯化鈉作為滲透劑，用碳酸氫鈉作為弱堿。
本發(fā)明的劑型所用的附加賦形劑包括制備顆粒，壓縮劑型等常用的賦形劑，如潤滑劑，分裂劑等等。這些賦形劑在雷明頓(Remington)所著“醫(yī)藥科學”(第18版；1635-38頁(1990))中討論過。
本發(fā)明的劑型還可以有一層含一種或更多的非水溶性聚合物的包住藥芯的包衣?？捎玫姆撬苄跃酆衔锏睦影ɡw維素醚衍生物，丙烯酸樹脂，丙烯酸共聚物以及甲基丙烯酸酯。結(jié)合在多聚體上的可能是一種憎水劑，其可能是一種含有十個或十個以上碳原子的脂肪酸、蠟或者是一種含有十個或十個以上碳原子的脂肪酸鹽，如硬脂酸鎂與硬脂酸鈣。具體的憎水劑可能是含其他脂肪酸的硬脂酸酯的混合物，因為產(chǎn)品來自天然資源。用憎水劑的目的是通過加入聚合物與憎水劑總重量的25％-50％重量的憎水劑來降低水溶性、滲水性的聚合物向水的滲透。少量的硬脂酸酯會降低黏著力，大量的硬脂酸酯會降低水滲透性。
在本發(fā)明的最優(yōu)選實施例中，用作藥芯的包衣的水溶性聚合物材料是高透水，與pH無關(guān)，帶季銨團的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸聚合物。
可以在水溶性聚合物中加入增塑劑以控制聚合物包衣的脆度。本發(fā)明所用的增塑劑是從鄰苯二甲酸二乙酯，葵二酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，甘油，山梨糖醇，丁烯酸，丙二醇，蓖麻油，檸檬酸酯，鄰苯二甲酸二丁酯，葵二酸二丁酯及其混合物等構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。
包在藥芯上的包衣的量可以根據(jù)組合物的不同，為劑型總重量的0.5-20％w/w。在優(yōu)選實施例中，包衣的量為劑型總重量的約3％-約5％。
用傳統(tǒng)方法將二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，兩種或更多的可膨脹的聚合物，其中至少有一種聚合物是陰離子聚合物，一種或更多改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑，或者還有可調(diào)制二甲雙胍從藥芯釋出的賦形劑制成藥芯。這些方法包括濕法造粒，干法造粒，直接壓縮，制粒，擠出造粒，在惰性粒子如未切過的種子上加層等等。藥芯還可以進一步壓制成藥片的形狀。這樣制得的藥芯可以是粒狀、丸狀或片狀的。藥片可以是單層的，也可以壓制成多層的，如兩層的。如用干法造粒，二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，可膨脹的聚合物，或者還有可調(diào)制二甲雙胍從藥芯釋出的賦形劑以及改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑的混合物被壓縮成藥丸，然后過合適的篩，制得粒子。如用濕法造粒，用液體，以用異丙醇與水為較好，將混合物制成粒子。干燥的粒子在藥片壓制機上壓制。如用直接壓縮法，將系統(tǒng)的各成分充分混合，直接在藥片壓制機上壓制。
用上述任何一種方法制得的壓縮藥芯還可以用含一種或更多水溶性聚合物的包衣溶液進行包衣，模壓，噴涂或浸泡，制成非水溶性的聚合物包衣。非水溶性聚合物與其他輔助劑，如增塑劑，遮光劑，顏料等被溶解或分散在有機或水溶液中制成包衣溶液。
本發(fā)明還提供一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的，含長效磺酰脲組成的即釋組合物與二甲雙胍組成的控釋組合物的新型劑型。
本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員知道長效磺酰脲即釋的意思是在服藥后立即釋出，舉例說明之，如磺酰脲總量的80％或更多在30分鐘內(nèi)釋出。
本發(fā)明可用的磺酰脲的例子包括氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列美脲，格列齊特，格列波脲，格列己脲，苯磺丁脲，甲磺氮草脲，甲苯磺丁脲，對甲苯磺瀜環(huán)己濇(tolcyclamide)等。
在本發(fā)明的一個實施例中，治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型含長效磺酰脲的即釋組合物與二甲雙胍的控釋組合物組成的藥芯組合物，該組合物含二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，兩種或更多的可膨脹的聚合物，其中至少有一種聚合物是陰離子聚合物，一種或更多改善藥芯組合物的可壓縮性的醫(yī)藥上可接受的賦形劑，另外還可以有一層含一種或更多的非水溶性聚合物的包住藥芯的包衣。本發(fā)明優(yōu)選的長效磺酰脲是格列美脲。
本發(fā)明包括含長效磺酰脲的即釋組合物與含二甲雙胍的控釋組合物被物理上隔離，或分置，從而實現(xiàn)兩種藥物不同釋出率的任何劑型。這種隔離或分置可以是大范圍的，例如不同的藥分置在不同的單元(如藥片，藥粉，粒子，藥丸等等)里，同時或先后服用，兩種藥丸的隔離也可以小范圍的，例如，兩種藥物在同一單元里。兩個隔離的單元放進膠囊可以做成單一的劑型單元。
在本發(fā)明的劑型中，含長效磺酰脲的即釋組合物與含二甲雙胍的控釋組合物可以是多微粒的，如微粒，粒子，丸子，也可以是同心或?qū)盈B的藥片，或者壓縮的單一的片劑。多微粒的形式可以用任何一種傳統(tǒng)方法制得，包括混合，造粒，擠出造粒，制粒，在未切過的種子上加層等等，也可以用本領(lǐng)域的專業(yè)人員知道的各種其他方法制得。壓縮藥芯可以在藥片模子中壓縮多微粒材料制得。雙胍類組合物可以用傳統(tǒng)的包衣方法，用控釋材料構(gòu)成的控釋包衣包裹，控釋材料是從腸溶聚合物，非水溶性聚合物，憎水化合物，親水非聚合化合物，親水聚合物等構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。雙胍類組合物的包衣多微?；蚱瑒┡c第二種長效磺酰脲組合物的未包衣微?；蚱瑒┛梢苑胚M膠囊里。或者可以用即釋的長效磺酰脲組合物包裹雙胍類組合物的片劑，在包衣片壓縮機上進行壓縮，還可以將第二層長效磺酰脲組合物壓制到被壓縮過的雙胍類組合物上，制成雙層藥片。
在本發(fā)明的一個實施例中，即釋的長效磺酰脲組合物的導入是用本領(lǐng)域的專業(yè)人員公知的方法，在合適的溶液或溶液系統(tǒng)中，將磺酰脲與醫(yī)藥輔助劑如薄膜形成劑、增塑劑等等混合，用來包衣控釋的雙胍類藥芯組合物。在本發(fā)明中可與長效磺酰脲一起使用的薄膜形成劑包括纖維素衍生物，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，乙基纖維素，甲基纖維素，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯，鄰苯二甲酸多乙酸乙烯酯，蟲漆等，及其混合物。在本發(fā)明中用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為與長效磺酰脲一起使用的優(yōu)選薄膜形成劑，用量為包衣的含雙胍類的藥芯總重量的約2％至約20％，以藥芯重量的約15％至約20％為較好。本發(fā)明可用的增塑劑的例子，但不限于甘油，丙二醇，聚乙二醇，山梨糖醇，乙酸甘油酯，鄰苯二甲酸二乙酯，礦物油，礦脂，羊毛脂等等。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，用聚乙二醇(PEG)6000作為增塑劑，用量為藥芯重量的約0％至約5％，以藥芯重量的約0.1％至約1％為好。長效磺酰脲溶解于二氯甲烷中，HPMC分散于異丙醇中，長效磺酰脲混合于溶劑系統(tǒng)中，再進一步與先融化的PEG 6000混合，溶解于水。在傳統(tǒng)的藥片包衣盤中將這樣制得的溶液用來包衣控釋雙胍類藥芯，使其增加到所需重量。然后將藥片在干燥盤中，在40-50℃的溫度下干燥24小時。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，劑型含1.0mg格列美脲與500.0mg的二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
下面的實例只是用來進行說明，并不限制本發(fā)明的范圍。
例1下面的例子對本發(fā)明的一個實施例進行說明。該實施例的控釋藥片是按照表1的配方制備的。
步驟A將鹽酸二甲雙胍與氯化鈉磨細，過100目篩?？ú?34P，羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素與淀粉過60目篩，與二甲雙胍及氯化鈉的混合物進一步混合均勻。
步驟B用溶解于異丙醇與水的混合物的聚乙烯吡咯烷酮K-30將粉末混合物造粒。粒子在45℃的溫度下干燥。干燥后的粒子經(jīng)過研磨。
步驟C滑石，硬脂酸鎂與二氧化硅膠過60目篩，然后與粒子混合。經(jīng)潤滑的粒子按所需的片劑重量進行壓制。
步驟D與E進一步用含優(yōu)特奇RL100分散在異丙醇以及含檸檬酸三乙酯，滑石與二氧化鈦的丙酮中的聚合物發(fā)散劑對壓制好的藥芯包衣。
表1


用USP I型溶解裝置對這樣制得的片劑進行溶解試驗。所用的溶解介質(zhì)是900ml的0.1N HCl，進行0-2小時，以及900ml模擬腸液，pH6.8，進行2-12小時。溶解試驗的結(jié)果見下表2。
表2

例2該例對本發(fā)明的另一個實施例進行說明。該實施例的藥片是按照表3的配方制備的。
步驟A將鹽酸二甲雙胍磨細，過100目篩?？ú?34P與碳酸氫鈉，過60目篩，將所有的成分混合均勻。
步驟B用溶解于異丙醇的PVP K-30將混合物造粒。將濕的混合物過20目篩，濕的粒子在45℃的溫度下在流動床干燥器干燥。干燥后的粒子過30目篩。
步驟C將步驟C的所有的成分過60目篩，與篩過的鹽酸二甲雙胍粒子混合。
步驟D用PVP K-30的異丙醇溶液再對混合物造粒。將濕的混合物過20目篩，這樣得到的濕粒子在45℃的溫度下在流動床干燥器干燥。
步驟E將步驟E的所有的成分過60目篩。該混合物用來潤滑干燥的粒子。將經(jīng)潤滑的粒子在膠囊形沖壓機上壓制成20.5×9.0mm的片劑。
步驟F與G進一步用含優(yōu)特奇RL100分散在異丙醇以及含檸檬酸三乙酯，滑石與二氧化鈦的丙酮中的聚合物發(fā)散劑對壓制好的藥芯包衣。
表3


用USP I型溶解裝置對這樣制得的片劑進行溶解試驗。所用的溶解介質(zhì)是900ml的0.1N HCl，進行0-2小時，以及900ml模擬腸液，pH6.8，進行2-12小時。溶解試驗的結(jié)果見下表4。
表4

例3該例對本發(fā)明的另一個實施例進行說明。該實施例的藥片是按照表5的配方制備的。
步驟A將鹽酸二甲雙胍磨細，過100目篩。將微晶纖維素，黃原膠，羥丙甲基纖維素K4M與K100M過60目篩，進一步與藥物混合均勻。
步驟B用溶解于異丙醇與水的混合物的纖維甲醚E5將混合物造粒。將濕的混合物過20目篩，濕的粒子在45℃的溫度下在流動床干燥器干燥。干燥后的粒子過30目篩。
步驟C將步驟C的所有的成分過60目篩，與干燥的、篩過的鹽酸二甲雙胍粒子混合。將經(jīng)潤滑的粒子壓制成所需重量的片劑。
表5


用USP I型溶解裝置對這樣制得的片劑進行溶解試驗。所用的溶解介質(zhì)是900ml的0.1N HCl，進行0-2小時，以及900ml磷酸緩沖液，pH6.8，進行2-12小時。溶解試驗的結(jié)果見下表6。
表6

例4
該例對本發(fā)明的另一個實施例進行說明。該實施例的藥片是按照表7的配方制備的。
步驟A將鹽酸二甲雙胍磨細，過100目篩。將微晶纖維素，黃原膠，羥丙甲基纖維素K4M與K100M過60目篩，進一步與藥物混合均勻。
步驟B用溶解于異丙醇與水的混合物的纖維甲醚E5將混合物造粒。將濕的混合物過20目篩，濕的粒子在45℃的溫度下在流動床干燥器干燥。干燥后的粒子過30目篩。
步驟C將步驟C的所有的成分過60目篩，與干燥的、篩過的鹽酸二甲雙胍粒子混合。將經(jīng)潤滑的粒子壓制成所需重量的片劑。
表7

用USP I型溶解裝置對這樣制得的片劑進行溶解試驗。所用的溶解介質(zhì)是900ml的0.1N HCl，進行0-2小時，以及900ml磷酸緩沖液，pH6.8，進行2-12小時。溶解試驗的結(jié)果見下表8。
表8

例5下例對本發(fā)明的一個實施例進行說明。該實施例的藥片是按下面的配方制備的。
表9


步驟A將鹽酸二甲雙胍與氯化鈉磨細，過100目篩?？ú?34P，羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素與淀粉過60目篩，與二甲雙胍及氯化鈉的混合物進一步混合均勻。
步驟B用溶解于異丙醇與水的混合物的聚乙烯吡咯烷酮K-30將粉末混合物造粒。粒子在45℃的溫度下干燥。干燥后的粒子經(jīng)過研磨。
步驟C滑石，硬脂酸鎂與二氧化硅膠過60目篩，然后與粒子混合。經(jīng)潤滑的粒子按所需的片劑重量進行壓制。
步驟D與E進一步用含優(yōu)特奇PL100分散在異丙醇以及含檸檬酸三乙酯，滑石與二氧化鈦的丙酮中的聚合物發(fā)散劑對壓制好的藥芯包衣。
包衣的片劑進一步用含表10的成分的組合物包衣。
表10


將格列美脲溶解于二氯甲烷。HPMC分散于異丙醇。將分散液加到格列美脲溶液中。將聚乙二醇PEG6000熔融，分散于水，邊攪拌邊加入格列美脲溶液。將滑石，二氧化鈦與異丙醇在膠磨中研磨，加入上述溶液。將溶液攪拌均勻，用來對藥片進行包衣。
用USP I型溶解裝置對這樣制得的片劑進行溶解試驗。所用的溶解介質(zhì)是900ml的0.1N HCl，進行0-2小時，以及900ml模擬腸液，pH6.8，進行2-12小時。溶解試驗的結(jié)果見下表11。
表11

用USP II型溶解裝置進一步對這樣制得的片劑進行溶解試驗。所用的溶解介質(zhì)是900ml的0.025M三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖液，pH9.0，50rpm。用高效液相色譜儀HPLC測量格列美脲的釋出。溶解試驗的結(jié)果見下表12。
表12


例6對按例1制備的含500mg鹽酸二甲雙胍的片劑進行志愿者開放標簽，隨機的，比較和雙向交換研究。在室溫下與240ml水一起服用含500mg二甲雙胍的口服單劑。試驗對象服藥前一夜未進食，服藥后4小時也未進食。服藥前2小時，服藥后2小時禁止喝水。服藥后4小時與8小時以及此后的適當時間供給標準餐。兩劑之間有7天的清理期間。血樣是在服藥前與服用藥物0.5，1，2，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，10，12，16與24小時時取樣并進行二甲雙胍分析的。
附圖1所示的平均等離子體濃度與時間的關(guān)系表明了藥物在體內(nèi)釋出得到了有用的改變。如表13的精確度誤差(％cv)所示，患者之間醫(yī)藥參數(shù)方面的差異是可接受的。
表13

例7將例2的控釋抗糖尿病組合物按例6的說明進行藥物動力學評估。藥物動力學參數(shù)列于表14。等離子體與時間的關(guān)系見附圖2。
表14

權(quán)利要求
1.一種片劑形式的固體劑型，所述固體劑型包括含有雙胍的控釋組合物和含有長效磺酰脲的即釋組合物，其中所述的雙胍組合物片被即釋的長效磺酰脲組合物包裹并在包衣片壓縮機上進行壓縮。
2.一種雙層片劑形式的固體劑型，所述固體劑型包括含有雙胍的控釋組合物和含長效磺酰脲的即釋組合物，其中將所述的雙胍組合物進行壓縮并且將第二層長效磺酰脲組合物壓制到被壓縮過的雙胍類組合物上。
3.一種片劑形式的固體劑型，所述固體劑型通過將長效磺酰脲與溶液或溶液系統(tǒng)中的醫(yī)藥輔助劑混合，并對控釋的雙胍類組合物進行包衣而被制備。
4.一種片劑形式的固體劑型，所述固體劑型包括多微粒形式的含雙胍的控釋組合物和多微粒形式的含長效磺酰脲的即釋組合物，其中所述的多微粒被壓制成片劑。
5.一種固體劑型，所述固體劑型包括包衣的多微粒或片劑形式的含雙胍控釋組合物和未包衣的多微?；蚱瑒┬问降暮L效磺酰脲的即釋組合物，其中所述的多微?；蚱瑒┓胚M膠囊里。
全文摘要
一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，含雙胍類，如二甲雙胍或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中雙胍類以控釋方式釋出。一種治療糖尿病及其相關(guān)癥狀的劑型，包括含長效磺酰脲的即釋組合物與含雙胍類的控釋組合物。
文檔編號A61P3/10GK101045039SQ20061014966
公開日2007年10月3日 申請日期2002年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者齊阿丁·Z·泰博齊, 哈瑞瓦德汗·L·瑞丁 申請人:太陽醫(yī)藥工業(yè)有限公司