專利名稱：：一種防治糖尿病的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種防治糖尿病的藥物制劑及其制備方法，屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：近20年來，我國糖尿病患病率顯著增加。1980年全國14省市30萬人的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病患病率0.67%。1994年全國19省市21萬人的調(diào)查，2564歲年齡段糖尿病的患病率為2.5%(人口標(biāo)化率為2.2890，糖耐量減低(IGT)為3.2%(人口標(biāo)化率為2.12%)。這一數(shù)字與同等發(fā)展水平國家的數(shù)據(jù)相近，比1980年增加了近3倍。2002年全國營養(yǎng)調(diào)查同時(shí)調(diào)查了糖尿病的流行情況"世界糖尿病日"，中國中醫(yī)科學(xué)院糖尿病研究總院調(diào)查資料顯示，我國的糖尿病患者人數(shù)已達(dá)4000萬左右，占世界糖尿病人群總數(shù)的五分之一，患病率居世界第二位，并且以每天至少3000人的速度增加，每年增加超過120萬人，預(yù)測至2010年我國糖尿病人口總數(shù)將猛增至8000萬至1億人。近20年來，我國共進(jìn)行了四次不同程度的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，1980年、1994年、1996年、2002年。盡管調(diào)查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，但在2002年之前的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果均顯示糖尿病的患病率在4%以下。中國中醫(yī)科學(xué)院糖尿病研究總院，通過對近5萬名20歲以上的人群進(jìn)行血糖檢測，糖尿病的總患病率已達(dá)11.28%，根據(jù)《中國糖尿病控制現(xiàn)狀》報(bào)告表明，我國已成為糖尿病發(fā)病的"重災(zāi)區(qū)"，是全球糖尿病第二大國，更讓人憂心的是，越來越多的孩子也成了糖尿病患者。糖尿病是影響人民健康和生命的常見病，屬于內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病，以高血糖為主要標(biāo)志，臨床上出現(xiàn)煩渴、多尿、多飲、多食、疲乏、消瘦、尿糖等表現(xiàn)。糖尿病是因?yàn)橐葝u素分泌量絕對或相對不足而引起的糖代謝，蛋白質(zhì)代謝，脂肪代謝和水、電解質(zhì)代謝的紊亂。糖尿病任何年齡均可發(fā)病，但是60歲以上的老年人平均患病率為4.05%。隨生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動(dòng)多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)，目前全球糖尿病患者已超過1.25億人，平均每分鐘就有6人因患糖尿病死亡，糖尿病造成的死亡，已居當(dāng)今世界死亡原因的第5位。在我國，糖尿病患者正在逐年增加。1980年以前，我國的糖尿病發(fā)病率僅有總?cè)丝诘?.3%，現(xiàn)在據(jù)國內(nèi)最新統(tǒng)計(jì)，我國的糖尿病發(fā)病率達(dá)到4%以上。在部分大城市，l型、2型糖尿病患者將近6%。目前，我國有糖尿病患者約4000萬人，我國患者人群居世界第二。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2025年，全球成人糖尿病患者人數(shù)將增至3億，而中國糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到4000萬，未來50年內(nèi)糖尿病仍將是中國一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，世界衛(wèi)生組織已將糖尿病列為三大疑難病之一，并把每年的11月14日定為世界糖尿病日。糖尿病是一種非常古老的疾病，中醫(yī)稱之為"消渴"，即消瘦煩渴之意；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為它是一種常見的內(nèi)分泌疾病，是由于人體內(nèi)胰島素絕對或相對缺乏而引起的。因?yàn)橐葝u素由人體胰臟中的胰腺分泌，胰島素能使血中的葡萄糖順利進(jìn)入人的各器官組織的細(xì)胞中，為它們提供能量。因此正常人血糖濃度雖然隨進(jìn)餐有所波動(dòng)，但在胰島素的調(diào)節(jié)下，能使這種波動(dòng)保持在一定的范圍內(nèi)。而如果缺少胰島素或是胰島素不能正常工作時(shí)，就會(huì)使血中的葡萄糖無法進(jìn)入細(xì)胞提供能量，血糖因此會(huì)升高并引起糖尿病。隨著糖尿病得病時(shí)間的延長，身體內(nèi)的代謝紊亂如得不到很好地控制，進(jìn)一步發(fā)展則引起全身各種嚴(yán)重的急、慢性并發(fā)癥，直接危及人的生命。中西醫(yī)學(xué)是兩個(gè)完全不同的理論體系。西方醫(yī)學(xué)自發(fā)明胰島素以來，可以快速而準(zhǔn)確地降低血糖，糖尿病的急性并發(fā)癥明顯減少，糖尿病人的存活率明顯提高，但其慢性并發(fā)癥，如心腦血管病、腎病、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥隨著病人病程的延長有所增加，所引起的致盲、致殘、致死的危害日益突出，對此尚無有效的藥物及措施。西醫(yī)認(rèn)為本病需終生服藥，化學(xué)合成藥物長期服用，勢必?fù)p傷肝腎。中醫(yī)治療糖尿病，立足于宏觀辨證，以調(diào)理病人的整個(gè)臟腑功能及整體健康水平為準(zhǔn)則，不可認(rèn)為就是單純降血糖，縱觀歷代消渴名方，均分別針對不同病癥或滋陰助陽，或補(bǔ)中益氣，或清心扶脾，或潤肺生津……以達(dá)固本清源之效，擺脫長期服藥的困擾。隨著人們生活水平不斷提高，糖尿病這一人類"隱形殺手"在全球發(fā)病率驟然上升，"三多一少"搞得心亂如麻，并發(fā)癥層出不窮，血糖忽高忽低、渾身疲乏無力，自從患上這"富貴病"，就像被判了"死緩"一樣，糖尿病正把生命"不可逆轉(zhuǎn)"地一步步推向死亡，面對糖尿病在我國漸呈高發(fā)的嚴(yán)峻態(tài)勢，總結(jié)和發(fā)展中醫(yī)藥治療糖尿病的經(jīng)驗(yàn)，是我們義不容辭之責(zé)，也是中西醫(yī)同道和病家的共同愿望，希望中國古老的中醫(yī)中藥能為眾多患者解除終生疾苦，造福人類。到目前為止，糖尿病尚無根治的方法，臨床上多用化學(xué)藥物，這類藥品能迅速降低糖尿病患者的血糖及尿糖，但也是治標(biāo)不治本，同時(shí)該類藥品毒副作用較大，長期服用，對人胃腸道、肝腎功能有損害作用。為了開發(fā)出能安全、有效防治糖尿病的中藥，申請人進(jìn)行了大量的探索和研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種能安全、有效的防治糖尿病的藥物制劑及其制備方法，從而克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案一種防治糖尿病的藥物制劑。它主要是由以下重量份的原料制備而成果上葉3050份、苦瓜干1040份、涼粉草1040份。上述的防治糖尿病的藥物制劑，具體的說是由以下重量份的原料制備而成果上葉3050份、苦瓜干2535份、涼粉草2535份。前述的防治糖尿病的藥物制劑，各原料的用量優(yōu)選為果上葉40份、苦瓜干30份、涼粉草30份。前述的防治糖尿病的藥物制劑，為了達(dá)到更好的治療效果，原料中還可以加入山枝茶和葛根；各原料的重量份為果上葉545份、山枝茶1525份、苦瓜干1525份、涼粉草1525份、葛根1020份。上述的防治糖尿病的藥物制劑，各原料的用量優(yōu)選為果上葉26份、山枝茶19.5份、苦瓜干19.5份、涼粉草19.5份、葛根15.6份。前述的防治糖尿病的藥物制劑是這樣制備的按處方量稱取果上葉、苦瓜干和涼粉草三味藥材，加處方總量的412倍水煎煮14次，每次煎煮14小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.201.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成臨床上常見的藥物制劑。上述的防治糖尿病的藥物制劑的制備方法中，所述的藥物制劑可以制備成口服制劑，包括湯劑、顆粒劑、口服液、各種片劑、硬膠囊、軟膠囊或滴丸劑等。前述的防治糖尿病的藥物制劑還可以這樣制備按處方量稱取果上葉、山枝茶、苦瓜干、涼粉草和葛根五味藥材，加處方總量的412倍水煎煮14次，每次煎煮14小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.201.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成臨床上常見的藥物制劑。上述的防治糖尿病的藥物制劑的制備方法中，所述的藥物制劑可以制備成口服制劑，包括湯劑、顆粒劑、口服液、各種片劑、硬膠囊、軟膠囊或滴丸劑等。本發(fā)明的藥物藥效快、無毒副作用，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的防治糖尿病的中藥新藥。本方是根據(jù)中醫(yī)理論，利用內(nèi)服藥治療糖尿病，本著"臟腑病機(jī)論治"的基本原則，上焦宜潤肺養(yǎng)陰、生津止渴；中焦宜清胃瀉火或清胃潤燥，以治消谷善饑；下焦宜滋補(bǔ)肝腎、育陰清熱，使水火相濟(jì)、陰平陽秘。從標(biāo)本虛實(shí)論治，治療糖尿病，療效確切，作用明顯。本發(fā)明的組方藥物特性果上葉別名小果上葉(云南藥用植物名錄)、石串蓮、小綠石豆蘭(云南種子植物名錄)，為雙子葉植物藥蘭科石串蓮的假鱗莖或全草，科屬蘭科。甘淡，涼。入肺、肝、腎三經(jīng)。潤肺化痰，行氣止痛，清熱潤燥，生津止渴。治肺結(jié)核，咯血，慢性氣管炎，慢性咽炎，疝氣疼痛，月經(jīng)不調(diào)，骨折。山枝茶也叫山梔茶，為海桐花科植物海金子的干燥根。性冷，味苦、辣。入熱經(jīng)。清熱，祛風(fēng)濕，安神；黃疸，風(fēng)濕疼痛，失眠?？喙细蔀楹J科植物苦瓜的干燥成熟果實(shí)，苦，寒。歸心、肺、脾、胃經(jīng)。消暑清熱，解毒，健胃。用于癍痧發(fā)熱，中暑，痢疾，目赤疼痛，癰腫丹毒，惡瘡。涼粉草別名，仙人草、仙人凍、仙草。為唇形科植物涼粉草的全草。甘淡，涼。清暑，解渴，除熱毒。是涼粉的主要配料之一。治中暑，消渴，高血壓，肌肉、關(guān)節(jié)疼痛。葛根別名，葛條、粉葛、甘葛、葛藤、葛麻。為豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根。性涼，味甘、辛。解表退熱，生津，透疹，升陽止瀉。用于外感發(fā)熱頭痛、高血壓頸項(xiàng)強(qiáng)痛、口渴、消渴、麻疹不透、熱痢、泄瀉。本發(fā)明的組方方解糖尿病病因不外飲食不節(jié)，情志內(nèi)傷，房勞過度。其中飲食不節(jié)與濕熱生成有關(guān)。"肥者令人生熱，甘者令人中滿"(《素問。奇病論篇》)。過食肥甘厚味，損傷脾胃，脾主運(yùn)化水濕，若脾運(yùn)失健，水濕不能轉(zhuǎn)輸運(yùn)化，聚而為患，與熱相結(jié)，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，邪熱傷陰，燥熱內(nèi)生，發(fā)為消渴。另一方面，糖尿病病程較長，陰虛日久，氣失所附而出現(xiàn)氣虛，脾氣虛水濕不化，濕郁化熱，濕熱交阻，阻于中焦，氣失升降，脾運(yùn)阻滯，水谷不化精微，而陰津?qū)倬⒌囊徊糠?，陰津虛少則燥熱內(nèi)生，反之熱盛則陰虛，遂致陰愈虛，熱愈盛，熱愈盛，陰愈虛的惡性循環(huán)。中醫(yī)治療糖尿病，從臟腑病機(jī)論治，認(rèn)為上焦宜潤肺養(yǎng)陰、生津止渴；中焦宜清胃瀉火或清胃潤燥，以治消谷善饑；下焦宜滋補(bǔ)肝腎、育陰清熱，使水火相濟(jì)、陰平陽秘。從標(biāo)本虛實(shí)論治，認(rèn)為消渴病以陰虛為本，燥熱為標(biāo)；正虛之中，以腎虛為本，痰濕、血瘀為標(biāo)；腎虛之中，陰虛為常，火衰為變。從"三消"輕重論治，認(rèn)為標(biāo)實(shí)證輕，本傷病重，消渴病出現(xiàn)傳變(并發(fā)癥)，病情更重。此時(shí)，常需滋陰補(bǔ)腎、益氣健脾、化痰逐瘀、活血通絡(luò)諸法并用，方可取得好的療效。因此，中醫(yī)治療糖尿病，原則上常宜滋補(bǔ)，慎用攻伐及寒涼藥物，根據(jù)病程長短，因人施治，實(shí)行個(gè)體化治療，從而達(dá)到防治糖尿病及其并發(fā)癥的目的。消渴病的基本病機(jī)為陰虛燥熱，氣陰兩虛，故清熱生津，益氣養(yǎng)陰為基本治則。同時(shí)根據(jù)燥熱輕重，病變部位，兼夾濕、痰、瘀、濁毒邪氣之不同等具體病情，傷及臟腑、氣血陰陽之不同，予以或清熱瀉火，或祛濕、化痰通絡(luò)，或降濁祛毒及相應(yīng)扶正之法。藥物多用甘寒、甘淡平、酸甘性味之品；苦寒直折耗傷正氣，或溫燥、滋補(bǔ)厚味等傷陰、滋膩之品，當(dāng)宜慎用。健脾益氣、滋補(bǔ)腎之精氣為常用扶正之法，通絡(luò)活血，祛痰利濕為祛邪常法。本方主治陰虛燥熱，氣陰兩虛所致消渴病，方中以果上葉潤肺清熱、生津止渴為主；以苦瓜干、涼粉草清暑、解渴、健胃之功助果上葉清熱消渴之力，是為臣藥；佐以山枝茶清熱、安神；使以葛根解表退熱，生津，升陽止瀉，諸藥合用，共收清熱潤肺，生津止渴之功，可使熱清，渴止，使口渴多飲，口干舌燥，多尿，多食，體倦無力，脈細(xì)數(shù)無力諸癥得治。本發(fā)明的功能主治本發(fā)明藥物具有清熱潤肺、生津止渴的功能。用于消渴病引起的口渴多飲，口干舌燥，多尿，多食，體倦無力，脈細(xì)數(shù)無力等以及II型糖尿病見上述癥候者。為了驗(yàn)證本發(fā)明藥物具有良好的治療效果，申請人進(jìn)行了一系列試驗(yàn)研究，具體如下一、初步藥效學(xué)試驗(yàn)采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對本發(fā)明藥物對正常小鼠血糖的影響和正常小鼠糖耐量的影響進(jìn)行了藥效學(xué)初篩，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。1、實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，清潔級(jí)，體重18-22g，由重慶中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)SCXK(渝)20020014。1.2藥品與試劑受試藥本發(fā)明藥物為貴陽春科藥業(yè)研發(fā)有限公司提供，規(guī)格4包X100g，臨床用法與用量一日三次，1.0g/次，臨用時(shí)用蒸餾水配成混懸液備用。1.3實(shí)驗(yàn)器材BS110S精密電子天平(北京賽多利斯股份公司)，SHA-C控溫水浴震蕩器(深圳天南海北實(shí)業(yè)公司)，計(jì)時(shí)器(貴陽恒因生物公司)?？梢娮贤夥止夤舛扔?jì)(北京普析通用公司)。穩(wěn)捷II型血糖儀(美國強(qiáng)生公司出品)。LD5-2A型離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠)。LBY—N613血液粘度計(jì)(北京普利生精密儀器研究中心)。2、方法與結(jié)果2.1對正常小鼠血糖的影響實(shí)驗(yàn)小鼠分6組①空白對照組喂等體積水，②中藥陽性對照組消渴降糖膠囊(1.8g/kg)，③陽性西藥對照組，甲苯磺丁脲片(0.48g/kg)，④本發(fā)明藥低劑量組(O.5g/kg)、中劑量組(1.0g/kg)高劑量組(2.Og/kg)。每天灌胃1次，連續(xù)3天，末次給藥前禁食6h，給藥后lh取血測定全血血糖含量，結(jié)果見表1。表1對正常小鼠血糖的影響(X±S)6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與對照組比較*P〈0.05，**P〈0.01，***P〈0.001。表1結(jié)果表明，本發(fā)明藥物高、中劑量對正常小鼠有顯著降血糖作用。2.2對正常小鼠糖耐量的影響實(shí)驗(yàn)小鼠分6組，①空白對照組；②模型組喂等體積溶劑；③陽性對照組降糖靈片(0.025g/kg);本發(fā)明藥低劑量組(0.5g/kg)、中劑量組(l.Og/kg)高劑量組(2.Og/kg)。每天灌胃1次，連續(xù)給藥3天，末次給藥前禁食12h，給藥后30min，除對照組外，腹腔注射葡萄糖溶液2g/kg，給藥后60、120min測二次血糖(試劑盒法)，結(jié)果見表2。表2對正常小鼠糖耐量的影響(X±S)組別齊糧(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)血糖(mg/dl)給藥前60min給藥后120min空白對照01085.3±12.85.3±12.4***模型對照010141.4±46.9128.6±28.4降糖靈片0.02510141.4±46.9106.7±12.8*本發(fā)級(jí)低劑量0.510141.4±46.9%.1±22.8林本發(fā)明中劑量1.010141.4±46.977.1±27.2氺*+本發(fā)明高劑量2.010141.4±46.969.3±19.6林*與模型組比較*P〈0.05，**P〈0.01，***P〈0.001。表2結(jié)果表明，本發(fā)明藥物高、中、低劑量具有降低糖耐量小鼠血糖的作用，其中高劑量組和中劑量組較為顯著。3、結(jié)論預(yù)試實(shí)驗(yàn)提示本發(fā)明藥物具有降血糖作用。二、處方配伍研究采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對本發(fā)明不同配方對正常小鼠血糖的影響和正常小鼠糖耐量的影響進(jìn)行了對比實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。1、實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，清潔級(jí)，體重18-22g。1.2藥品與試劑受試藥本發(fā)明組方1(果上葉、苦瓜干、涼粉草一水提物)、組方2(果上葉、山枝茶、苦瓜干、涼粉草、葛根一水提物)，臨用時(shí)用蒸餾水配成混懸液備用。1.3實(shí)驗(yàn)器材BS110S精密電子天平，SHA-C控溫水浴震蕩器，可見紫外分光光度計(jì)，穩(wěn)捷II型血糖儀，LD5-2A型離心機(jī)，LBY—N613血液粘度計(jì)。2、方法與結(jié)果2.1對正常小鼠血糖的影響對比實(shí)驗(yàn)2.1.1方法小鼠分4組①空白對照組，②陽性對照組消渴降糖膠囊(1.8g/kg)，③本發(fā)明藥物配方1組(2.Og/kg)，④本發(fā)明藥配方2組(2.Og/kg)。每天灌胃1次，連續(xù)3天，末次給藥前禁食6h，給藥后lh取血測定全血血糖含量。2.1.2結(jié)果對正常小鼠血糖的影響對比實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明不同組合配方對正常小鼠均有降血糖作用，但配方2明顯優(yōu)于配方1。試驗(yàn)對比結(jié)果分別見表3。表3不同配方對正常小鼠血糖的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與對照組比較*P〈0.05，**P〈0.01，***P〈0.0012.2.對正常小鼠糖耐量的影響對比實(shí)驗(yàn)2.2.1方法實(shí)驗(yàn)小鼠分5組，①空白對照組；②模型組；③陽性對照組消渴降糖膠囊(1.8g/kg);④本發(fā)明藥物配方l組(2.0g/kg);⑤本發(fā)明藥物配方2組(2.0g/kg)。每天灌胃1次，連續(xù)給藥3天，末次給藥前禁食12h，給藥后30min，除對照組外，腹腔注射葡萄糖溶液2g/kg，給藥后60、120min測二次血糖。2.2.2結(jié)果如表4所示，各組比較，本發(fā)明組方1和組方2對對正常小鼠糖耐量的影響均有一定的作用，但本發(fā)明組方2優(yōu)于組方1。表4不同配方對正常小鼠糖耐量的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組比較*P〈0.05，**P〈0.01，***P〈0.001。3、結(jié)論3.1本發(fā)明不同組合配方在對正常小鼠血糖的影響實(shí)驗(yàn)中，各組合配方均對正常小鼠具有降血糖作用，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示組方2(果上葉20g、山枝茶15g、苦瓜干15g、涼粉草15g、葛根12g)優(yōu)于組方l。3.2本發(fā)明不同組合配方在對正常小鼠糖耐量的影響實(shí)驗(yàn)中，各組合配方均對正常小鼠糖耐量的影響均有一定的作用，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明組方2(果上葉20g、山枝茶15g、苦瓜干15g、涼粉草15g、葛根12g)優(yōu)于組方1。三、制備工藝研究1、處方根據(jù)上述篩選實(shí)驗(yàn)擬定處方為果上葉20g、山枝茶15g、苦瓜干15g、涼粉草15g、葛根12g。制劑處方果上葉600g、山枝茶450g、苦瓜干450g、涼粉草450g、葛根360g。2、制備工藝以上五味藥材，加水煎煮兩次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，以75%乙醇制粒，干燥，混勻，制成1000粒，即得。3、工藝研究3.1工藝路線確定本品處方由果上葉、山梔茶、苦瓜干、涼粉草、葛根等5味藥組成，以煎湯服用。工藝路線的確定應(yīng)在尊重原處方臨床用法的基礎(chǔ)上充分考慮處方中各藥材的性質(zhì)。本項(xiàng)目處方中各藥材的性質(zhì)如下(l)果上葉本品具有潤肺化痰，行氣止痛，清熱潤燥，生津止渴之功效。用于肺熱咳嗽，肺癆，痰中帶血，跌打損傷，胸脅痛，胃脘痛，小兒疳積額，瘰疬等。歸肺；肝；腎經(jīng)。本品主含石豆蘭菲醌，白楊素，短葉松黃烷酮等成分。(2)山梔茶本品具有活血通絡(luò)，接骨消腫，解毒止痛。用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，坐骨神經(jīng)痛，骨折，胃痛，牙痛，高血壓，神經(jīng)衰弱，夢遺滑精，咳嗽，四肢乏力，尿血。(3)苦瓜干本品具有消暑清熱，解毒，健胃。用于癍痧發(fā)熱，中暑，痢疾，目赤疼痛，癰腫丹毒，惡瘡。。本品主含苦瓜甙、類蛋白活性物質(zhì)(即a—苦瓜素，P—苦瓜素、MAP30)類胰島素活性物質(zhì)(即多肽一P)及多種氨基酸等。具有調(diào)節(jié)人體血糖的功能。(4)涼粉草本品性味甘、淡，寒具有清熱解毒，涼血利尿之功效。用于治療中暑感冒，高血壓，肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，糖尿病。(5)葛根本品性涼，味甘、辛。具有解表退熱，生津，透疹，升陽止瀉之功效。用于外感發(fā)熱頭痛、高血壓頸項(xiàng)強(qiáng)痛、口渴、消渴、麻疹不透、熱痢、泄瀉等。本品主要含有多種黃酮類成分，主要活性成分為大豆素、大豆甙、葛根素、葛根素-7-木糖甙等。綜上所述，結(jié)合處方中各藥材的性質(zhì)特點(diǎn)，本制劑提取部分決定采用水提法，現(xiàn)將其實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告如下。3.2煎煮工藝研究(1)因素水平確立影響煎煮的因素主要有以下幾個(gè)方面加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等。因此我們對這三個(gè)主要因素進(jìn)行了3因素3水平的正交考察，以優(yōu)選最佳工藝參數(shù)。正交試驗(yàn)的因素水平表見表5:表5煎煮正交試驗(yàn)因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>(2)指標(biāo)選擇葛根素為方中葛根主要有效成分，現(xiàn)代研究表明，葛根素具有調(diào)節(jié)血液循環(huán)系統(tǒng)，減慢心率，降低外周阻力，改善缺血心肌代謝，抗心率失常等作用藥理作用，因此，它是葛根有效成分，所以把它的提取量作為正交試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)；處方中藥材還含有黃酮、生物堿等脂溶性活性成分，為了充分反映提取效果，我們測定提取物中60%乙醇浸出物的含量，并也以其作正交試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)；另外，干膏收率也是評價(jià)提取效果的常規(guī)指標(biāo)，它直接影響日服劑量和單服劑量的規(guī)定，故也以其作為正交試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)之一。本試驗(yàn)擬采用綜合評分法進(jìn)行工藝條件優(yōu)選，由于干膏收率與效量不成正比關(guān)系，規(guī)定其權(quán)衡分為20分，葛根素和60%乙醇浸出物為方中有效成分，能直接反映提取效果，故規(guī)定這兩個(gè)指標(biāo)的權(quán)衡分均為40分。(3)樣品制備取1處方量藥材，共計(jì)77g，按表5各正交試驗(yàn)條件進(jìn)行水提，藥液用300目濾布過濾后，濃縮并定容至lOOml。備用。(4)干膏收率測定精密取各正交試驗(yàn)濃縮后的藥液25ml，分別置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘?jiān)?05t:干燥3小時(shí)，取出，置干燥器中放置30分鐘，稱重，計(jì)算干膏收率。(5)60%乙醇浸出物測定精密取各正交試驗(yàn)濃縮后的藥液50ml，分別加乙醇使含醇量達(dá)60%，靜置冷藏24小時(shí)，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)?05t:干燥3小時(shí)，取出，置于干燥器中放置30分鐘，稱重，計(jì)算浸出物收率。(6)葛根素測定儀器與試藥高效液相色譜儀SeriesIII泵(美國)，Mode500紫外檢測器(美國)；TG332A(十萬分之一)天平(上海)。乙腈(色譜純，天津大茂);水(重蒸餾，臨用前制備)；葛根素(中檢所，批號(hào)110752-200209)。色譜條件DiamonsilC^柱(5um);流動(dòng)相:乙月青:水(IO:90);波長250nm;流速:lml/min;柱溫35。C。線性關(guān)系考察精密稱取經(jīng)五氧化二磷干燥12h的葛根素對照品適量，加50%乙醇制備得0.068mg/ml的葛根素對照品溶液，分別精密吸取葛根素對照品溶液1iU、2yl、5iil、10ia、15ia，20ii1注入色譜儀，記錄色譜圖，測定峰面積積分值，測定結(jié)果見表6，結(jié)果表明，葛根素在0.0681.36ug范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。表6葛根素線性關(guān)系考察進(jìn)樣量(ug)葛根素峰面積積分值(mv.s)0.068312380.13S619760.3401551S30.6803154191.0204595811.360621567回歸方程Y=455267.2X+6%.8r=0.99的供試品處理精密吸取正交試驗(yàn)樣品各2ml，置錐形瓶中，精密加入50%的乙醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率50KHZ)30min，放冷，再稱定重量，以50%的乙醇補(bǔ)足10減失的重量，搖勻，濾過，作為供試品溶液。分別精密吸取供試品溶液和對照品溶液各10ul，注入高效液相色譜儀，記錄，計(jì)算含量。正交試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)果分析見表7、表8。表7煎煮正交試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注干膏收率評分=(干膏收率/最大干膏收率)X2060%乙醇浸出物評分=(浸出物收率/最大浸出物收率)X40葛根素提取量評分=(葛根素提取量/最大葛根素提取量)X40綜合評分=干膏收率評分+60%乙醇浸出物評分+葛根素取量評分表8煎煮方差分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注:F0.05(2，2)=19.00;F0.01(2，2)=99.00從表7、8分析結(jié)果可知，各因素作用主次為A>B>C;A、B、C因素均有顯著性差異，A因素中A2>A3>Ap所以選擇A2;B因素中B3>>82，所以選擇B3;C因素中C2>C3>Q，所以選擇C"因此最佳工藝為483(:2。即加10倍量水，煎煮兩次，每次煎煮2小時(shí)。3.3最佳煎煮工藝驗(yàn)證由于優(yōu)選的最佳工藝未包括在正交設(shè)計(jì)表的9次試驗(yàn)中，故對其進(jìn)行驗(yàn)證。取正交試驗(yàn)同一批藥材，按A2B3C2進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，共驗(yàn)證3批，驗(yàn)證結(jié)果見表9:表9煎煮最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>驗(yàn)證結(jié)果表明，該工藝浸膏收率、60%乙醇浸出物含量和葛根素提取量都較穩(wěn)定，可作為提取的最佳工藝。3.4濃縮工藝考察生產(chǎn)車間常用的濃縮方法有常壓濃縮和減壓濃縮。減壓濃縮具有耗時(shí)少、濃縮溫度低的特點(diǎn)，因此對熱敏成分破壞較小，隨著制藥設(shè)備制造技術(shù)的不斷提高，現(xiàn)在的中藥生產(chǎn)車間已多采用減壓濃縮為主。為了與生產(chǎn)實(shí)際緊密結(jié)合，本品的濃縮方式采用減壓濃縮法。取2倍處方量藥材，按最佳煎煮工藝提取，煎煮液減壓濃縮(-O.06-0.08Mpa，8(TC)至稠浸膏，測得此時(shí)浸膏相對密度約為1.25(6(TC)，取浸膏適量，同上法測定其中葛根素含量，試驗(yàn)結(jié)果見表10。表10濃縮浸膏中葛根素含量測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明采用減壓方式對本品提取液進(jìn)行濃縮，處方中葛根素含量穩(wěn)定，說明方法可行。3.5干燥工藝我們分別采用常壓和減壓干燥兩種方式對干燥工藝進(jìn)行了考察將濃縮工藝考察中的稠浸膏混勻，分成3份，分別按表11中條件進(jìn)行干燥，以所得浸膏粉中葛根素的含量、色澤、干燥時(shí)間為考察對象，以此對干燥方式進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)果見表11。表11不同干燥方式考察表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上表試驗(yàn)結(jié)果表明，干燥方式和干燥條件對葛根素含量無明顯影響，但常壓干燥浸膏色澤較深、所需時(shí)間長，相比之下，采用減壓7(TC為干燥工藝參數(shù)較合適。3.6制劑處方研究(l)浸膏粉的性質(zhì)本品浸膏粉為經(jīng)減壓干燥后制備得的黑褐色粉末，為了掌握浸膏粉的性質(zhì)，便于制劑研究，我們測定了浸膏粉的吸濕百分率和流動(dòng)性。(2)吸濕百分率測定取適量干浸膏，粉碎，過80目篩，置P205干燥器內(nèi)干燥48小時(shí)，同時(shí)將底部盛有NaCl過飽和溶液的玻璃干燥器放入25t:的恒溫箱中24小時(shí)，其內(nèi)部相對濕度(RH)為75%。在已干燥恒重的稱量瓶中加入適量浸膏粉，厚度約2mm，精密稱重后置于上述玻璃干燥器中，打開稱量瓶蓋；定時(shí)稱量，按下式計(jì)算吸濕百分率吸濕后浸膏粉重量一吸濕前浸膏粉重量吸濕率=------------------------------------------X100%吸濕前浸膏粉重量表12浸膏粉吸濕百分率測定結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(3)休止角測定采用固定漏斗法測定浸膏粉(80目)休止角將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上適宜的高度(3cm)，小心將浸膏粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的浸膏粉錐體尖端接觸到最下面漏斗口為止，測出圓錐底部直徑，按下式計(jì)算出休止角a:錐體高(3cm)(h)tg￡l=---------------------錐體半徑(r)表13浸膏粉休止角測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>浸膏粉吸濕百分率和休止角測定結(jié)果表明，浸膏粉抗潮能力差，流動(dòng)性不好，不適于直接填充膠囊，應(yīng)加入適量輔料進(jìn)行調(diào)整。3.7輔料篩選(l)輔料種類篩選輔料的種類直接決定膠囊內(nèi)容物的吸濕性和流動(dòng)性。常用來改善膠囊內(nèi)容物吸濕性和流動(dòng)性的輔料有糊精、淀粉和微晶纖維素等。按表10分別取上述3種輔料加入浸膏粉，混勻，用75%乙醇制粒(40目)，干燥，整粒。按前述方法測定顆粒的吸濕百分率和休止角。結(jié)果見表15、16。表14不同輔料與浸膏粉配伍表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表15加入不同輔料顆粒的吸濕百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表16加入不同輔料顆粒的休止角<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>上述試驗(yàn)結(jié)果表明，加入輔料后顆粒的抗吸濕能力和流動(dòng)性都明顯改善，其中加入淀粉顆粒質(zhì)量最好，且淀粉價(jià)廉易得，因此，我們選擇淀粉為加入輔料。(2)輔料用量篩選輔料的用量應(yīng)在滿足制劑要求的前提下，盡量降低用量為原則。按表13分別取淀粉加入浸膏粉中，按前述方法制粒后測定顆粒的吸濕百分率和休止角。結(jié)果見表17、18。表17淀粉用量配伍表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表18不同淀粉用量顆粒的吸濕百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表19不同淀粉用量顆粒的休止角<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>上述試驗(yàn)結(jié)果表明，加入淀粉量越多，顆粒的抗吸濕能力和流動(dòng)性越好，其中每20g浸膏加入淀粉10g與加入12g效果相當(dāng)，為了節(jié)約生產(chǎn)成本，我們選擇每20g浸膏粉加入淀粉10g為輔料用量參數(shù)。3.8制劑成型工藝研究(l)制粒乙醇濃度選擇取浸膏粉20g，加入淀粉10g，混勻，分別用60%、75%、95%乙醇制粒，考察制粒難以程度及制得顆粒的質(zhì)量，結(jié)果見表20。表20不同濃度乙醇制粒情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用75%乙醇制得顆粒質(zhì)量最佳，因此，選擇75%乙醇為本品制粒溶劑。(2)顆粒堆密度測定稱取顆粒約5g，置10ml量筒中，手執(zhí)量筒由5cm高度下落于水平放置的木板上，反復(fù)振動(dòng)5次后，讀取體積數(shù)，計(jì)算堆密度，結(jié)果見表21。表21顆粒堆密度測定結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3.9制劑處方及制成量確定按新藥申報(bào)的法規(guī)要求，新藥處方必須按1000個(gè)制劑單位表述，根據(jù)3批中試干膏收率約為11%進(jìn)行推算，本品制劑處方推算過程如下(1)制劑處方中各味藥量原處方比例為果上葉1、山梔茶0.75、苦瓜干0.75、涼粉草0.75、葛根0.6，按此比例計(jì)算本品制劑處方中各藥材量為果上葉600、山梔茶450、苦瓜干450、涼粉草450、葛根360。即制劑處方含生藥總量為2310g。(2)每粒膠囊含生藥總量每粒膠囊含生藥總量=生藥總量/制劑單位即每粒膠囊含生藥總量=23108/1000=2.31g(3)制劑過程中加入輔料量①每處方干浸膏收量制劑處方含生藥總量為2310g，若根據(jù)干膏收率約為11%計(jì)算，則每處方干浸膏收量為每處方干浸膏收量=處方含生藥總量X干膏收率即每處方干浸膏收量二2310gXlP/cp254.lg②淀粉用量確定由前試驗(yàn)可知，本品制劑過程中干浸膏和加入淀粉的比例為20:10，由此計(jì)算得淀粉用量為每處方淀粉用量=每處方干膏收量X10/20即淀粉用量=254.lgX10/20=127.lg每處方制得內(nèi)容物量為干浸膏收量與淀粉用量之和，由①、②可知，本品制得內(nèi)容物381.2g?？紤]到藥材采收季節(jié)和產(chǎn)地不同，以及生產(chǎn)工藝的影響，干浸膏收量會(huì)略有波動(dòng)，我們將淀粉用量描述為加入淀粉適量，使內(nèi)容物制得量為400g。3.10成品裝量確定成品裝量=內(nèi)容物制得量+制成量即成品裝量=400g/1000粒=0.4g/粒3.11中試研究取20倍處方量藥材，按所制訂得工藝路線進(jìn)行中試生產(chǎn)，對生產(chǎn)工藝指標(biāo)進(jìn)行全面考核，對藥材和成品進(jìn)行質(zhì)量評定，結(jié)果見表22。表22中試試驗(yàn)結(jié)果批號(hào)200800120080022008003煎煮藥材投料總量(kg)46.2鉱22煎煮情況每次加10倍水煎煮2次(2h,2h)每次加10倍水煎煮2次(2h,2h)每次加10倍水煎煮2次(2h,2h)濃縮工藝參數(shù)相對密度1.26相對密度1.25相對密度1.27加入淀粉粉量(kg)32.52.7干燥溫度cc)70'C70C干浸菁量(kg)8.52S.718.48粉碎、過篩(目)606060藥粉量(kg)7.9SS.047.96理論產(chǎn)量(0.4g/粒)200002000020000實(shí)際產(chǎn)量(0.4g/粒)1924019咖19160成品率(％)%.297.495,8中試試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)穩(wěn)定，說明工藝可行，適合批量生產(chǎn)。四、主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究1、實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物ICR小鼠，兼用，體重20-24g;Wistar大鼠，體重200_240g.1.2藥品與試劑供實(shí)驗(yàn)用的樣品，本發(fā)明膠囊半成品，每克相當(dāng)于原藥材5.775g。實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水溶化配制；四氧嘧啶10g/瓶；鏈佐霉素100mg/瓶；陽性藥物甲苯磺丁脲片，O.5/片；消渴降糖膠囊，60粒/瓶，O.3g/粒。1.3儀器BS110S精密電子天平(北京賽多利斯股份公司)，SHA-C控溫水浴震蕩器(深圳天南海北實(shí)業(yè)公司)，計(jì)時(shí)器(貴陽恒因生物公司)。可見紫外分光光度計(jì)(北京普16析通用公司)。穩(wěn)捷II型血糖儀(美國強(qiáng)生公司出品)。LD5-2A型離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠)。LBY—N613血液粘度計(jì)(北京普利生精密儀器研究中心)。2、方法與結(jié)果2.1對正常小鼠血糖的影響實(shí)驗(yàn)小鼠分6組①空白對照組喂等體積水，②中藥陽性對照組消渴降糖膠囊(1.5g/kg)，③陽性西藥對照組，甲苯磺丁脲片(0.48g/kg)，④本發(fā)明藥物低劑量組(0.6g/kg)、中劑量組(1.2g/kg)、高劑量組(2.4g/kg)，每天灌胃1次，連續(xù)3天，末次給藥前禁食6h，給藥后lh取血測定全血血糖含量，結(jié)果見表23。表23對正常小鼠血糖的影響(X±S)組另IJ齊糧(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)血糖值(mg/dl)空白對照組010135.6±23.6消竭降糖膠囊組1.510114.2±18.8甲苯磺丁脲組0.1081.4±15.6林*本發(fā)盟低剤量組0.610102.9±28.4本發(fā)明中劑量組1.21090.6±25.7林*本發(fā)明高劑量組2.41084.3±18.9林*與對照組比較***P〈0.001。表2結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對正常小鼠均有降血糖作用，其中中、高劑量組降血糖作用較為顯著。2.2對正常小鼠糖耐量的影響實(shí)驗(yàn)小鼠分7組，①空白對照組喂等體積水；②模型組喂等體積溶劑；③中藥陽性對照組消渴降糖膠囊(1.5g/kg)，④西藥陽性對照組降糖靈片(O.025g/kg);⑤本發(fā)明藥物低劑量組(0.6g/kg)、中劑量組(1.2g/kg)、高劑量組(2.4g/kg)。每天灌胃1次，連續(xù)給藥3天，末次給藥前禁食12h，給藥后30min，除空白對照組外，各組腹腔注射葡萄糖溶液2g/kg，給藥后60、120min測二次血糖，結(jié)果見表24。表24對正常小鼠糖耐量的影響(X±S)組別(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)血糖(mg/dl)給藥前60min給藥后120rnin空白對照組01089.2±22.589.2±22,5模型對照組010142.3±34.4128.7±26.4降糖惠雄0.02510138.6±28.379.3±19.6***消竭降糖組1.510132.9±24.7109.4±22.6發(fā)綴鋼量0.610128.3±44.6106.4±27.8發(fā)明中劑量1.210133.8±24.7M.8±33.4***發(fā)明高劑量2.410130.4±28.585.6±32.7*林與模型組比較***P〈0.001。表2結(jié)果表明，與模型組比較，本發(fā)明藥物中、高劑量具有明顯降低糖耐量小鼠血糖的作用。2.3對正常大鼠糖耐量的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分成3組，①空白對照組②模型組17給等體積水；③中藥陽性對照組消渴降糖膠囊(1.0g/kg)，④西藥陽性對照組降糖靈片(0.015g/kg);⑤本發(fā)明藥物低劑量組(0.4g/kg)、中劑量組(O.8g/kg)、高劑量組(1.6g/kg)。每天灌胃1次，連續(xù)給藥3天，末次給藥前禁食12h，給藥后30min，除對照組外，用50%葡萄糖灌胃10g/kg，測定給葡萄糖后60、150min時(shí)的全血血糖，結(jié)果見表25。表25對正常大鼠糖耐量的影響(x士S)組另IJ開u里(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)血糖(mg/dl)給藥前6(Mn給藥后15(Mn空白對照組01063.4±12.649.1±6.0模型對照組010142.1±32.4113.7±43.6消竭降糖組1.010132.7±23.3106.4±32.7降糖憩里0.01510134.4±37.671.5±19.4林發(fā)明低,lj量0.410129.2±18.7103.6±24.8發(fā)明中劑量0.810131.6±26.593.9±26.8林發(fā)明高劑量1.610134.3±22.876.6±21.5**與模型組比較**P〈0.01。表25結(jié)果表明，與模型組比較，本發(fā)明藥物中、高劑量具有明顯降低糖耐量大鼠血糖的作用。2.4對四氧嘧啶造型大鼠血糖、血脂、血液粘度等的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造型前先預(yù)留10只作空白對照組，其余用40g/kg戍巴比妥納麻醉，舌下靜脈注射四氧嘧啶50m/kg造型，第三天首次測造型大鼠血糖。將血糖值高于對照組均值3倍以上的大鼠分成3組，連同對照組共6組。①對照組灌等體積水；②模型組灌等體積水；③中藥陽性對照組消渴降糖膠囊(1.0g/kg)，④西藥陽性對照組降糖靈片(0.015g/kg);⑤本發(fā)明藥物低劑量組(0.4g/kg)、中劑量組(0.8g/kg)、高劑量組(1.6g/kg)。每天灌胃1次，連續(xù)7天，第7天取血前大鼠先禁食18h，從頸部取血，先采少量血用血清測定血糖、血脂(膽固醇，甘油三酯)，其余血取入含62.5u肝素的試管中(取約5ml)供測定血液粘度用，采用試劑盒法測定血糖，血液粘度測定采用LBY-N6B血液粘度計(jì)，結(jié)果見表26、表27、表28。表26對四氧嘧啶造型大鼠血糖的影響一血糖值(X±S)組另IJ齊lj量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只)血糖(mg/dl)給藥前給藥后空白對照組01052.34±10.6344.12±1L26模型對照組010289.33±74.28242.76±34,13消渴降糖組1.010283.45±79.43141.28±24.54*林降糖惠.過里0.01510288.78±75.89124.36±29.92*林發(fā)彌慢0.410282.65±67.7614T.34±32.45術(shù)發(fā)明中劑量0.s10292.38±81.32136.47±28.12林*發(fā)明高劑量1.610287.54±77.45127.25±25.36*#表27對四氧嘧啶造型大鼠血糖的影響一血脂值(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>與模型組比較*P〈0.05，**P〈0.01，***P〈0.001。表4、表5結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對四氧嘧啶造型大鼠的高血糖、高血脂具有明顯降低作用。表28對四氧嘧啶造型大鼠全血粘度\血漿粘度的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表28結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對四氧嘧啶造型大鼠血液粘度無明顯影響。2.5對鏈佐霉素(STZ)造型高血糖大鼠血糖的影響實(shí)驗(yàn)大鼠先預(yù)留10只做空白對照組，其余造型前禁食18h，腹腔注射0.05mol/l檸檬酸配制的鏈佐霉素60mg/kg，造型后第三天，先禁食18h然后測血糖，將血糖高于正常對照組2倍以上的大鼠分成6組，另加上正常對照組共7組，①空白對照組；②模型組給等體積的水；③中藥陽性對照組消渴降糖膠囊(1.0g/kg)，④西藥陽性對照組降糖靈片(0.015g/kg);⑤本發(fā)明藥物低劑量組(0.4g/kg)、中劑量組(0.8g/kg)、高劑量組(1.6g/kg)。連續(xù)灌胃l周，第8天測血糖前先禁食18h，測大鼠全血血糖，結(jié)果見表29。表29對STZ造型大鼠血糖的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由表29可見，模型組給藥前后與對照組比較P〈0.OOl，差異非常顯著，說明造模成功，一周后糖克軟膠囊組與模型組比較1=2，13〈(^。.。5)=2.08)，說明本發(fā)明藥物對STZ高血糖大鼠具有降血糖作用。2.6對陰虛小鼠血糖的影響實(shí)驗(yàn)小鼠分6組，①空白對照組；②陰虛模型組均喂等體積水；③陽性對照組，消渴降糖膠囊(1.5g/kg);④本發(fā)明藥物低劑量組(0.6g/kg)、中劑量組(1.2g/kg)、高劑量組(2.4g/kg)。每天灌胃l次，連續(xù)6天，上午給試驗(yàn)藥，下午給造型藥，除對照組外，各組均給造型藥，末次給藥前禁食6小時(shí)，末次給藥后1小時(shí)，取血測定血糖含量；結(jié)果見表30。表30對陰虛小鼠血糖的影響(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>與模型組比較*P〈0.05，***P〈0.001。表8結(jié)果表明，陰虛模型組小鼠的血糖較正常對照組顯著降低，給予本發(fā)明藥物后，中、高劑量組對陰虛所致小鼠血糖降低具用明顯的保護(hù)作用。五、毒性試驗(yàn)研究摘要觀察本發(fā)明藥物對小鼠的急性毒性。小鼠單次灌胃給藥無死亡，無法求出半數(shù)致死量，采用最大給藥量80g/kg.d(1日三次灌胃)連續(xù)觀察14天，未見小鼠死亡，一般狀況良好，無異常發(fā)現(xiàn)，表明本發(fā)明藥物對小鼠急性毒性甚低。1.實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物昆明種小鼠，體重1822g。1.2藥物本發(fā)明藥粉。實(shí)驗(yàn)前用研缽磨成細(xì)粉，用蒸餾水配制成混懸液備用。2、方法2.1測定半數(shù)致死量(LDs。):雌性小鼠40只，體重1822g，隨機(jī)分成4組(10只/組):分別為本發(fā)明藥物20g/kg.d—^22g/kg.d—^24g/kg.d—^26g/kg.d—乂最大混懸濃度)，禁食(不禁水)12小時(shí)后單次灌胃給藥，每次0.4ml/10g，觀察小鼠的一般情況(體重變化、飲食、皮毛、行為、分泌物、排泄物等)及中毒、死亡情況，連續(xù)觀察14天。2.2最大給藥量實(shí)驗(yàn)雌性小鼠20只，體重1822g，給藥容積0.4ml/10g，80g/kg.d分三次灌胃給藥，觀察小鼠的一般活動(dòng)情況及死亡數(shù)，連續(xù)觀察14天。3、結(jié)果3.1本發(fā)明藥物各組小鼠試驗(yàn)期間未見死亡，一般狀況良好(體重、飲食、皮毛、行為、分泌物、排泄物等)，無法求出LD5。。3.2采用最大給藥量80g/kg.d(約相當(dāng)于臨床每日給藥量的250倍)灌胃，試驗(yàn)期間小鼠體重均增加(見表31)，飲食及活動(dòng)正常，皮毛光滑，口、鼻、眼等未見異常分泌物，給藥后僅第1天呈褐色軟便，小便未見異常。4.結(jié)論最大給藥量實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物對小鼠急性毒性甚低。表31本發(fā)明藥物最大給藥量實(shí)驗(yàn)小鼠體重的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>六、臨床應(yīng)用1、臨床資料45例病例均符合1985年WHO修定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男27例，女18例；年齡52.4歲；病程1年以下11例，1年以上3年以下18例，3年以上16例。2、治療及觀察方法2.1治療方法用本發(fā)明配方2(果上葉20g、山枝茶15g、苦瓜干15g、涼粉草15g、葛根12g)，水煎服，每日1劑，餐前半小時(shí)及臨睡前服。4周為1療程，1療程結(jié)束后，病程較長者可服23療程，復(fù)查血糖，。治療組病例按不同勞動(dòng)強(qiáng)度和體型大致主食規(guī)定為休息或超標(biāo)準(zhǔn)體重者每目主食控制在250300克一般勞動(dòng)者每日300350克；重體力勞動(dòng)者每日400500克。主食以外所需熱量酌情由副食補(bǔ)充。2.2觀察觀察服藥前后全身癥狀的變化，包括倦怠乏力、口干舌燥、多飲、多食、多尿等。檢測空腹及餐后2小時(shí)血糖，并作血、尿常規(guī)及血脂、肝腎功能檢查。3、治療結(jié)果3.l療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照中國中醫(yī)藥學(xué)會(huì)消渴(糖尿病)分會(huì)消渴病療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1992年)。顯效:(I)空腹血糖<7.22mmol/L，餐后2h血糖《10.08mmol/L;(2)血月旨CH<5.96mmol/L，F(xiàn)G<1.47mmol/L，Hb.Ale<8%;(3)臨床癥狀明顯減輕;(4)體重向標(biāo)準(zhǔn)方向發(fā)展；(5)生存質(zhì)量提高到相應(yīng)期的上限；(6)合并病顯著減輕。有效(l)空腹血糖<8.3mmol/L，餐后2h血糖<11.Ommol/L;(2)血月旨CH<6.48mmol/L，TG<1.7mmol/L;(3)臨床癥狀有所減輕；(4)體重向標(biāo)準(zhǔn)方向有所發(fā)展；(5)生存質(zhì)量有所提高；(6)合并癥有所減輕。無效各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)不到一述標(biāo)準(zhǔn)。3.2結(jié)果本組45例中，顯效18例，有效23例，無效4例，總有效率91.1%。在臨床觀察期間，未發(fā)現(xiàn)其它毒副作用及不良反應(yīng)。4、討論本項(xiàng)研究采用本發(fā)明配方治療胰島素非依賴型糖尿病45例，總有效率為91.1%，尤其是在改善多食易饑、口渴多飲、尿頻量多等臨床癥狀方面有較好的療效。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:取果上葉20g、苦瓜干15g、涼粉草15g三味藥材，按常規(guī)方法加水煎成湯劑服用。用法用量每日1齊U，分3次服。實(shí)施例2:取果上葉20g、山枝茶15g、苦瓜干15g、涼粉草15g、葛根12g五味藥材，按常規(guī)方法加水煎成湯劑服用。用法用量每日1齊U，分3次服。實(shí)施例3:取果上葉600g、苦瓜干450g、涼粉草450g三味藥材，加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成1000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.3g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例4:取果上葉450g、苦瓜干525g、涼粉草525g三味藥材，加水煎煮4次，每次加水4倍，每次煎煮4小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成1000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝O.3g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例5:取果上葉450g、苦瓜干525g、涼粉草525g三味藥材，加水煎煮4次，每次加水4倍，每次煎煮4小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成1000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.3g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例6:取果上葉750g、苦瓜干375g、涼粉草375g三味藥材，加水煎煮1次，加水12倍，煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，制成1000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.3g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例7:取果上葉675g、苦瓜干375g、涼粉草450g三味藥材，加水煎煮l次，加水12倍，煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，加入5%硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，制成1000片，得本發(fā)明的片劑，規(guī)格每片重0.3g。用法用量口服，一次3片，一日3次。實(shí)施例8:取果上葉300g、苦瓜干225g、涼粉草225g三味藥材，加水煎煮1次，加水12倍，煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(6(TC)的浸膏，加入無糖型輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成500克，得本發(fā)明的顆粒劑，規(guī)格每袋裝3g。用法用量口服，一次3克，一日3次。實(shí)施例9:取果上葉600g、山枝茶450g、苦瓜干450g、涼粉草450g、葛根360g五味藥材，加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密2度為1.25(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成1000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例10:取果上葉10395g、山枝茶3465g、苦瓜干3465g、涼粉草3465g、葛根2310g五味藥材，加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成10000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例11:取果上葉1155g、山枝茶5775g、苦瓜干5775g、涼粉草4620g、葛根2310g五味藥材，加水12倍煎煮1次，煎煮3小時(shí)，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.25(6(TC)的浸膏，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入輔料適量，研勻，壓制成10000粒，得本發(fā)明的軟膠囊，規(guī)格每粒裝0.5g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例12:取果上葉300g、山枝茶225g、苦瓜干225g、涼粉草225g、葛根180g五味藥材，加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，加適量水拌勻至握之成團(tuán)，壓之能散為度，切割制丸。起模，蓋面，包衣，制成1000丸，得本發(fā)明的丸劑，規(guī)格每丸重0.2g。用法用量口服，一次6丸，一日3次。實(shí)施例13:取果上葉312g、山枝茶104g、苦瓜干104g、涼粉草104g、葛根69g五味藥材，加水煎煮2次，每次加水8倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.20(60°C)的浸膏，冷卻，加95%乙醇2倍量靜置48小時(shí)，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，加入輔料適量，O.2%苯甲酸鈉及l(fā)ml香精，用開水補(bǔ)足，制成1000ml，得本發(fā)明的口服液，規(guī)格每瓶裝10ml。用法用量口服，一次l瓶，一日3次。實(shí)施例14:取果上葉624g、山枝茶208g、苦瓜干208g、涼粉草208g、葛根138g五味藥材，加水煎煮4次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.40(60°C)的浸膏，加入無糖型輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成1000克，得本發(fā)明的顆粒劑，規(guī)格每袋裝5g。用法用量口服，一次l袋，一日3次。實(shí)施例15:取果上葉6930g、山枝茶4620g、苦瓜干4620g、涼粉草4620g、葛根2310g五味藥材，加水煎煮2次，每次加水12倍，每次煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.30(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，干燥，加入5%硬脂酸鎂，混勻，壓片，包薄膜衣，制成10000片，得本發(fā)明的片劑，規(guī)格每片重0.4g。用法用量口服，一次3片，一日3次。實(shí)施例16:取果上葉2310g、山枝茶4620g、苦瓜干5775g、涼粉草5775g、葛根4620g五味藥材，加水煎煮1次，每次加水12倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.35(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成10000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例17:取果上葉4620g、山枝茶5775g、苦瓜干5775g、涼粉草4620g、葛根2310g五味藥材，加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.30(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成10000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例18:取果上葉12kg、山枝茶9kg、苦瓜干9kg、涼粉草9kg、葛根7.2kg五味藥材，加水煎煮2次，每次加水10倍，每次煎煮2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度23為1.25(60°C)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成20000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例19:取果上葉18.48kg、山枝茶6.93kg、苦瓜干9.24kg、涼粉草6.93kg、葛根4.62kg五味藥材，加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.40(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成20000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例20:取果上葉6kg、山枝茶4.5kg、苦瓜干4.5kg、涼粉草4.5kg、葛根3.6kg五味藥材，加水煎煮3次，每次加水8倍，每次煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.35(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成10000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。實(shí)施例21:取果上葉9.24kg、山枝茶9.24kg、苦瓜干9.24kg、涼粉草9.24kg、葛根9.24kg五味藥材，加水煎煮2次，每次加水12倍，每次煎煮3小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(6(TC)的浸膏，加入輔料適量，混勻，制粒，干燥，制成20000粒，得本發(fā)明的膠囊，規(guī)格每粒裝0.4g。用法用量口服，一次3粒，一日3次。本發(fā)明的實(shí)施方式不限于上述實(shí)施例，在不脫離本發(fā)明宗旨的前提下做出的各種變化均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。2權(quán)利要求一種防治糖尿病的藥物制劑，其特征在于，它主要是由以下重量份的原料制備而成果上葉30～50份、苦瓜干10～40份、涼粉草10～40份。2.按照權(quán)利要求1所述的防治糖尿病的藥物制劑，其特征在于，是由以下重量份的原料制備而成果上葉3050份、苦瓜干2535份、涼粉草2535份。3.按照權(quán)利要求2所述的防治糖尿病的藥物制劑，其特征在于，各原料的用量為果上葉40份、苦瓜干30份、涼粉草30份。4.按照權(quán)利要求1所述的防治糖尿病的藥物制劑，其特征在于，原料中還有山枝茶和葛根；各原料的重量份為果上葉545份、山枝茶1525份、苦瓜干1525份、涼粉草1525份、葛根1020份。5.按照權(quán)利要求4所述的防治糖尿病的藥物制劑，其特征在于，各原料的用量為果上葉26份、山枝茶19.5份、苦瓜干19.5份、涼粉草19.5份、葛根15.6份。6.—種如權(quán)利要求2或3所述的防治糖尿病的藥物制劑的制備方法，其特征在于，按處方量稱取果上葉、苦瓜干和涼粉草三味藥材，加處方總量的412倍水煎煮14次，每次煎煮14小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.201.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成臨床上常見的藥物制劑。7.按照權(quán)利要求6所述的防治糖尿病的藥物制劑的制備方法，其特征在于，所述的藥物制劑為口服制劑，包括湯劑、顆粒劑、口服液、片劑、硬膠囊、軟膠囊或滴丸劑。8.—種如權(quán)利要求4或5所述的防治糖尿病的藥物制劑的制備方法，其特征在于，按處方量稱取果上葉、山枝茶、苦瓜干、涼粉草和葛根五味藥材，加處方總量的412倍水煎煮14次，每次煎煮14小時(shí)，濾過，濾液濃縮至6(TC相對密度為1.201.40的浸膏，然后按常規(guī)制劑工藝制成臨床上常見的藥物制劑。9.按照權(quán)利要求8所述的防治糖尿病的藥物制劑的制備方法，其特征在于，所述的藥物制劑為口服制劑，包括湯劑、顆粒劑、口服液、片劑、硬膠囊、軟膠囊或滴丸劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種防治糖尿病的藥物制劑及其制備方法，它主要是由果上葉、苦瓜干、涼粉草為原料藥制成的，或者與山枝茶、葛根等藥材中的部分或全部配伍使用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的藥物具有清熱潤肺、生津止渴之功效，對消渴病引起的口渴多飲，口干舌燥，多尿，多食，體倦無力，脈細(xì)數(shù)無力等以及Ⅱ型糖尿病見上述癥候者有很好的療效，而且使用安全，無毒副作用，不產(chǎn)生耐藥性，是一種安全、有效、質(zhì)量可控的防治糖尿病的中藥新藥。文檔編號(hào)A61P3/10GK101732574SQ201010125079公開日2010年6月16日申請日期2010年3月16日優(yōu)先權(quán)日2010年3月16日發(fā)明者劉燕,周強(qiáng),皮海燕,羅陽洋申請人:貴陽春科藥業(yè)技術(shù)研發(fā)有限公司