專利名稱：多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法，特別是涉及一種治療多種類型的肝病、膽汁阻塞、中毒、預防膽結石復發(fā)、妊娠中毒、銀屑病、神經性皮炎、放射綜合癥等疾病的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術領域。
背景技術：
肝炎因發(fā)病機制的不同可分為很多種類，如病毒性肝炎、藥物性肝炎(中毒性肝炎)、細菌性肝炎等；但是通常人們所說的″肝炎″，指的是由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒所引起的病毒性肝炎。其臨床表現(xiàn)，都具有傳染性強、病程較長及危害性大的共性，轉化成慢性肝炎的幾率也較大。
我國是人口大國，同時也是″肝炎大國″。目前我國各種肝病患者高達數(shù)千萬，肝炎病毒攜帶者數(shù)以億計，每年因肝病死亡的人數(shù)約幾十萬人。肝病的防治任務非常艱巨。
目前防治肝病的藥物有很多種，但療效好，副作用低的藥物卻很少，尤其是對各種肝病均能有效的廣譜藥物就更少。多烯磷脂酰膽堿的主要成份是必需磷脂類，其化學結構與內源性磷脂相當，即與那些存在肝細胞膜的磷脂相當，因含有大量多不飽和脂肪酸，其功能可較內源性磷脂為優(yōu)，在體內，主要在肝臟聚積，以整個分子和肝細胞膜及其細胞器的膜系統(tǒng)結合，對已破壞的肝細胞結構進行生理修復，為恢復正常的肝功能創(chuàng)造了先決條件；此外它還具有調節(jié)免疫過程，穩(wěn)定肝細胞膜，抑制自由基引起的脂質過氧化反應，使受免疫病理學過程所損傷的肝細胞膜得以恢復和穩(wěn)定；它又是膽汁的主要乳化劑，能促進膽汁乳化排泄，故有利膽退黃作用及預防膽結石形成的功效；該類產品在臨床上應用于急性或慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅肝昏迷)；脂肪肝(也見于糖尿病人)；膽汁阻塞；中毒；預防結石復發(fā)；手術前后的治療，尤其是肝膽手術；還可用來預防膽結石的形成及放射性治療綜合癥。
目前臨床上已使用的多烯磷脂酰膽堿劑型有水針劑、硬膠囊劑。由于多烯磷脂酰膽堿易氧化、對光和熱均敏感，其水溶液性質不易穩(wěn)定，為提高產品穩(wěn)定性，同時也為臨床提供新的劑型，本發(fā)明提出多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提出多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法，提高多烯磷脂酰膽堿的藥物穩(wěn)定性并以此制成軟膠囊，更好的滿足藥物的臨床需要。
本發(fā)明提出的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊，在制備1000粒軟膠囊時配方如下多烯磷脂酰膽堿 40.0g～700.0g維生素 0.05g～3.0g助溶劑 20.0g～500.0g
抗氧劑0.5g～15.0g1-5.5mol/L HCl適量軟膠囊內容物輔料 80g～1000g軟膠囊囊材適量多烯磷脂酰膽堿軟膠囊總制成量為1000粒，每粒軟膠囊中含多烯磷脂酰膽堿40.0mg～700.0mg，每粒軟膠囊重0.4～1.7g。
本發(fā)明提出的具有上述配方的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備方法，包括以下步驟1、在符合藥品GMP條件的場所，取配方量的多烯磷脂酰膽堿、維生素、助溶劑、抗氧劑置于干凈的配料器內，混勻得物料A，備用。
2.在物料A中，加入軟膠囊內容物輔料，加入的重量比為物料A∶軟膠囊內容物輔料＝1∶1.0～2.5，在20℃～45℃下充分混勻，過篩，分裝、包封、擦囊、風干得軟膠囊。
上述方法中的的維生素為維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的維生素，每1000支的用量范圍為維生素B10.01g～1.50g，維生素B20.01g～1.50g，維生素B60.01g～1.50g，維生素B120.005g～1.250g，維生素E醋酸酯0.005g～1.500g。
上述方法中的助溶劑為泛酸鈉、煙酰胺、泊洛沙姆、去氧膽酸或聚氧乙烯(40)或蓖麻油中的一種或多種混合使用。
上述方法中的的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C中的一種或多種混合使用。
上述方法中所用的軟膠囊內容物輔料為蟲白蠟、植物油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、丙二醇中的一種或多種混合使用。
上述方法中，物料A和軟膠囊內容物輔料重量比為物料A∶軟膠囊內容物輔料＝1∶1.0～2.5。
上述方法中的軟膠囊囊材的配方配比為明膠 0.8～1.2kg增塑劑0.20～0.80kg防腐劑0～5g 乙醇 0～0.03L水1.0～1.6kgTiO21～15g上述方法中的軟膠囊囊材的配方中增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩者的混合物。
上述方法中的軟膠囊囊材的配方中防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯3-5份，羥基苯甲酸丙酯1-3份。
本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法，經穩(wěn)定性試驗研究表明，制備工藝穩(wěn)定可行。
上述方法中每粒軟膠囊中含多烯磷脂酰膽堿40.0mg～700.0mg，每粒軟膠囊重0.4～1.7g。
本發(fā)明方法制備的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的特點和優(yōu)點如下1、工藝穩(wěn)定、科學、先進。由于多烯磷脂酰膽堿易氧化、對光和熱均敏感，其水溶液性質不易穩(wěn)定，制成軟膠囊后增加了藥物的穩(wěn)定性。
2、本劑型可塑性強、彈性大，減少了對腸胃的刺激。
具體實施例方式
實施例一多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格40mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取40g的多烯磷脂酰膽堿、45g的去氧膽酸置于配料桶中，加入3ml0.1％亞硫酸鈉溶液，混合均勻后，加入0.9mg維生素B2和1mg維生素B12，混勻后加入102g植物油和蟲白蠟的混合物(其中蟲白蠟占輔料的6％，油占輔料的94％)，在35℃下充分混勻，用1mol/LHCl調節(jié)內容物PH值至6.5，過80目篩，在35℃充分攪拌條件下分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊囊材組成為明膠1kg、甘油0.39kg、防腐劑2g(羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯4份，羥基苯甲酸丙酯1份)、水1kg、TiO23g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重0.4g。
實施例二多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格77.5mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取77.5g的多烯磷脂酰膽堿、60g的去氧膽酸置于配料桶中，加入4ml0.1％亞硫酸鈉溶液，混合均勻后，加入1.2mg維生素B2和2mg維生素B12，混勻后加入165g植物油和蟲白蠟的混合物(其中蟲白蠟占輔料的6％，油占輔料的94％)，在35℃下充分混勻，用1mol/LHCl調節(jié)內容物PH值至7.0，過80目篩，在35℃充分攪拌條件下分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊囊材組成為明膠1kg、甘油0.39kg、防腐劑3g(羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯3份，羥基苯甲酸丙酯1份)、水1kg、TiO22g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重0.5g。
實施例三多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格155mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取155g的多烯磷脂酰膽堿、70g的去氧膽酸置于配料桶中，加入4.5ml0.1％亞硫酸鈉溶液，混合均勻后，加入4mg維生素B2和3mg維生素B12，混勻后加入337.5g植物油和蟲白蠟的混合物(其中蟲白蠟占輔料的2％，油占輔料的98％)，在40℃下充分混勻，用1mol/LHCl調節(jié)內容物PH值至5.5，過60目篩，在40℃充分攪拌條件下，分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊的囊材組成為明膠0.9kg、甘油0.31kg、防腐劑3.5g(羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯4份，羥基苯甲酸丙酯1份)、乙醇0.02L、水0.9kg、TiO24g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重0.7g。
實施例四多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格155mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取250g的多烯磷脂酰膽堿、65g的泊洛沙姆置于配料桶中，加入5ml0.1％硫代硫酸鈉溶液，混合均勻后，加入1.5mg維生素B6和2mg維生素B12，混勻后加入787.5g聚乙二醇300和聚乙二醇400的混合物(其中聚乙二醇300∶聚乙二醇400＝1∶0.5)，在35℃下充分混勻，用1mol/L HCl調節(jié)內容物PH值至4.5，過100目篩，在35℃充分攪拌條件下，分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊的囊材組成為明膠1.05kg、甘油0.28kg、乙醇0.02L、水1.10kg、TiO25g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重1.5g。
實施例五多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格250mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取250g的多烯磷脂酰膽堿、120g的去氧膽酸置于配料桶中，加入5ml0.1％亞硫酸鈉溶液，混合均勻后，加入3mg維生素B6和1.5mg維生素B12，混勻后加入372g植物油和蟲白蠟的混合物(其中蟲白蠟占輔料的2％，油占輔料的98％)，在40℃下充分混勻，用1mol/LHCl調節(jié)內容物PH值至3.5，過60目篩，在40℃充分攪拌條件下，分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊的囊材組成為明膠1kg、甘油0.31kg、防腐劑4g(羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯4份，羥基苯甲酸丙酯1份)、乙醇0.01L、水1kg、TiO23.5g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重1g。
實施例六多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格310mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取310g的多烯磷脂酰膽堿、220g的聚氧乙烯(40)蓖麻油置于配料桶中，加入5.5ml0.1％亞硫酸鈉溶液，混合均勻后，加入1.8mg維生素B6和2.5mg維生素B12，混勻后加入689g植物油和蟲白蠟的混合物(其中蟲白蠟占輔料的6％，油占輔料的94％)，在35℃下充分混勻，用1mol/L HCl調節(jié)內容物PH值至6.5，過80目篩，在35℃充分攪拌條件下分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊囊材組成為明膠1.1kg、甘油0.39kg、防腐劑4g(羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯5份，羥基苯甲酸丙酯1份)、乙醇0.018L、水1.1kg、TiO25g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重1.5g。
實施例七多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格500mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取500g的多烯磷脂酰膽堿、60g的泊洛沙姆置于配料桶中，加入5g維生素C混合均勻后，加入1mg維生素B1、2mg維生素B2、0.5mg維生素B6、2mg維生素B12、2mg維生素E醋酸酯，混勻后加入672g聚乙二醇300和聚乙二醇400的混合物(其中聚乙二醇300∶聚乙二醇400＝1∶0.5)，在35℃下充分混勻，用1mol/L HCl調節(jié)內容物PH值至7.0，過100目篩，在35℃充分攪拌條件下，分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊的囊材組成為明膠0.8kg、甘油0.39kg、防腐劑4.5g(羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯5份，羥基苯甲酸丙酯1份)、水0.8kg、TiO25g。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重1.5g。
實施例八多烯磷脂酰膽堿軟膠囊 規(guī)格700mg/粒(以多烯磷脂酰膽堿計)稱取700g的多烯磷脂酰膽堿的泊洛沙姆置于配料桶中，加入6ml0.1％亞硫酸鈉溶液，混合均勻后，加入15mg維生素B2和4mg維生素B12，混勻后加入720g植物油和蟲白蠟的混合物(其中蟲白蠟占輔料的2％，油占輔料的98％)，在40℃下充分混勻，用1mol/L HCl調節(jié)內容物PH值至7.0，過60目篩，在40℃充分攪拌條件下，分裝、包封成軟膠囊。軟膠囊的囊材組成為明膠1.1kg、甘油0.31kg、防腐劑5g(羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯5份，羥基苯甲酸丙酯1份)、乙醇0.02L、水1.1kg、TiO20.09‰。共制備軟膠囊1000粒，每粒軟膠囊重1.7g。
權利要求
1.一種多烯磷脂酰膽堿軟膠囊，其特征在于該軟膠囊配方為多烯磷脂酰膽堿40.0g～700.0g維生素0.05g～3.0g助溶劑20.0g～500.0g抗氧劑0.5g～15.0g1-5.5mol/L HCl適量軟膠囊內容物輔料 80g-1000g軟膠囊囊材適量多烯磷脂酰膽堿軟膠囊總制成量為1000粒，每粒軟膠囊中含多烯磷脂酰膽堿40.0mg～700.0mg，每粒軟膠囊重0.4～1.7g。
2.一種多烯磷脂酰膽堿軟膠囊的制備方法，其特征在于該軟膠囊中以1000粒為制備量時配方為多烯磷脂酰膽堿40.0mg～700.0g維生素0.05g～3.0g助溶劑20.0g～500.0g抗氧劑0.5g～15.0g1-5.5mol/L HCl適量軟膠囊內容物輔料 適量軟膠囊囊材適量多烯磷脂酰膽堿軟膠囊總制成量為1000粒，每粒軟膠囊中含多烯磷脂酰膽堿40.0mg～700.0mg，每粒軟膠囊重0.4～1.7g。制備方法包括以下步驟(1)、在符合藥品GMP條件的場所，取配方量的多烯磷脂酰膽堿、維生素、助溶劑、抗氧劑置于干凈的配料器內，混勻得物料A，備用。(2).在物料A中，加入軟膠囊內容物輔料，加入的重量比為物料A∶軟膠囊內容物輔料＝1∶1.0～2.5，在20℃～45℃下充分混勻，過篩，分裝、包封、擦囊、風干得軟膠囊。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的維生素為維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E醋酸酯中的一種或多種混合使用。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于其中所述的維生素，每1000支的用量范圍為維生素B10.01g～1.50g，維生素B20.01g～1.50g，維生素B60.01g～1.50g，維生素B120.005g～1.250g，維生素E醋酸酯0.005g～1.500g。
5.如權利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的助溶劑為泛酸鈉、煙酰胺、泊洛沙姆、去氧膽酸或聚氧乙烯(40)蓖麻油中的一種或多種混合使用。
6.如權利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉或維生素C中的一種或多種混合使用。
7.如權利要求2所述的方法，其特征在于所用的軟膠囊內容物輔料為蟲白蠟、植物油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、丙二醇中的一種或多種混合使用。
8.如權利要求2所述的方法，其特征在于物料A和軟膠囊內容物輔料重量比為物料A∶軟膠囊內容物輔料＝1∶1.0～2.5。
9.如權利要求2所述的方法，其特征在于其中所述的軟膠囊囊材的配方配比為明膠0.8～1.2kg 增塑劑 0.20～0.80kg防腐劑 0～5g 乙醇0～0.03L水 1.0～1.6kg TiO21～15g。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于其中所述的增塑劑為甘油、山梨醇中的一種或兩者的混合物。
11.如權利要求9所述的方法，其特征在于其中所述的防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯的混合物，配比為羥基苯甲酸甲酯3-5份，羥基苯甲酸丙酯1-3份。
12.如權利要求2所述的方法，其特征在于每粒軟膠囊材料中含多烯磷脂酰膽堿40.0～700.0mg。
13.如權利要求2所述的方法，其特征在于多烯磷脂酰膽堿軟膠囊總制成量為1000粒，每粒軟膠囊重0.4～1.7g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多烯磷脂酰膽堿軟膠囊及其制備方法，屬藥物制備技術領域。其制備方法是在符合藥品GMP條件的場所，取配方量的多烯磷脂酰膽堿、維生素、助溶劑、抗氧劑置于干凈的配料器內，混勻后加入軟膠囊內容物輔料，充分攪拌混勻后，過篩，分裝、包封、擦囊、風干得軟膠囊。本發(fā)明方法制備的多烯磷脂酰膽堿軟膠囊工藝穩(wěn)定、科學、先進。由于多烯磷脂酰膽堿易氧化、對光和熱均敏感，其水溶液性質不易穩(wěn)定，制成軟膠囊后增加了藥物得穩(wěn)定性同時減少了對腸胃的刺激。
文檔編號A61K31/683GK1887279SQ20061010436
公開日2007年1月3日 申請日期2006年8月10日 優(yōu)先權日2006年8月10日
發(fā)明者許馨文 申請人:北京國仁堂醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司