專利名稱：：含有血栓素合成酶抑制劑和硝酸酯類藥物的組合物的制作方法含有血栓素合成,制劑和確醵酯類藥物的組合物所鵬術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于新的西藥復(fù)方。
背景技術(shù)：
：硝酸酯類藥物是用于治療心肌缺血性疾病療效最為確切的藥物，其主要藥理作用就是松池奧管平滑肌，從而導(dǎo)致血管舒張，降低心臟前后負(fù)荷，改善心肌供血，降低甎耗量，用于抗心肌缺血，心絞痛和抗血小板凝集。它包括硝酸甘袖、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、戊四硝酯等。此類藥物現(xiàn)在仍然是臨床上最為常用的治療心肌缺血性疾病的藥物。單硝酸異山梨酯是硝酸酯類藥物的典型代表，它是硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物之一。其特點(diǎn)是無肝臟首過效應(yīng)，經(jīng)胃腸道吸收完全而迅速，生物利用度幾乎達(dá)100%。適用于冠心病的長期治療和預(yù)防心絞痛的發(fā)作，也適用于心肌梗死后的治療和肺循環(huán)高血壓的治療。在體內(nèi)血小橛膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，釋放出花生四烯酸(arachWoiiicadd,AA),花生四烯豳經(jīng)環(huán)氧酶途徑產(chǎn)生前列腺素D2(PGD2)和前列腺H2(PGH2)，后者在血銓素合成酶作用下形成具有強(qiáng)烈聚集血小板作用的血栓素(TXA2)。臨床研究證明TXA2不僅能使血小板聚集和血管平滑肌收縮，而且也是支氣管哮喘的重要炎性介質(zhì)。TXA2及其穩(wěn)定代謝產(chǎn)物TXB2誘導(dǎo)氣道平滑肌強(qiáng)烈收縮。因此抑制環(huán)氧酶以及特異性地抑制TXA2合成酶的藥物，都將直接或間接地減少TXA2合成，因而它們對(duì)TXAa合成過多所引起的疾病有治療作用。目前，已開發(fā)了二類不同作用機(jī)制的藥物，第一類是血栓素合成酶抑制劑，第二類是TXA2受體接抗劑。TXA2合成1劑可抑制TXA2的形成，導(dǎo)致環(huán)內(nèi)過氧化物(PGGb、PGH2)蓄積，從而促進(jìn)PGl2生成。從藥理學(xué)角度，具有阻斷TXA2受體和抑制TXA2合成酶雙重作用的制荊會(huì)有更高的療效。奧扎格雷(OzgreD、利多格雷(Mdogrd)、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達(dá)美格雷等為一強(qiáng)大的TXA2合成酶抑制劑和中度的TXA2受體掐抗劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)血小板血栓和冠狀動(dòng)脈血栓的作用比水蛭素及阿司匹林(鄉(xiāng)irin)更為有效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性心肌梗死患者的血管梗塞率，復(fù)灌率及增強(qiáng)str^tokiiiase的纖溶作用等與鄉(xiāng)irin相當(dāng)。但對(duì)降低再栓塞，反復(fù)心絞痛及缺血性中風(fēng)等發(fā)生率比鄉(xiāng)irin作用強(qiáng)，證明對(duì)防止新的缺血病變比鄉(xiāng)irin更有效。本品不良反',V:—般較輕，如輕度胃腸道反應(yīng)，易耐受，未發(fā)現(xiàn)有出血性中風(fēng)等合并癥。硝酸酯類藥物和TXA2合成酶抑制劑的作用機(jī)理不同，在現(xiàn)有的制劑中他們的治療對(duì)象也不相同。
發(fā)明內(nèi)容硝酸酯類和TXAa合成酶抑制劑的作用機(jī)制雖然不同，其治療目的也不同，但我們將其復(fù)合起來用于各類冠心病的治療，在實(shí)驗(yàn)中收到了很好的協(xié)同治療作用。對(duì)TXA2舍成酶抑制劑與單銷酸異山梨酯聯(lián)合使用的協(xié)同性效果進(jìn)行了大量系統(tǒng)的研究。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表在大鼠體內(nèi)血栓形成實(shí)驗(yàn)中，單硝酸異山梨酯可以增強(qiáng)TXA2合成,抑制劑(包括奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達(dá)美格雷等)的抗血栓形成作用，而且其擾血栓形成效果要顯著優(yōu)于單硝酸異山梨酯和阿司匹林聯(lián)合用藥；在大鼠血瘀模型加小劑量垂體后葉素所致的急性心肌缺血實(shí)驗(yàn)中，單硝酸異山梨酯和TXA2合成酶抑制劑(包括奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達(dá)美格雷等灘得了顯著的協(xié)同性作用，而且其效果也明顯優(yōu)于硝酸酯類單用或阿司匹,單硝酸異山梨酯聯(lián)用a本發(fā)明所述的血栓素合成酶抑制劑是奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷或運(yùn)美格雷，本發(fā)明所述的硝酸酯類藥物是硝酸甘油、單確酸異山梨酯、確酸異山梨酯或戊四硝豳。本發(fā)明采用固體制劑或液體制劑的給藥方式。其中口服的固體制劑我們選擇了片劑、膠囊、分散片、緩釋片或緩釋膠囊，該種給藥途徑簡單、易行，可操作性強(qiáng)，易于為病人接黨。其中分散片的崩解摘我們選擇了淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷翻、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種，緩釋片或緩釋j&ii的緩釋劑我們選擇了纖維素衍生物或乙烯基聚合物為緩釋基質(zhì)，這些緩釋基質(zhì)是甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、微晶纖維素、聚乙燁吡咯烷酮、丙烯酸樹脂中的一種或多種。具體實(shí)旌方式實(shí)施例l奧扎格雷與單《|異山梨酯聯(lián)用對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康膴W扎格雷與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的影響。實(shí)驗(yàn)材料:.奧扎格雷-單硝黢異山鑣酯備南制藥集團(tuán)貝特公司生產(chǎn)。SD大鼠歸刺藥集團(tuán)山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司動(dòng)物中心提供。主要儀器-BT87—3型實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成僅，包頭醫(yī)學(xué)院電器維修科技開發(fā)部制造。實(shí)驗(yàn)方法取健康大鼠SO只，體重180~23%,雌雄各半，按體重隨機(jī)分為下列5組模型對(duì)照組,給予生理鹽水灌胃；奧扎格雷組,給予奧扎格雷12mg/kg灌胃；單硝黢異山梨酶組，給予單硝酸異山梨酯2.&ng^灌胃；奧扎格雷聯(lián)合用藥組，給予奧扎格雷12mg/kg和單硝酸異山梨酯2.teig/kg灌胃；阿司匹林聯(lián)合用藥組，給予阿司匹林1.5mg/kg和單確酸異山梨酯2.to^kg灌脣。上述動(dòng)物在壤胃后40min,腹腔注射3%戊巴比妥鈉麻醉，分離一側(cè)頸總動(dòng)脈，用BT87—3型實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成儀刺激頸動(dòng)脈，刺激電流l.5mA,刺激時(shí)間為7分鐘，觀察頸動(dòng)脈血流阻塞時(shí)癡(即血栓形成時(shí)間OT)。結(jié)果表明，與模型對(duì)照組相比較，單硝酸異山梨酯組對(duì)大鼠血栓形成時(shí)間有延長的趨勢(shì)，其他各用藥組可使大鼠血栓形成時(shí)間明顯延長，其中，奧扎格雷聯(lián)合用藥組和ftasugrel聯(lián)合用藥組的血栓形成時(shí)間延長最為顯著，且明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥的奧扎格雷組。具體結(jié)果見表L表1奧扎格雷與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)大覼體內(nèi)血栓形成的影響組別nOT(鄉(xiāng)》延長率(％)模型對(duì)龎組10545.4±85.4----奧扎格雷組10712.3士89.6"30.6單硝酸異山梨酯組10586.9±88.57.6奧扎格雷聯(lián)合用藥組10872.9士130.7，繊60.0'阿司匹林聯(lián)合用藥組10715.0±103.2"ss3U與模型對(duì)照組相比較，P<0.01.ss與單硝酸異山梨酯組相比較，p<o.oi.^與奧扎格雷組相比較，P<0.01.M與阿司匹林聯(lián)合用藥組相比較，p<0.0L實(shí)驗(yàn)說明在本試驗(yàn)中我們.以硝酸甘油、單硝酸異山梨酯.，硝酸異.山梨酯、戊四硝雜替代單硝酸異山孿酯和以利多格雷、伊波格雷、柏米格雷、沙替格雷、達(dá)美格雷替代奧扎格雷，也同樣取得了很好的協(xié)同作用，取得了良好的試驗(yàn)效果。具體見表2。表2利多華審與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)大鼠體內(nèi)血栓形成的麥響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>**與模型對(duì)照組相比較，P<0.01.^與利多格雷組相比較,P鄰.Ol."與阿司匹林聯(lián)合用藥組相比較，P<o.0i.實(shí)鶬例2奧扎格雷與單硝轚異山梨酯聯(lián)用對(duì)血疲模型大鼠小擁量垂體后葉素所致急性心肌缺血的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察爽扎格霣與單確^異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)血瘀模型大鼠小劑量垂體后葉素所致急性心肌缺血的保護(hù)效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)材料FX-211型單箄自動(dòng)心電圖機(jī)北京福田公司生產(chǎn)；奧扎格雷-單硝酸異山攀釀魯南制藥集團(tuán)貝特公司生產(chǎn)。sd大鼠魯南制藥集團(tuán)山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司動(dòng)物中心提供。垂體后葉素上海生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn)。乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒購自南京建成生物工程研究所；肌酸激酶MB亞型(CK-MB)試劑盒由RapidDiagnostics,Inc.,Divisi加ofMPBiomedicalsInc.公司生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)方法取健康大鼠幼只，體重180^230g,雌雄各半，按體重隨機(jī)分為下列5組模型對(duì)照組::每天灌焉同體積生理鹽水，連續(xù)7d,第7天皮下注射鹽髏腎上腺素(Adr)8wg(8ml)/kg共2次，兩次間隔他，在2次注射腎上腺素之間(第一次注射后2h)將大鼠浸入冰水內(nèi)5n^n。處置后停食，次曰上午腹腔注射腦垂體后葉素IOU細(xì)。奧扎格雷組:在給予垂體后葉素前12小時(shí)和1小時(shí)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別給予奧扎格雷12邊g/kg灌胄。單硝酸異山集酯組在給予垂體后葉素前12小時(shí)和1小時(shí)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別給予單硝酸異山梨酯2.0mg^灌胃。奧扎格雷聯(lián)余用藥組在給予垂體后葉素前12小時(shí)和1小時(shí)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別給予奧扎格雷12mg/kg和單確酸異山梨酯2.Qmg/kg灌胃。阿司匹林聯(lián)舍用藥組在給予垂體后葉素前12小時(shí)和1小時(shí)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別給予阿司匹林1.5mg/kg,碡酸異山梨醮2.0mg/kg灌胃。在造血瘀模華之前以及腹腔注射垂體后葉素誘發(fā)心肌缺血后2min、5min、8min、15min，目FX-21l型單道自動(dòng)心電圖機(jī)記錄心電圖，以T波上升》5織、T波變低平、雙向、倒置,為心肌缺血指標(biāo)，用ST—T的振幅變化率來表示心肌缺血的嚴(yán)重程度。5小時(shí)后，斷頭t死大鼠，取血4ml，3000r/加in離心30分鐘。按照試劑盒說明書中的方法檢測(cè)血清中乳酸兔氨酶(LDH).和,激酶MB亞型(CK-MB)的活性。斤有實(shí)驗(yàn)結(jié)果資稱用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(x士s)表示，進(jìn)行方差分析，表3.藥物對(duì)心肌缺血大鼠心電圖ST—T振幅變化率的影晌比較(x土s)組別112min5mk8mk15min模型對(duì)照組1036.8±10.668.3±13.165.8±13.645.5±11>4奧扎格雷組to27.1±10.155.3±17.652,8±20.831.4±10.7*單硝酸異山梨酯組1022.9±10.149.3±19.847.3±21.8*28.2土11J"奧扎格雷聯(lián)合用藥組1017.3±9.3*19.3±11.7",*"阿司匹林聯(lián)合用藥綴1022.2±12.341.2±23.443.5±21.3"24.6±13.0"'與模型對(duì)照組A;較，po.os."與模型對(duì)照組相比較，po.oi.s與單硝酸異山梨酯組相比較，P<0.05.^與單硝酸異山梨酯組相比較，M).Ol.s與奧扎格雷組相比較，P<0.05.,與奧扎格雷組相比較，P鄰.Ol.4與阿司匹林聯(lián)合用藥組相比較，P<0.05."與阿司匹林聯(lián)合用藥組相比較，P<0.01.藥物對(duì)心肌缺血大鼠《、電閨ST—T振幅變化率的影嘛比較見表2。與模型對(duì)照組相比較，奧扎格雷聯(lián)合用藥組在腹腔注射垂體后葉素2min后心電圖的ST—T振幅變化率小于模型對(duì)照組《PO.OD;奧扎格雷組和單硝酸異山梨酯組在職腔注射垂體后葉素15mk后心電屈的ST—T振幅變化率小于模型對(duì)照組(P<0.05);河司匹林l^用藥組在腹腔注射垂體后葉素8邁in后心電圖的ST—T振幅變化率小于模型對(duì)照組(P<.01);由表中的數(shù)據(jù)可以看出，奧扎格雷聯(lián)合用藥組在5min和8min兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，奧扎格雷和單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用，對(duì)心肌缺血大鼠心電國ST-T振幅變化率的抑制作用取得了顯著的協(xié)同性作用。這就充分表明，奧扎格雷和單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用，對(duì)急性心肌缺血取得了顯著的協(xié)同性作用，并且其效果要顯著優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合用藥組。表4H^對(duì)心肌缺血大鼠血清中LDH和CK-MB括性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>"與模型對(duì)照組相比較1<0.05,"'與模型對(duì)照組相比較PW.M。M與單硝酸異山自組相比較P<0.01。絲與奧禮格雷組相比較p<o.oi。4與阿司,聯(lián)合用藥組相比較1<0.05,絲與阿司匹林聯(lián)合用藥組相比較3mj.01。藥物對(duì)心肌缺血大鼠血清中乳酸脫塞酶(U)H)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)活性的影響見表3,由表中的數(shù)據(jù)可以看出，單硝酸異山梨酯、奧扎格雷單獨(dú)使用，對(duì)血瘀模型大鼠小劑量垂體后葉素所致急性心肌缺血沒有表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用，僅單硝酸異山梨酯組的CK-MB活性與模型組相比較有顯著性差異。奧扎格雷聯(lián)合用藥組在降低血清中LDH活性和CK-MB鋌性方面取得了顯著的協(xié)同性作用，且其保護(hù)作用要顯著優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合用藥組。實(shí)驗(yàn)說明在本試驗(yàn)中我們以硝酸甘油、硝酸異山梨酯、戊四硝酯替代單硝酸異山梨酯和以利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷、達(dá)類格雷替代奧扎格雷，也同樣取得了很好的協(xié)同作用，取得了良好的試驗(yàn)效果，限于篇幅，不再贅述。實(shí)鏞例3奧扎格雷單硝酸異山梨酯片奧扎格雷40gIMS酸異山梨酯10g甘霱醇10g乳糖幼g微晶纖維素20gS，oPVP的脈乙醇溶液適量硬臘酸鎂2g制備工藝奧扎格雷和單硝酸異山梨酯分別過湖目篩，甘露醇、乳糖、微晶,素過抑目篩，稱取處方量的氧jft格雷和單硝酸異山梨酯以及甘露醇、乳糖、微晶纖維素滔合均勻.，加入5%PVP的無水乙醉溶液適量制粒，5CTC以下干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方l:的硬脂酸鎂作為翁滑劑，壓片即得?？т浾fjf買邐例4硝酸異山麵酯達(dá)美格雷膠癱硝酸異山梨酯達(dá)美格雷預(yù)膠化淀粉微晶纖維素羧甲基淀粉鈉跳淀粉漿制備工藝-將處方中的權(quán)酸異山梨酯、達(dá)美格雷、10g5g20g20g10g適量預(yù)膠化淀粉、徼晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分剎過100目篩，按襲方最稱取，混勻、加10%淀粉漿適量制粒，55匯以下烘干，18目篩整粒,膠囊充填即可,實(shí)施例s奧禮格雷單稱酸異山梨,釋膠囊a、奧扎格雷30g空白丸芯300g5%PVP溶液(溶劑為90%乙醇)適量制備工藝:將奧扎格雷過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力O.Sbar,入風(fēng)溫度35r,CYL:3bar,CAP1:0.6bar,倒入空白丸芯，造粒，下料速度4ipm,蠊泵12%,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145ipm,噴入5yoPVP溶液(溶劑為95%乙醇)。造粒結(jié)束，50C烘干，出料，得含有奧扎格雷小丸。b、a中制得的含氣吡格雷小丸乙基纖維素50g硬脂酸60g聚乙二醇"40008g.滑石粉10g95%￡酵適量制備工藝將a中制得的含奧扎格雷小丸倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)mtt35lC,入風(fēng)壓力0.5bar,CYL3bar,CAP1l.Obar,蠕泵6%,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速100rpm,噴入乙基纖維素、硬脂酸和聚乙二醉-6000的95%乙醇溶液。包衣結(jié)束，501C烘午，出料。c單硝酸異山梨醮空白丸芯5%，溶液(溶劑為90%乙醇)5g30g適量制備工藝將單裙酸異山梨酯過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中，開造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0,5bar，入風(fēng)溫度30"C，CYL:3to,CAP1:0.8bar,倒入空白丸芯，造粒。下料速度4ipm,蠕泵12%,轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速130ipm，噴入7n/oPVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結(jié)束，451C烘干，出料，得含有單硝酸異山梨酯的小丸。d、.將b與c制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每兩粒膠囊.中含.氯妣格雷與單硝酸異山梨酯的重量分別為3tog和5mg進(jìn)行填充，即可。實(shí)籮例6奧扎格雷銷酸異山梨酯分散片奧扎格雷30g硪酸異山梨酯25g甘露醇24g羥丙基纖維素30g交聯(lián)聚乙烯吡略烷酮35g5效PWk3o水溶液適量硬脂酸鎂0.6g制備工藝將處方量的夷扎格霄和硝酸異山梨酯過100目篩，甘露醇、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚￡烯敝lt^翻過抑目篩，混勻后加入適量5Q/nPVP謂水溶液制粒，加入硬脂酸鎂后壓片即可。實(shí)篇例7單硝酸異til梨酯利多格雷膠囊單硝酸異山梨酯15g利多格雷12g預(yù)膠化淀粉20g微晶纖維素20g羧甲基淀粉鈉15g10%淀粉漿適量制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、利多格雷、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，按處方量稱取，混勻、加10%淀粉漿適最制粒，55t以下烘千，18目篩整粒，繊充填即可。實(shí)施例8單硝酸異山梨酯沙替格雷注射液單銷酸異山梨酯4.0g沙替格雷6.0g丙二醇200ml注射用水加至100Qml制備工藝-將處方量的單硝酸異山梨酷和沙替格雷溶解于適量的丙二醇和注射用水的混合液中,加注射用水至100(tel,調(diào)pH值4(K6.0,過濾，分裝即可。權(quán)利要求1.-種用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于它含有硝酸酯類藥物和血栓素合成酶抑制劑。2.如權(quán)利要求1所述的一種用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于所述的血栓素合成酶抑制劑是奧扎格雷、利多格雷、伊波格雷、帕米格雷、沙替格雷或達(dá)類格雷。3.如權(quán)利要求1所述的一種用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于所述的硝酸酯類藥物是硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯或戊四硝酯。4如權(quán)利要求1所述的一種用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于它是固體制劑或液體制劑。S.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于口服的國體制劑是片劑、膠囊、分散片、緩釋片或緩釋膠囊。全文摘要本發(fā)明通過藥理試驗(yàn)證實(shí)了硝酸酯類藥物和血栓素合成酶抑制劑有很好的協(xié)同作用，其抗血栓形成效果要顯著優(yōu)于硝酸酯類藥物和阿司匹林聯(lián)合用藥，而且其效果也明顯優(yōu)于阿司匹林和單硝酸異山梨酯聯(lián)用。文檔編號(hào)A61K31/4164GK101120944SQ20061010433公開日2008年2月13日申請(qǐng)日期2006年8月8日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司