專利名稱：雙環(huán)酯類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性的、可用于II型糖尿病等的DPP-IV相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽。

背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(EC 3.4.14.5，以下稱為DPP-IV或CD26)為從N末端第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的多肽鏈開始，在C末端側(cè)對(duì)Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa表示任意氨基酸)所表示的二肽進(jìn)行特異性水解的絲氨酸蛋白酶的一種。
作為DPP-IV在生物體內(nèi)的功能的一種，已知有其通過水解胰高血糖素樣肽-1(以下稱為GLP-1)的N末端的His-Ala的二肽使GLP-1失活的作用(非專利文獻(xiàn)1)。除此之外，還認(rèn)為通過顯示由DPP-IV去活化后的非活性型GLP-1對(duì)GLP-1受體的拮抗作用，進(jìn)一步減弱了GLP-1的生理作用(非專利文獻(xiàn)2)。GLP-1主要為在小腸腸道上皮上存在的內(nèi)分泌細(xì)胞的L細(xì)胞所分泌的肽類激素，可葡糖糖濃度依賴性地對(duì)存在與胰島上的β細(xì)胞起作用而促進(jìn)胰島素的釋放，從而使血糖下降(非專利文獻(xiàn)3、4)。另外GLP-1由于刺激胰島素的合成，并促進(jìn)β細(xì)胞的增殖，是維持β細(xì)胞不可或缺的因子(非專利文獻(xiàn)5、6)。另外，還有報(bào)道證實(shí)GLP-1具有在末梢組織促進(jìn)糖的利用的作用、以及通過在腦內(nèi)以GLP-1進(jìn)行給藥引起的飲食抑制作用、消化道運(yùn)動(dòng)抑制作用等(非專利文獻(xiàn)7～10)。
抑制DPP-IV的酶活性的物質(zhì)，通過其抑制作用抑制內(nèi)源性的GLP-1的分解以提高GLP-1的作用，其結(jié)果可以刺激胰島素分泌并改善糖代謝。因此，DPP-IV抑制劑被期待作為對(duì)糖尿病、特別是對(duì)于II型糖尿病的預(yù)防和/或治療劑(非專利文獻(xiàn)11、12)。并也很期待其發(fā)揮對(duì)于由于糖代謝的降低而引發(fā)、或惡化的其他疾病(例如糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥、血糖過高、脂類代謝異常、肥胖等)的預(yù)防和/或治療的效果。
除了對(duì)GLP-1的去活化以外，下面還對(duì)DPP-IV在生物體內(nèi)的功能、與疾病之間的關(guān)系進(jìn)行描述。
(a)DPP-IV的抑制劑或其抗體抑制HIV病毒對(duì)細(xì)胞內(nèi)的侵入。在HIV-1感染者來源的T細(xì)胞中，CD26的表達(dá)減少(非專利文獻(xiàn)13)?；蛘逪IV-1Tat蛋白質(zhì)與DPP-IV相結(jié)合(非專利文獻(xiàn)14)。
(b)DPP-IV參與免疫應(yīng)答。DPP-IV的抑制劑或其抗體可抑制因抗原的刺激引起的T細(xì)胞增殖(非專利文獻(xiàn)15)。而因抗原刺激，T細(xì)胞中的DPP-IV的表達(dá)增加(非專利文獻(xiàn)16)。DPP-IV參與細(xì)胞因子的產(chǎn)生等的T細(xì)胞的功能(非專利文獻(xiàn)17)。而DPP-IV與T細(xì)胞表面的腺苷脫氨酶(ADA)相結(jié)合(非專利文獻(xiàn)18)。
(c)在慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬及扁平苔蘚患者的皮膚的成纖維細(xì)胞中DPP-IV的表達(dá)增加(非專利文獻(xiàn)19)。
(d)在良性前列腺肥大的患者及前列腺組織的勻漿中，DPP-IV活性亢進(jìn)(非專利文獻(xiàn)20)。在肺內(nèi)皮中存在的DPP-IV發(fā)揮對(duì)于大鼠的肺轉(zhuǎn)移性乳腺癌及前列腺癌的粘合分子的作用(非專利文獻(xiàn)21)。
(e)對(duì)DPP-IV活性缺失的突變型F344大鼠與野生型F344大鼠相比血壓更低、及對(duì)在腎臟的鈉的再吸收起著重要作用的蛋白質(zhì)與DPP-IV相互發(fā)生作用(專利文獻(xiàn)1、2)。
(f)通過抑制DPP-IV活性，可期待骨髓抑制性疾病的預(yù)防和/或治療，DPP-IV活化劑可期待作為白血球數(shù)增加劑和/或感染治療劑(專利文獻(xiàn)3)。
從上述信息可知DPP-IV抑制劑可期待成為糖尿病(尤其是II型糖尿病)和/或糖尿病并發(fā)癥以外的由DPP-IV參與的疾病的預(yù)防和/或治療劑。例如，可用作基于HIV-1感染的AIDS、器官、組織移植中發(fā)生的排異反應(yīng)、多發(fā)性硬化癥、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、過敏、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬及扁平苔癬、良性前列腺肥大、乳腺癌及前列腺癌的肺轉(zhuǎn)移抑制、高血壓、利尿、骨髓抑制的降低、白血球數(shù)增加、及感染并發(fā)癥等疾病的有效的藥劑。
迄今為止，作為DPP-IV抑制劑在(專利文獻(xiàn)4-11)中公開了吡咯烷衍生物，在(專利文獻(xiàn)12、13)中公開了雜環(huán)衍生物，在(專利文獻(xiàn)14、15)中公開了β氨基酸衍生物。
另外，雖然在(專利文獻(xiàn)16)中公開了具有DPP-IV抑制活性的雙環(huán)[2.2.2]辛烷衍生物的1種化合物，但本發(fā)明與該美國的專利在結(jié)構(gòu)、DPP-IV抑制活性方面是完全不同的。而在(專利文獻(xiàn)17)中，有與本發(fā)明在結(jié)構(gòu)上近似的雙環(huán)衍生物的記載，但其記載的內(nèi)容對(duì)本發(fā)明的化合物并無任何具體的說明，而也不是本發(fā)明中經(jīng)實(shí)施例說明的任何一種化合物。
迄今為止公開的DPP-IV抑制劑中的任一種的均無法滿足DPP-IV抑制活性、DPP-IV選擇性、穩(wěn)定性、毒性、及體內(nèi)動(dòng)態(tài)的理想的要求，對(duì)優(yōu)異的DPP-IV抑制劑的需求時(shí)刻存在。
非專利文獻(xiàn)1American Journal of Physiology，271卷，E458-E464頁(1996年) 非專利文獻(xiàn)2European Journal of Pharmacology，318卷，429-435頁(1996年) 非專利文獻(xiàn)3European Journal Clinical Investigation，22卷，154頁(1992年) 非專利文獻(xiàn)4Lancet，2卷，1300頁(1987年) 非專利文獻(xiàn)5Endocrinology，42卷，856頁(1992年) 非專利文獻(xiàn)6Diabetologia，42卷，856頁(1999年) 非專利文獻(xiàn)7Endocrinology，135卷，2070頁(1994年) 非專利文獻(xiàn)8Diabetologia，37卷，1163頁(1994年) 非專利文獻(xiàn)9Digestion，54卷，392頁(1993年) 非專利文獻(xiàn)10Dig.Dis.Sci.，43卷，1113頁(1998年) 非專利文獻(xiàn)11Diabetes，47卷，1663-1670頁(1998年) 非專利文獻(xiàn)12Diabetologia，42卷，1324-1331頁(1999年) 非專利文獻(xiàn)13Journal of Immunology，149卷，3073頁(1992年) 非專利文獻(xiàn)14Journal of Immunology，150卷，2544頁(1993年) 非專利文獻(xiàn)15Biological Chemistry，305頁(1991年) 非專利文獻(xiàn)16Scandinavian Journal of Immunology，33卷，737頁(1991年) 非專利文獻(xiàn)17Scandinavian Journal of Immunology，29卷，127頁(1989年) 非專利文獻(xiàn)18Science，261卷，446頁(1993年) 非專利文獻(xiàn)19Journal of Cellular Physiology，151卷，378頁(1992年) 非專利文獻(xiàn)20European Journal of Clinical Chemistry and ClinicalBiochemistry，30卷，333頁(1992年) 非專利文獻(xiàn)21Journal of Cellular Physiology，121卷，1423頁(1993年) 專利文獻(xiàn)1WO 03/015775小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)2WO 03/017936小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)3WO 03/080633小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)4WO 95/15309小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)5WO 98/19998小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)6WO 00/34241小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)7WO 02/14271小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)8WO 02/30890小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)9WO 02/38541小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)10WO 03/002553小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)11US 02/0193390公報(bào) 專利文獻(xiàn)12WO 02/062764小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)13WO 03/004496小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)14WO 03/000180小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)15WO 03/004498小冊(cè)子 專利文獻(xiàn)16US 02/0193390公報(bào) 專利文獻(xiàn)17WO 02/38541小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題在于提供一種具有優(yōu)異的DPP-IV抑制活性的新型化合物、或其可藥用的鹽。另外，還提供一種含有具有優(yōu)異的DPP-IV抑制活性的新型化合物或其可藥用的鹽的藥物組合物、以及糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防和/或治療劑或?qū)PP-IV相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療劑。
本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的DPP-IV抑制活性的新型雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽。另外，還提供一種含有具有優(yōu)異的DPP-IV抑制活性的新型雙環(huán)酯類衍生物或其可藥用的鹽的藥物組合物、以及糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防和/或治療劑或?qū)PP-IV相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療劑。
即，本發(fā)明涉及 1)通式(1)所表示的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽， [化1]
[式中，R1表示可以被取代的C1～C6的烷基、可被取代的芳甲基、可被取代的芳乙基， X表示CH2、CHF或CF2， n表示1或2。]； 2).1)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，X是CH2。
3).1)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，X是CHF。
4).1)-3)任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，n是1。
5).1)-3)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，n是2。
6).1)-5)任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，R1是C1～C6的烷基，所述C1～C6的烷基可以具有1-5個(gè)選自鹵素原子、羥基、氰基、C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、單或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3個(gè)雜環(huán)原子的4～9元的環(huán)狀氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基的取代基。
7).1)-5)任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，R1是選自甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基、及己基中之一的烷基。
8).1)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)表示的化合物是選自 (2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-1-[[N-(4-芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-三氟甲基)芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-4-氟-1-[[N-(4-異丁氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、和 (2S，4S)-4-氟-1-[[N-(4-異丙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈中之一的化合物。
9)藥物，其特征為含有1)-8)任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽作為有效成分； 10)DPP-IV抑制劑，其特征為含有1)-8)任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽作為有效成分； 11)糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高胰島素血癥、血糖過高、脂類代謝異常、肥胖、基于HIV-1感染的AIDS、器官或組織移植中發(fā)生的排異反應(yīng)、多發(fā)性硬化癥、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、過敏、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬、扁平苔癬、良性前列腺肥大、乳腺癌或前列腺癌的肺轉(zhuǎn)移抑制、高血壓、利尿、骨髓抑制的降低、白血球數(shù)增加、或感染癥的治療劑，其特征為含有1)-8)任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽作為有效成分； 12)糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的治療劑，其特征為含有1)-8)任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽作為有效成分。
此處的可被取代的C1～C6的烷基指可以含有1～5個(gè)選自下面的取代基鹵素原子、羥基、氰基、C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、單或二取代的C1～C6的烷基氨基、可含有1～3個(gè)雜環(huán)原子的4～9元的環(huán)狀氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基的C1～C6的烷基(甲基、環(huán)丙基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基、或己基)。
可被取代的芳甲基指可以含有1～5個(gè)選自下面的取代基鹵素原子、可被取代的C1～C6的烷基、羥基、氰基、硝基、可被取代的C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、單或二取代的C1～C6的烷基氨基、可被取代的芳基氨基、可含有1～3個(gè)雜環(huán)原子的4～9元的環(huán)狀氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基的芳甲基(芐基、萘甲基、吡啶甲基、喹啉甲基、或吲哚基甲基)。
可被取代的芳乙基指可以含有1～5個(gè)選自下面的取代基鹵素原子、可被取代的C1～C6的烷基、羥基、氰基、硝基、可被取代的C1～C6的烷氧基、可被取代的芳氧基、C1～C6的烷基羰基、C1～C6的烷氧基羰基、C1～C6的烷硫基、氨基、單或二取代的C1～C6的烷基氨基、可被取代的芳基氨基、可含有1～3個(gè)雜環(huán)原子的4～9元的環(huán)狀氨基、甲酰氨基、C1～C6的烷基羰基氨基、C1～C6的烷氧基羰基氨基、C1～C6的烷基磺酰氨基、及可被取代的芳基磺酰氨基的芳乙基(1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘乙基、或2-萘乙基)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物可舉出例如 (2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S)-1-[[N-(4-叔丁氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-1-[[N-[4-(2-四氫吡喃基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S)-1-[[N-[4-(2-四氫吡喃基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-1-[[N-(4-芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-1-[[N-(4-環(huán)丙甲氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-4-氟-1-[[N-[4-(4-三氟甲基)芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-4-氟-1-[[N-(4-異丁氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、 (2S，4S)-4-氟-1-[[N-(4-異丙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈等。
本發(fā)明的化合物為具有優(yōu)異的DPP-IV抑制活性的新型化合物，并提供糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防和/或治療劑、或?qū)τ贒PP-IV參與的疾病的預(yù)防和/或治療劑。



[圖1]表示實(shí)驗(yàn)例3的測(cè)定結(jié)果的圖表。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明化合物在形成可藥用的鹽的情況下，可例舉出與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸等無機(jī)酸、或醋酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、棕櫚酸、及三氟醋酸等有機(jī)酸形成的鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、及鋅鹽等金屬鹽、銨鹽及四甲基銨鹽等銨鹽、嗎啉、及哌啶等有機(jī)銨鹽、及與甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、苯丙氨酸及脯氨酸等氨基酸所成的鹽。
上述通式(1)所表示的本發(fā)明的化合物或其鹽中可能存在基于1個(gè)或2個(gè)以上的手性中心的多個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明包含這些光學(xué)異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體中的任一種，及它們的任意比率的混合物或外消旋體。另外，上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物或其鹽含有雙鍵時(shí)，其配置可為Z或E中的任一種，本發(fā)明中還包含它們?nèi)我獗嚷实幕旌衔?。另外，上述通?1)表示的本發(fā)明化合物或其鹽中可能存在互變異構(gòu)體、內(nèi)旋異構(gòu)體，本發(fā)明中還包含它們各自的異構(gòu)體及它們?nèi)我獗嚷实幕旌衔铩?br> 上述通式(1)表示的本發(fā)明的化合物或其鹽可含有分子內(nèi)鹽或加成產(chǎn)物、其溶劑合物或水合物等中的任一種。
上述通式(1)表示的本發(fā)明化合物或其鹽可采用單獨(dú)或一種以上的制劑上允許的輔料形成藥物組合物進(jìn)行使用，例如可混合可藥用的載體、賦形劑(例如淀粉、乳糖、磷酸鈣、或碳酸鈣等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣滑石粉、或硬脂酸等)、粘合劑(例如淀粉、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、或藻酸等)、崩解劑(例如滑石粉、或羧甲基纖維素鈣等)、稀釋劑(例如生理鹽水、葡萄糖、甘露糖、或乳糖等的水溶液等)等，采用常用的方法制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、細(xì)粒劑、粉針劑或注射劑等形態(tài)以口服或非口服的方式進(jìn)行給藥。給藥量根據(jù)上述通式(1)表示的本發(fā)明的化合物或其鹽類的種類、給藥方法、患者的年齡、體重、癥狀等而不同，通常對(duì)于包含人的哺乳動(dòng)物，上述通式(1)表示的本發(fā)明的化合物或其鹽為0.0001～1000mg/kg/天。給藥可例如為1天1次或數(shù)次分開給藥。
上述通式(1)表示的本發(fā)明的化合物及其鹽可根據(jù)需要與一種以上的DPP-IV抑制劑以外的糖尿病治療劑合并使用。作為與本發(fā)明的化合物或其鹽合并使用的糖尿病治療劑，可舉出胰島素及其衍生物、GLP-1及其衍生物、其他口服糖尿病治療劑。作為口服糖尿病治療劑可舉出磺酰脲類糖尿病治療劑、非磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑、雙胍類糖尿病治療劑、α-糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑、SGLT抑制劑、PKC抑制劑、胰高血糖素合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑、鉀離子通道活化劑、胰島素增敏劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、脂質(zhì)代謝作用劑、食欲抑制劑等。
其中作為GLP-1、其衍生物可舉出ベタトロピン或NN-2211等；磺酰脲類糖尿病治療劑可舉出甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪等；非磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑可舉出那格列萘、瑞格列奈、米格列奈(ミチグリニド)、及JTT-608等；雙胍類糖尿病治療劑可舉出甲福明二甲雙胍等，α-糖苷酶抑制劑可舉出伏格列波糖、米格列醇等，PPAR激動(dòng)劑可舉出曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、KRP-297(MK-767)、Isaglitazone、GI-262570、JTT-501等，β3激動(dòng)劑可舉出AJ-9677、YM-178或N-5984等。
本發(fā)明化合物(1)可通過各種合成法制造。本發(fā)明化合物(1)可通過常用的分離方法(例如提取、重結(jié)晶、蒸餾、色譜等)進(jìn)行分離、純化。另外，得到的化合物形成鹽的時(shí)候，可通過常用的方法或類似的方法(例如中和等)制造各種鹽。
下面，對(duì)本發(fā)明化合物及其鹽的代表性的制造工序進(jìn)行說明。
A法 [化3]
A法第一工序 本工序?yàn)?，使通?3)(式中R1及n的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)胺類衍生物，與通式(4)(式中，Y1表示Cl或Br。X的意義與上述相同)所表示的鹵代醋酸衍生物反應(yīng)，以制造通式(1)(式中R1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。本反應(yīng)在堿的存在下或無堿存在下進(jìn)行。本反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機(jī)堿；或三乙胺、二異丙基乙基胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、磷腈堿或五異丙基胍等有機(jī)堿類。本反應(yīng)中使用催化劑時(shí)，可例舉出溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、溴化芐基三乙基銨、溴化鋰、碘化鋰、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀、溴化銫、碘化銫等相關(guān)的相轉(zhuǎn)移催化劑或無機(jī)鹽。本反應(yīng)中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如丙酮、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反應(yīng)可在0～150℃下順利進(jìn)行。
B法 [化4]
B法第一工序 本工序?yàn)椋雇ㄊ?5)(式中P2為羧基的保護(hù)基，n的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)胺類衍生物，與通式(4)(式中，X及Y1的意義與上述相同)所表示的鹵代醋酸衍生物相反應(yīng)，以制造通式(6)(式中P2、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。本反應(yīng)在堿的存在下或無堿存在下進(jìn)行。本反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機(jī)堿；或三乙胺、二異丙基乙基胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、磷腈堿或五異丙基胍等有機(jī)堿類。本反應(yīng)中使用催化劑時(shí)，可例舉出溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、溴化芐基三乙基銨、溴化鋰、碘化鋰、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀、溴化銫、碘化銫等相關(guān)的相轉(zhuǎn)移催化劑或無機(jī)鹽。本發(fā)明中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如丙酮、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反應(yīng)可在0～150℃下順利進(jìn)行。
B法第二工序 本工序?yàn)椋瑢?duì)通式(6)(式中P2、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)酯類衍生物的仲胺基進(jìn)行保護(hù)，以制造通式(7)(式中P1為氨基的保護(hù)基，P2、n及X的意義與上述相同)表示的權(quán)利要求2所述的雙環(huán)酯類衍生物的工序。仲胺基的保護(hù)基的P1可例舉出叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三氟乙酰基等，分別經(jīng)公知的方法導(dǎo)入。例如P1為叔丁氧基羰基時(shí)，可使用通式(6)(式中P2、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)酯類衍生物，與二叔丁基二碳酸酯在三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在或不存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)而容易地制得。P1為芐氧基羰基時(shí)，可使用通式(6)(式中P2、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)酯類衍生物，與芐氧基碳酰氯在三乙胺、二異丙基乙胺、或碳酸鉀的存在下進(jìn)行反應(yīng)而容易地制得。P1為三氟乙?；鶗r(shí)，可使用通式(6)(式中P2、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)酯類衍生物，與三氟醋酸酐在三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行反應(yīng)而容易地制得。
B法第三工序 本工序?yàn)?，除去通?7)(式中P2、P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)酯類衍生物的羧基保護(hù)基P2，以制造通式(8)(式中P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。P2的除去可通過公知的方法進(jìn)行實(shí)施。例如，P2為叔丁基時(shí)，可通過使用三氟醋酸、氯化氫-二噁烷溶液等，容易地進(jìn)行除去。而P2為芐基時(shí)，可通過組合使用鈀碳和氫或鈀碳和甲酸銨的方法，容易地進(jìn)行除去。而P2為四氫吡喃基時(shí)，可通過醋酸或?qū)妆交撬?、或鹽酸等容易地進(jìn)行除去。
B法第四工序 本工序?yàn)?，通過對(duì)通式(8)(式中P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)衍生物進(jìn)行酯化或烷基化，以制造通式(9)(式中R1、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。通過酯化制造通式(9)(式中R1、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物時(shí)，可使用通式(8)(式中P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)衍生物與R1OH(式中，R1的意義與上述相同)表示的醇類衍生物在縮合劑的存在下酯化，以制造通式(9)(式中R1、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物。作為本工序的酯化反應(yīng)的縮合劑可舉出二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、氯化二甲基咪唑鎓(DMC)、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸異丁酯、或新戊酰氯等，它們可以固態(tài)、液態(tài)或溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┑娜芤籂顟B(tài)進(jìn)行添加。本縮合反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出碳酸氫鈉或碳酸鉀等堿性碳酸鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-雙(二甲氨基)萘等叔胺類。本縮合反應(yīng)中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本縮合反應(yīng)可在-20～150℃下順利進(jìn)行。
通過烷基化制造通式(9)(式中R1、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物時(shí)，可使用(8)(式中P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)衍生物與R1Y2(式中，Y2為Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf，R1的意義與上述相同)在存在或不存在堿的情況下反應(yīng)，以制造通式(9)(式中R1、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物。本反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫等堿性碳酸鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-雙(二甲氨基)萘、磷腈堿或五異丙基胍等叔胺類。本反應(yīng)中使用催化劑時(shí)，可例舉出溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、溴化芐基三乙基銨、溴化鋰、碘化鋰、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀、溴化銫、碘化銫等相關(guān)的相轉(zhuǎn)移催化劑或無機(jī)鹽。本反應(yīng)中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如丙酮、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本反應(yīng)可在-30～150℃下順利進(jìn)行。
B法第五工序 本工序?yàn)?，將通?8)(式中P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)衍生物，轉(zhuǎn)化為通式(10)[式中，W為反應(yīng)性殘基(例如鹵素原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、琥珀酸酰亞胺氧基、或1-苯并三唑氧基(或1-苯并三唑基3-氧基)等表示的羧酸的鹵化物、羧酸的咪唑化物(ィミグゾロド)、羧酸的活性酯)，P1、n及X的意義與上述相同]表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。本工序可通公知的方法容易地實(shí)施。例如，W為琥珀酸酰亞胺氧基時(shí)，可通過使通式(8)(式中P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)衍生物，與N-羥基琥珀酸在縮合劑的存在下反應(yīng)而容易地制得。而W為苯并三唑氧基(或1-苯并三唑基3-氧基)時(shí)，可通過使通式(8)(式中P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)衍生物，與1-羥基苯并三唑在縮合劑的存在下反應(yīng)而容易地制得。作為本工序的縮合劑可舉出二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、氯化二甲基咪唑鎓(DMC)、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸異丁酯、或新戊酰氯等，它們可以固態(tài)、液態(tài)或溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┑娜芤籂顟B(tài)進(jìn)行添加。本縮合反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出碳酸氫鈉或碳酸鉀等堿性碳酸鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-雙(二甲氨基)萘等叔胺類。本縮合中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本縮合反應(yīng)可在-20～150℃下順利進(jìn)行。通式(10)(式中，W、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物可經(jīng)過分離純化用于下一工序，也可不經(jīng)分離直接以粗制產(chǎn)物用于下一工序。
B法第六工序 本工序?yàn)?，使通?10)(式中，W、P1、n及X的意義與上述相同)所表示的雙環(huán)胺類衍生物，與R1OH(式中，R1的意義與上述相同)所表示的醇類衍生物反應(yīng)，以制造通式(9)(式中，R1、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。本反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機(jī)堿；或三乙胺、二異丙基乙基胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、4-二甲基氨基吡啶、磷腈堿或五異丙基胍等有機(jī)堿類。本反應(yīng)中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如甲苯、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反應(yīng)可在-30～150℃下順利進(jìn)行。
B法第七工序 本工序?yàn)椋ネㄊ?9)(式中，R1、P1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的仲氨基保護(hù)基P1，以制造通式(1)(式中R1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。P1的除去可通過公知的方法進(jìn)行實(shí)施。例如，P1為叔丁氧基羰基時(shí)，可通過使用三氟醋酸、氯化氫-二噁烷溶液等，容易地進(jìn)行除去。而P1為芐氧氧基羰基時(shí)，可通過組合使用鈀碳和氫、或鈀碳和甲酸銨的方法，容易地進(jìn)行除去。而P1為三氟乙?；鶗r(shí)，可通過使用氨水-甲醇溶液等容易地進(jìn)行除去。
C法 [化5]
C法第一工序 本工序?yàn)椋ㄟ^酯化或烷基化，制造通式(1)(式中R1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。通過酯化制造(1)(式中R1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物時(shí)，可使用通式(11)(式中n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)衍生物與R1OH(式中，R1的意義與上述相同)所表示的醇類衍生物在縮合劑的存在下進(jìn)行酯化，以制造通式(1)(式中，R1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物的工序。作為本工序的酯化反應(yīng)的縮合劑可舉出二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、氯化二甲基咪唑鎓(DMC)、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸異丁酯、或新戊酰氯等，它們可以固態(tài)、液態(tài)或溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┑娜芤籂顟B(tài)進(jìn)行添加。本縮合反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出碳酸氫鈉或碳酸鉀等堿性碳酸鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-雙(二甲氨基)萘等叔胺類。本縮合反應(yīng)中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本縮合反應(yīng)可在-20～150℃下順利進(jìn)行。另外，本縮合反應(yīng)還可經(jīng)由具有以下基團(tuán)1-咪唑基、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基、琥珀酸酰亞胺氧基、或1-苯并三唑氧基(或1-苯并三唑基3-氧基)的活性酯類、酰氯進(jìn)行實(shí)施，此時(shí)，活性酯類、酰氯可經(jīng)過分離純化用于下一工序，也可不經(jīng)分離直接以粗制產(chǎn)物用于下一工序。
通過烷基化制造(1)(式中R1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物時(shí)，可使用通式(11)(式中n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)衍生物與R1Y2(式中，Y2及R1的意義與上述相同)在存在或不存在堿的情況下進(jìn)行反應(yīng)，以制造通式(1)(式中，R1、n及X的意義與上述相同)表示的雙環(huán)酯類衍生物。本縮合反應(yīng)中使用堿時(shí)，可例舉出碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫等堿性碳酸鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-雙(二甲氨基)萘、磷腈或五甲基氨基吡啶等叔胺類。本反應(yīng)中使用催化劑時(shí)，可例舉出溴化四丁基銨、碘化四丁基銨、溴化芐基三乙基銨、溴化鋰、碘化鋰、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀、溴化銫、碘化銫等相關(guān)的相轉(zhuǎn)移催化劑或無機(jī)鹽。本反應(yīng)中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如丙酮、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙醚、二甲氧乙烷、醋酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。本反應(yīng)可在-30～150℃下順利進(jìn)行。
下面通過實(shí)驗(yàn)例及實(shí)施例說明本發(fā)明的效果，但本發(fā)明并不受實(shí)驗(yàn)例及實(shí)施例的限定。
<參考例1> 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯的合成 第一工序 4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯的合成 將雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸氫甲基(25.0g)、二苯基磷?；B氮化物(32.5g)、三乙胺(17.3mL)及甲苯(500mL)混合，在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入芐氧醇(122mL)，進(jìn)一步加熱回流17小時(shí)。冷卻后，以10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水的順序洗滌反應(yīng)混合物，以無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。以硅膠柱層析色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(32.2g)。
MS(FAB+)m/z318(MH+)。
第二工序 4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸的合成 將4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(64.3g)溶解在乙醇(1100mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(1000mL)，在50℃下攪拌1小時(shí)。減壓蒸餾除去反應(yīng)液中的乙醇，以乙醚(500mL)洗滌殘?jiān)?，以濃鹽酸調(diào)成酸性(pH1)。過濾提取析出的結(jié)晶，水洗后，減壓干燥得到4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(56.1g)。
MS(FAB+)m/z304(MH+)。
第三工序 4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯的合成 將4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(56.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)中，加入碳酸氫鈉(46.6g)，然后加入乙基碘(22.2mL)，在50～60℃下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中追加碳酸氫鈉(46.6g)及乙基碘(22.2mL)，在50～60℃下進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。過濾除去反應(yīng)混合物中的不溶物，減壓濃縮濾液。將殘?jiān)芙庥诖姿嵋阴?700mL)中并用水洗滌，以無水硫酸鈉干燥后，減壓干燥。以硅膠柱層析色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝2∶1→醋酸乙酯)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(56.8g)。
MS(FAB+)m/z332(MH+)。
第四工序 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯的合成 將4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(40.0g)溶解在乙醇(400mL)中，加入10％鈀碳(4.00g)，在氫氣流中、室溫下攪拌6小時(shí)。使用鈣鐵石(セラィト)墊將反應(yīng)混合物中的催化劑過濾除去，用乙醇洗滌催化劑及鈣鐵石墊。將濾液和洗滌液一同減壓濃縮，對(duì)殘?jiān)鼫p壓干燥得到4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(23.9g)。
MS(EI+)m/z197(M+)。
<參考例2> 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的合成 第一工序 雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸1，1-二甲基乙基甲酯的合成 將雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸氫甲基(500mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入硫酸(50μl)，在食鹽-冰浴上冷卻的同時(shí)在5分鐘內(nèi)吹入異丁烯后，室溫下攪拌4小時(shí)，進(jìn)一步放置4天。在反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(5mL)進(jìn)行稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、然后是飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，以無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。對(duì)殘?jiān)鼫p壓干燥后，得到雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸1，1-二甲基乙基甲酯(497mg)。
MS(FAB+)m/z269(MH+)。
第二工序 雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸氫1，1-二甲基乙酯的合成 將雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸1，1-二甲基乙基甲酯(495mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.92mL)，在室溫下攪拌8小時(shí)，進(jìn)一步在50℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物中的甲醇減壓蒸餾除去，在殘?jiān)屑尤胨砸颐严礈旌?，?mol/L鹽酸中和。過濾提取析出的結(jié)晶并水洗后，減壓干燥得到雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸氫1，1-二甲基乙酯(344mg)。
1H NMR(CDCl3)61.41(s，9H)，1.72-1.87(m，12H)。
第三工序 4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的合成 使用雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸氫1，1-二甲基乙酯(340mg)，按照參考例1的第一工序同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到4-苯氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-二羧酸1，1-二甲基乙酯(433mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.84(s，12H)，4.48-4.62 (br，1H)，5.03(s，2H)，7.28-7.38(m，5H)。
第四工序 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯的合成 使用4-苯氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(425mg)，按照參考例1的第四工序同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-二羧酸1，1-二甲基乙酯(218mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.52-1.56(m，6H) 1.80-1.84(m，6H)。
<參考例3> 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯的合成 第一工序 4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯的合成 將4-芐氧基羰基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1.00g)混懸于二氯甲烷(10mL)中，加入3，4-二氫-2H-吡喃(1.20mL)，然后是對(duì)甲苯磺酸·1水合物(6.3mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液、然后是水進(jìn)行洗滌，以無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。以硅膠柱層析色譜(洗脫溶劑，己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到4-芐氧基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯(1.18g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m，18H)，3.67-3.71(m，1H) 3.82-3.89(m，1H)，4.59(br，1H)，5.03(s，2H)，5.95(br，1H)，7.29-7.38(m，5H)。
第二工序 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯的合成 使用4-芐氧基氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯(548mg)，按照參考例1的第四工序同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯(357mg)。
MS(EI+)m/z253(M+)。
<參考例4> (2S，4S)-1-(2-氯代乙酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 按照文獻(xiàn)記載(WO 02/38541小冊(cè)子)的(2S，4S)-1-(2-溴代乙酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈的制備方法，從(2S，4S)-4-氟代吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(5.00g)及氯代乙酰氯(2.60mL)制得(2S，4S)-1-(2-氯代乙?；?-4-氟代吡咯烷-2-腈(4.96g)。
MS(EI+)m/z190(M+)。
C7H8ClFN2O(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，190.0309；實(shí)測(cè)值，190.0283。
實(shí)施例1 [化6]
(2S.4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 將4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(92.0mg)溶解于乙腈(2mL)中，加入二異丙基乙胺(100μL)后在冰浴下滴加(2S，4S)-1-(2-溴代乙?；?-4-氟代吡咯烷-2-腈(100mg)的乙腈(1mL)溶液，在冰浴中進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入水以醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。以硅膠柱層析色譜(洗脫溶劑，醋酸乙酯∶甲醇＝5∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到(2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(132mg)。
MS(EI+)m/z351(M+)。
C18H26FN3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，351.1958；實(shí)測(cè)值，351.1982。
實(shí)施例2 [化7]
(2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 將4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙酯(115mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，加入二異丙基乙胺(100μL)后，在室溫下滴加(2S)-1-(2-溴代乙?；?吡咯烷-2-腈(120mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液。以硅膠柱層析色譜(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到(2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(95.1mg)。
MS(EI+)m/z333(M+)。
C18H27N3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，333.2052；實(shí)測(cè)值，333.2037。
實(shí)施例3 [化8]
(2S)-1-[[N-(4-叔丁氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例2同樣的方法，從4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸叔丁酯(100mg)及(2S)-1-(2-溴代乙?；?吡咯烷-2-腈(90.0mg)，制得(2S)-1-[[N-(4-叔丁氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(97.6mg)。
MS(EI+)m/z361(M+)。
C20H31N3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，361.2365；實(shí)測(cè)值，361.2373。
實(shí)施例4 [化9]
(2S，4S)-1-[[N-[4-(2-四氫吡喃基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例2同樣的方法，從4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯(62.9mg)及(2S，4S)-1-(2-溴代乙酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈(53.1mg)，制得(2S，4S)-1-[[N-[4-(2-四氫吡喃基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(73.3mg)。
MS(FAB+)m/z408(MH+)。
C21H31FN3O4(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，408.2299；實(shí)測(cè)值，408.2295。
實(shí)施例5 [化10]
(2S)-1-[[N-[4-(2-四氫吡喃基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 實(shí)施例2同樣的方法，從4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸2-四氫吡喃基酯(90.0mg)及(2S)-1-(2-溴代乙酰基)吡咯烷-2-腈(70.0mg)，制得(2S)-1-[[N-[4-(2-四氫吡喃基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(85.2mg)。
MS(EI+)m/z389(M+)。
C21H31N3O4(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，389.2315；實(shí)測(cè)值，389.2296。
實(shí)施例6 [化11]
(2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 將4-氨基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(50.0mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入碳酸鉀(40.0mg)后，在室溫下滴加(2S，4S)-1-(2-溴代乙?；?-4-氟代吡咯烷-2-腈(64.2mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)后。過濾除去不溶物，濃縮濾液得到殘?jiān)?，以硅膠柱層析色譜(NH二氧化硅，洗脫溶劑，醋酸乙酯)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到(2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(89.0mg)。
MS(FAB+)m/z338(MH+)。
C17H25FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，338.1880；實(shí)測(cè)值，338.1835。
實(shí)施例7 [化12]
(2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例6同樣的方法，從4-氨基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(50.0mg)及(2S)-1-(2-溴代乙?；?-2-吡咯烷基酯(59.3mg)，制得(2S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(79.4mg)。
MS(FAB+)m/z320(MH+)。
C17H26N3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，320.1974；實(shí)測(cè)值，320.1975。
實(shí)施例8 [化13]
(2S，4S)-1-[[N-(4-芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 將(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入碳酸銫(45.3mg)后，在冰浴下滴加芐基溴(17.5mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，以醋酸乙酯萃取。用水及飽和食鹽水洗滌醋酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。以硅膠柱層析色譜(洗脫溶劑，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到(2S，4S)-1-[[N-(4-芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.6mg)。
MS(FAB+)m/z414(MH+)。
C23H29FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，414.2193；實(shí)測(cè)值，414.2176。
實(shí)施例9 [化14]
(2S，4S)-1-[[N-(4-環(huán)丙基甲氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(20.0mg)及環(huán)丙基甲基溴(12.8mg)，制得(2S，4S)-1-[[N-(4-環(huán)丙基甲氧基羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(13.7mg)。
MS(FAB+)m/z378(MH+)。
C20H29FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，378.2193；實(shí)測(cè)值，378.2207。
實(shí)施例10 [化15]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(20.0mg)及4-三氟甲基芐基溴(16.2mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(22.2mg)。
MS(FAB+)m/z482(MH+)。
C24H28F4N3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，482.2067；實(shí)測(cè)值，482.2068。
實(shí)施例11 [化16]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基丙基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(20.0mg)及異丁基溴(9.3mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基丙基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(14.2mg)。
MS(FAB+)m/z380(MH+)。
C20H31FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，380.2349；實(shí)測(cè)值，380.2361。
實(shí)施例12 [化17]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基乙基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(20.0mg)及異丙基碘(10.5mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基乙基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(11.2mg)。
MS(EI+)m/z365(M+)。
C19H28FN3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，365.2115；實(shí)測(cè)值，365.2096。
實(shí)施例13 [化18]
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(32.3mg)及4-乙氧基羰基芐基溴(28.1mg)，制得(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(34.7mg)。
MS(EI+)m/z485(M+)。
C26H32FN3O5(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，485.2326；實(shí)測(cè)值，485.2309。
實(shí)施例14 [化19]
(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-(2，2--二甲基乙基)芐基]氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及4-(2，2-二甲基乙基)芐基溴(23.2mg)，制得(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-(2，2-二甲基乙基)芐基]氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(29.9mg)。
MS(FAB+)m/z470(MH+)。
C27H37FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，470.2819；實(shí)測(cè)值，470.2859。
實(shí)施例15 [化20]
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-氯代芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及4-氯代芐氧基溴(21.0mg)，制得(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-氯代芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(25.5mg)。
MS(FAB+)m/z448(MH+)。
C23H28ClFN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，448.1803；實(shí)測(cè)值，448.1794。
實(shí)施例16 [化21]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及4-甲基芐基溴(18.9mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(9.2mg)。
MS(FAB+)m/z428(MH+)。
C24H31FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，428.2349；實(shí)測(cè)值，428.2382。
實(shí)施例17 [化22]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲氧基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及4-甲氧基芐基氯(16.0mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲氧基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(29.8mg)。
MS(FAB+)m/z444(MH+)。
C24H31FN3O4(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，444.2299；實(shí)測(cè)值，444.2269。
實(shí)施例18 [化23]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及2-三氟甲基芐基溴(25.4mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(39.9mg)。
MS(EI+)m/z481(M+)。
C24H27F4N3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，481.1989；實(shí)測(cè)值，481.1944。
實(shí)施例19 [化24]
(2S，4S)-1-[[N-[4-(2，6-二氯芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及2，6-二氯代芐基溴(24.5mg)，制得(2S，4S)-1-[[N-[4-(2，6-二氯芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(40.0mg)。
MS(EI+)m/z481(M+)。
C23H26Cl2FN3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，481.1335；實(shí)測(cè)值，481.1366。
實(shí)施例20 [化25]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2，3，4，5，6-五氟芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及2，3，4，5，6-五氟芐基溴(26.6mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2，3，4，5，6-五氟芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(41.9mg)。
MS(EI+)m/z503(M+)。
C23H23F6N3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，503.1644；實(shí)測(cè)值，503.1681。
實(shí)施例21 [化26]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例8同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(30.0mg)及溴化-2-甲基芐基(18.9mg)，制得(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈(34.1mg)。
MS(EI+)m/z427(M+)。
C24H30FN3O3(M+)的HRMS(EI+) 計(jì)算值，427.2271；實(shí)測(cè)值，427.2312。
實(shí)施例22 [化27]
(2S，4S，1’S)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 將(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(50.0mg)、1-羥基苯并三唑(26.0mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(32.5mg)及(1S)-苯乙醇(0.094mL)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.9mL)中，在室溫下溶液攪拌22天后，減壓濃縮。
以分離用薄層層析色譜(洗脫溶劑，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到(2S，4S，1’S)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(4.6mg)。
MS(FAB+)m/z428(MH+)。
C24H31FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，428.2349；實(shí)測(cè)值，428.2369。
實(shí)施例23 [化28]
(2S，4S，1’R)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈的合成 以實(shí)施例22同樣的方法，從(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(50.0mg)、1-羥基苯并三唑(26.0mg)及(1R)-苯乙醇(0.094mL)，制得(2S，4S，1’R)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈(3.6mg)。
MS(FAB+)m/z428(MH+)。
C24H31FN3O3(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，428.2349；實(shí)測(cè)值，428.2342。
實(shí)施例24 [化29]
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-(5-羥基戊基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈的合成 將(2S，4S)-1-[[N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈(50.0mg)、與5-溴代-1-戊醇(18.7μl)、碳酸鉀(23.5mg)及N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合，在室溫下溶液攪拌4小時(shí)。過濾除去反應(yīng)混合物中的不溶物質(zhì)，對(duì)濾液減壓濃縮。以硅膠柱(洗脫溶劑，氯仿∶甲醇＝10∶1)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行純化，得到(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-(5-羥基戊基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈(32.4mg)。
MS(FAB+)m/z410(MH+)。
C21H33FN3O4(MH+)的HRMS(FAB+) 計(jì)算值，410.2455；實(shí)測(cè)值，410.2420。
<實(shí)驗(yàn)例1>[二肽基肽酶IV活性抑制劑實(shí)驗(yàn)] 作為基質(zhì)的H-Gly-Pro-AMC(7-氨基-4-甲基-香豆素)·HBr通過血漿二肽基肽酶IV分解而游離的AMC濃度通過熒光強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定。
方法 使用平底96孔板，將溶解了化合物的緩沖液(25mmol/L HEPES，140mmol/L氯化鈉，1％牛血清白蛋白，80mmol/L氯化鎂·6水合物，pH7.4)20μL添加到以生理鹽水稀釋8倍的血漿20μL中，在室溫下放置5分鐘，然后添加0.1mmol/L的H-Gly-Pro-AMC·HBr溶液10μL開始反應(yīng)。避光下在室溫下放置20分鐘后，添加25％醋酸溶液20μL停止反應(yīng)。使用熒光板測(cè)定儀對(duì)以355nm波長(zhǎng)激發(fā)時(shí)的460nm出的熒光強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定作為游離的AMC濃度。采用PRISM3.02(GraphPad Software)從得到的結(jié)果計(jì)算出50％抑制濃度(IC50值)。結(jié)果在表1中表示。
[表1] 表1體外二肽基肽酶IV的抑制活性 化合物A(2S)-1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷(LAF-237) <實(shí)驗(yàn)例2>[口服給藥的小鼠的二肽基肽酶IV的抑制活性實(shí)驗(yàn)] 使用0.3％羧甲基纖維素鈉鹽混懸化合物達(dá)到0.1mg/mL的濃度，以10ml/kg的給藥量對(duì)8周齡的雄性ICR小鼠(日本チャ一ツスリバ一)進(jìn)行口服給藥。在給藥前及給藥后30分鐘使用EDTA·2K處理毛細(xì)管對(duì)尾靜脈進(jìn)行采血，以6000轉(zhuǎn)速對(duì)采取的各血液進(jìn)行2分鐘離心分離獲得血漿。使用與實(shí)驗(yàn)例1相同的方法測(cè)定酶活性。將對(duì)比給藥前的酶活性值的減少率作為抑制率算出結(jié)果(抑制率＝{(給藥前值-給藥后值)÷給藥前值}×100)。結(jié)果在表2中表示。
[表2] 表2口服給藥的小鼠的血漿中二肽基肽酶IV的抑制活性 化合物A(2S)-1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；鵠-2-氰基吡咯烷(LAF-237) <實(shí)驗(yàn)例3>[口服給藥的小鼠的葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)] 使用0.3％羧甲基纖維素鈉鹽(CMC-Na，シグマ)對(duì)實(shí)施例1的本發(fā)明化合物(以下，稱為化合物1)進(jìn)行混懸。對(duì)7周齡的雄性ICR小鼠(日本チャ一ツスリバ一)進(jìn)行1周預(yù)備飼養(yǎng)。此期間，可自由攝取標(biāo)準(zhǔn)飼料(CE-2，日本クレラ)及水。對(duì)8周齡的ICR小鼠絕食16小時(shí)，將0.3％CMC-Na(10mL/kg)或化合物1(1mg/kg，10mL/kg)進(jìn)行進(jìn)口給藥后，馬上以5g/kg的用量將葡萄糖溶液進(jìn)行口服給藥。使用EDTA-2K處理毛細(xì)血管采血，在葡萄糖溶液給藥前及給藥后15、30、60及120分鐘后從尾靜脈進(jìn)行采血。使用葡萄糖Bテストヮコ一(和光純藥工業(yè))測(cè)定血漿葡萄糖值。結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯著性水平為不足5％。結(jié)果在圖1中表示。
<實(shí)驗(yàn)例4>[對(duì)于藥源性白血球減少癥的藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)] 本發(fā)明化合物對(duì)于藥源性白血球減少癥的藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)按照Okabe等人的方法(藥理和治療，19卷，6號(hào)，55頁，1991年)進(jìn)行。
使用8周齡的雄性ICR小鼠(日本チャ一ツスリバ一)，在第0日以環(huán)磷酰胺(200mg/kg)進(jìn)行單次腹腔內(nèi)給藥。從第二天開始以生理鹽水向?qū)φ战M給藥，對(duì)于藥物給藥組以1天1～2次，經(jīng)5天以本發(fā)明的化合物(1～200mg/kg)進(jìn)行口服給藥。在實(shí)驗(yàn)開始的2、4、6及8天后分別進(jìn)行采血，經(jīng)時(shí)性的測(cè)定白血球數(shù)，通過將環(huán)磷酰胺給藥前的白血球數(shù)作為對(duì)照，可評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)于藥源性白血球減少癥的藥效。與對(duì)照相比較，本發(fā)明化合物顯著的抑制了白血球的減少。
<實(shí)驗(yàn)例5>[血中G-CSF濃度的增加作用實(shí)驗(yàn)] 使用7周齡的雄性ICR小鼠(日本チャ一ツスリバ一)，對(duì)于對(duì)照組以生理鹽水給藥，對(duì)于藥物給藥組以1天1～2次，經(jīng)5天以本發(fā)明的化合物(1～200mg/kg)進(jìn)行口服給藥。在給藥結(jié)束后第二天進(jìn)行麻醉采血，使用小鼠G-CSF ELISA測(cè)定試劑盒(R&D SYSTEM社)對(duì)血漿中的G-CSF濃度進(jìn)行測(cè)定。與對(duì)照組比較，本發(fā)明的化合物顯著的增加了血漿中的G-CSF濃度。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 本申請(qǐng)的化合物為具有優(yōu)異的DPP-IV抑制活性的新型雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽。含有本申請(qǐng)的化合物作為有效成分的藥物組合物，可有效用作對(duì)于糖尿病及其合并癥的預(yù)防和/或治療劑或?qū)τ贒PP-IV參與的疾病的預(yù)防和/或治療劑。
權(quán)利要求
1.通式(1)所表示的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，
式中，R1表示可被取代的芳甲基或可被取代的芳乙基，
X表示CH2、CHF或CF2，
n表示1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，R1選自4-芐基、4-三氟甲基芐基、4-乙氧基羰基芐基、2，2-二甲基乙基芐基、4-氯芐基、4-甲基芐基、4-甲氧基芐基、2-三氟甲基芐基、2，6-二氯芐基、2，3，4，5，6-五氟芐基、2-甲基芐基、和1-苯基乙基中的之一。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，X是CH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，X是CHF。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，n是1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)中，n是2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽，通式(1)表示的化合物是選自
(2S，4S)-1-[[N-(4-芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-(2，2-二甲基乙基)芐基]氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-氯代芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲氧基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-(2，6-二氯芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2，3，4，5，6-五氟芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、
(2S，4S，1’S)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、和
(2S，4S，1’R)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈中之一的化合物。
8.藥物，其特征為含有權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽作為有效成分。
9.DPP-IV抑制劑，其特征為含有權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽作為有效成分。
10.糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的治療劑，其特征為含有權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽作為有效成分。
11.通式(1)所表示的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽在制備DPP-IV抑制劑中的應(yīng)用，
式中，R1表示可被取代的芳甲基或可被取代的芳乙基，
X表示CH2、CHF或CF2，
n表示1或2。
12.通式(1)所表示的雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽在制備糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的治療劑中的應(yīng)用，
式中，R1表示可被取代的芳甲基或可被取代的芳乙基，
X表示CH2、CHF或CF2，
n表示1或2。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的應(yīng)用，其中，通式(1)表示的化合物是選自
(2S，4S)-1-[[N-(4-芐氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-乙氧基羰基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-[4-(2，2-二甲基乙基)芐基]氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-(4-氯代芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(4-甲氧基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-三氟甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-1-[[N-[4-(2，6-二氯芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2，3，4，5，6-五氟芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈、
(2S，4S)-4-氟代-1-[[N-[4-(2-甲基芐基)氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈、
(2S，4S，1，S)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈、和
(2S，4S，1，R)-1-[[N-(1-苯基乙基氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟代吡咯烷-2-腈中之一的化合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的為提供一種具有優(yōu)異的DPP-IV抑制活性的新型雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽。即通式(1)所表示的新型雙環(huán)酯類衍生物、或其可藥用的鹽(具體例(2S，4S)-1-[[N-(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟代吡咯烷-2-腈)。
文檔編號(hào)C07D405/12GK101684089SQ20091017552
公開日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月5日
發(fā)明者福田保路, 朝比奈由和, 大畠康平, 橫田和也, 村上浩二, 松井敏行 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社