專利名稱：美金剛的調(diào)釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及表現(xiàn)出調(diào)釋(modified release)特征的藥物固體、口服劑型。本發(fā)明特別適于每日一次的固體口服藥物劑型(其中活性成分是美金剛)，其在延長的時(shí)間周期內(nèi)，釋放治療有效量的活性成分。
背景技術(shù)：
固體口服藥物組合物或制劑具有多種釋放特征，如美國藥典XXIII(CDER，F(xiàn)DA，Rockville，MD)中所述的調(diào)釋或延長釋放特征，或FDA指導(dǎo)原則(Dissolution Testing of Immediate Release Solid OralDosage Forms，1997年8月出版，IV-A部分)所述的即刻釋放特征。例如，在關(guān)于調(diào)釋特征的溶出度測試的指導(dǎo)原則中，物質(zhì)在延長的時(shí)間內(nèi)溶出并且隨時(shí)間測量其溶出度。推薦最少三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)覆蓋溶出曲線的早期、中間和最后的階段。最后的測量應(yīng)當(dāng)是在至少80％的藥物溶出的時(shí)間點(diǎn)上(Guidance for Industry，“Extended Release OralDosage FormsDevelopment，Evaluation，and Application of InVitro/In Vivo Correlations”，F(xiàn)ood and Drug Administration，CDER，1997年9月，第17頁)。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行足夠的取樣，例如在1、2和4小時(shí)以及此后的每2小時(shí)，直到80％的藥物已釋放(Guidance for Industry，SUPAC-MRModified Release Solid Oral Dosage Forms”Food andDrug Administration，CDER，1997年9月，第6頁)。優(yōu)選的溶出裝置是美國藥典裝置I(籃)或II(槳)，在提綱公認(rèn)的轉(zhuǎn)速下使用，例如籃為100rpm，而槳為50-75rpm(Guidance for Industry，“ExtendedRelease Oral Dosage FormsDevelopment，Evaluation，andApplication of In Vitro/In Vivo Correlations”，F(xiàn)ood and DrugAdministration，CDER，1997年9月，第4頁)。
調(diào)釋固體口服劑型允許在延長的時(shí)間期間內(nèi)緩釋活性成分，在相似延長的時(shí)間間隔內(nèi)盡力維持治療有效血漿水平和/或改變活性成分的其他藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。即刻釋放固體劑型允許在短的時(shí)間期間內(nèi)釋放大多數(shù)或所有的活性成分，如60分鐘或更少，而且使藥物的快速吸收成為可能。多相釋放曲線(即，一種含有至少一種即刻釋放劑型和至少一種調(diào)釋制劑的組合物)可以用于取得一種或多種釋放速率的組合，獲得更特別的治療目的例如部分的藥物即刻釋放，接著是延長釋放。然而，活性成分的釋放速率的調(diào)變并不必然確保將始終取得長效的有效血液水平濃度，或者藥理學(xué)效應(yīng)將唯一地以藥物的釋放為基礎(chǔ)。
藥物的緩釋制劑已變得日益有用。特別是當(dāng)特定的藥物是相對可溶的時(shí)候，這是真實(shí)的。不同的制劑技術(shù)已用于提供可溶藥物的緩釋制劑。在很多這樣的制劑中，含藥物的顆粒用一層或多層釋放延緩層或薄膜包衣，或者分散于連續(xù)的基質(zhì)如聚合物的基質(zhì)中。包衣層或基質(zhì)含有相對不溶的物質(zhì)，且藥物的釋放是依靠包衣層或基質(zhì)抗藥物通過其擴(kuò)散的阻力來控制。藥物從這類制劑中的釋放是由，例如胃液通過擴(kuò)散滲透到制劑中產(chǎn)生的藥物濃度的梯度來驅(qū)動(dòng)的。
通過控制活性物質(zhì)穿過膜屏障的擴(kuò)散速率，一種或多種成膜聚合物可以用于提供活性物質(zhì)的緩釋。然而，這樣的手段是受損的，倘若在口服劑型的食入過程中，由于咀嚼、開裂或磨損而膜過早地破裂，由此釋放出過量的活性成分，其可能導(dǎo)致由于過度的單脈沖藥物釋放產(chǎn)生的不合乎需要的效應(yīng)，劑型不能在所需的持續(xù)時(shí)間內(nèi)維持有效。
在更常見的基質(zhì)控制的釋放方法中，使用親脂的物質(zhì)例如高級(jí)醇、蠟或不溶的熱塑性材料。釋放受活性成分?jǐn)U散到周圍介質(zhì)中的速率的控制，如果基質(zhì)本身是可降解的，還受其降解的速率的控制。缺點(diǎn)之一是實(shí)際上藥物從基質(zhì)中的完全釋放常常是不能實(shí)現(xiàn)的。另一個(gè)缺陷是不容易達(dá)到劑型的劑量比例，因此對于不同的強(qiáng)度需要不同的組合物。因此，配制20mg緩釋劑型的基質(zhì)組合物可能非常不同于配制40mg緩釋劑型的基質(zhì)組合物。
美國專利第5,382,601號(hào)提供了含美金剛的固體藥用劑型，其表現(xiàn)出延長的雙相釋放曲線，一部分的藥物即刻釋放，接著剩余藥物緩釋。這種制劑的基質(zhì)含有酪蛋白的水溶性和水不容性鹽，優(yōu)選是鈉和鈣酪蛋白酸鹽。然而，酪蛋白具有使人討厭的味道；其伴隨有不合乎需要的效應(yīng)，加重某些副作用，如在美國專利第6,413,556號(hào)中描述的；并在pH變化中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。關(guān)于酪蛋白的另一個(gè)擔(dān)憂是牛海綿樣腦炎(BSE)污染的可能性，因?yàn)槔业鞍资莿?dòng)物來源的乳蛋白質(zhì)。
美國專利第6,194,000號(hào)中描述了一種用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑調(diào)釋的常規(guī)方法。這種方法還包括制備瞬間釋放組分和調(diào)釋組分來得到最終的制劑。該專利公開了一種由包衣的核組成的小丸(不是珠)，包衣是采用基于有機(jī)溶劑的系統(tǒng)的任何適合的包衣。然而，不是所有的NMDA拮抗劑都以相同的方式起作用，這個(gè)專利沒有具體公開含美金剛的組合物。
目前，采用即刻釋放片使用每日兩次的美金剛給藥方案。這可能是不受歡迎的，因?yàn)榛颊叩捻槕?yīng)性隨著服藥的頻率增加而降低。而且，因?yàn)楦斓奈账俾?，給予即刻釋放片可能導(dǎo)致更大頻率的不良事件。對于疼痛治療而言，保持疼痛的緩解而沒有另外的不舒適是非常重要的。因此，對于含美金剛或美金剛的藥學(xué)上可接受的鹽的每日一次的調(diào)釋制劑存在現(xiàn)實(shí)的和連續(xù)的需求，該制劑在目標(biāo)時(shí)間期間內(nèi)具有可靠的更緩慢的吸收。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)美金剛及其鹽，包括美金剛的鹽酸鹽以及其它藥學(xué)上可接受的鹽可以配制成調(diào)釋的形式，在耐受性上具有預(yù)期的改進(jìn)。本發(fā)明的制劑包含美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，實(shí)質(zhì)上有助于改變美金剛的釋放的藥學(xué)上可接受的聚合物載體(包衣和/或基質(zhì))，和一種或多種輔料，以每日一次的口服劑型給藥。
特別地，本發(fā)明提供了一種劑型，該劑型進(jìn)入使用環(huán)境后的約4小時(shí)至約24小時(shí)，其以至少約70％至約80％的釋放率緩慢地釋放活性劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型從進(jìn)入使用環(huán)境例如胃液后的6小時(shí)內(nèi)，釋放至這種程度。選擇性地，劑型從進(jìn)入使用環(huán)境后的12小時(shí)內(nèi)，釋放至這種程度。
對于12小時(shí)釋放的制劑，至少70％，優(yōu)選是至少80％的活性成分例如鹽酸美金剛，是在進(jìn)入使用環(huán)境后的約12小時(shí)后釋放，但不是這個(gè)時(shí)間之前釋放。在本發(fā)明的12-小時(shí)口服劑型中，活性成分通常以約1.0％w/w至約20.0％w/w的量存在，優(yōu)選約1.6％w/w至約20.0％w/w，更優(yōu)選的是約2.5％w/w至約20％w/w。選擇性地，活性成分可以測量為mg/片，從每片約5至約80mg變化。優(yōu)選地，片劑含有7mg、10mg、20mg、28mg、40mg或80mg的活性成分。選擇性地，在晶種的使用中活性成分可以直到100mg。
對于6-小時(shí)釋放的制劑，至少70％，優(yōu)選是至少80％的活性成分是在進(jìn)入使用環(huán)境后的約6小時(shí)后釋放，但不是這個(gè)時(shí)間之前釋放。在本發(fā)明的6-小時(shí)口服劑型中，活性成分通常以約1.0％w/w至約35％w/w的量存在，優(yōu)選約1.6％w/w至約35.0％w/w，更優(yōu)選的是約5.0％w/w至約35.0％w/w。因此，活性成分將以每片約5至約80mg存在。優(yōu)選地，片劑含有7mg、10mg、20mg、28mg、40mg或80mg的活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物載體是聚合物基質(zhì)。優(yōu)選地，聚合物基質(zhì)是可膨脹的基質(zhì)，其含有羥丙基甲基纖維素。在12-小時(shí)制劑中，羥丙基甲基纖維素以約50％w/w至約80％w/w的量存在，更優(yōu)選地以約68％w/w至約77％w/w的量存在。在6-小時(shí)制劑中，羥丙基甲基纖維素以約20％w/w至約70％w/w的量存在，優(yōu)選約54％w/w至約65％w/w。
本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包含填充劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型含有作為填充劑的乳糖一水合物。在12-小時(shí)的制劑中，乳糖一水合物以約5％w/w至約50％w/w的量存在，更優(yōu)選地是約5％w/w至約25％w/w的量，最優(yōu)選地是約6.9％w/w至約15％w/w的量。在6-小時(shí)制劑中，乳糖一水合物以約5％w/w至約80％w/w的量存在，更優(yōu)選地是約5％w/w至約71％w/w的量，最優(yōu)選是約7％w/w至約24％w/w的量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型含有作為填充劑的微晶纖維素，量為約5％w/w至約80％w/w，更優(yōu)選地是約5％w/w至約71％w/w，最優(yōu)選地是約7％w/w至約40％w/w。
而在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型含有作為填充劑的磷酸二鈣二水合物，量為約5％w/w至約80％w/w，更優(yōu)選地是約5％w/w至約71％w/w，最優(yōu)選地是7％w/w至約40％w/w。
本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步含有潤滑劑，優(yōu)選是硬脂酸鎂。在12-小時(shí)制劑中，硬脂酸鎂以約0.8％w/w至約1.2％w/w的量存在，優(yōu)選是約0.9％w/w至約1.1％w/w。在6-小時(shí)制劑中，硬脂酸鎂以約0.4％至約0.6％w/w的量存在，優(yōu)選以約0.5％w/w的量存在。
本發(fā)明的制劑還可以包含一種或多種另外的載體、賦形劑、填充劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、著色劑、助流劑和潤滑劑。
附圖簡要說明

圖1顯示了在6個(gè)月的40℃/75％RH的貯藏條件后，10、20和40mg的鹽酸美金剛片的批次按比例擴(kuò)大的溶出速率。溶出度表示為隨時(shí)間(小時(shí))溶出的百分比。中空的菱形表示40mg強(qiáng)度；中空的正方形表示20mg強(qiáng)度；中空的三角形表示10mg強(qiáng)度。這些中空的形狀表示在6個(gè)月的測量結(jié)果。對應(yīng)的實(shí)心形狀表示基線測量結(jié)果。
圖2顯示了在6個(gè)月的40℃/75％RH的貯藏條件后，10、20和40mg的鹽酸美金剛片的批次的按比例擴(kuò)大的溶出速率。溶出度表示為隨時(shí)間(小時(shí))釋放的藥物百分比。中空的菱形表示40mg強(qiáng)度；中空的正方形表示20mg強(qiáng)度；中空的三角形表示10mg強(qiáng)度。這些中空的形狀表示在6個(gè)月的測量結(jié)果。對應(yīng)的實(shí)心形狀表示基線測量結(jié)果。
圖3顯示了6小時(shí)釋放制劑直至在40℃/75％RH下6個(gè)月的溶出特性的穩(wěn)定性。溶出特性表明不同批次隨時(shí)間(小時(shí))溶出的藥物百分比。每個(gè)樣品的使用期在圖3中標(biāo)明。
圖4顯示了12小時(shí)釋放制劑直至在40℃/75％RH下6個(gè)月的溶出特性的穩(wěn)定性。溶出特性表明不同批次隨時(shí)間(小時(shí))溶出的藥物百分比。每個(gè)樣品的使用期在圖4中標(biāo)明。
圖5描述了在年輕的健康男性和女性受試者中，與間隔四小時(shí)給予兩片10mg即刻釋放片劑相比，給予20mg調(diào)釋片之后美金剛隨時(shí)間(小時(shí))變化的平均血漿濃度。處理A(實(shí)心圓圈)表示即刻釋放制劑。處理B(空心圓圈)表示調(diào)釋制劑。處理C(倒三角形)也表示調(diào)釋制劑。
圖6描述了在年輕的健康男性和女性受試者中，給藥20mg調(diào)釋片與間隔四小時(shí)給予兩片10mg即刻釋放片劑之后的美金剛的平均血漿濃度，以半對數(shù)表示。處理A(實(shí)心圓圈)表示即刻釋放制劑。處理B(空心圓圈)表示調(diào)釋制劑。處理C(倒三角形)也表示調(diào)釋制劑。
圖7描述了在年輕的健康男性和女性受試者中，與間隔四小時(shí)給予兩片10mg即刻釋放制劑片劑相比，給予20mg本發(fā)明的美金剛調(diào)釋片之后的美金剛的平均血漿濃度的截短了的24小時(shí)曲線。處理A(實(shí)心圓圈)表示即刻釋放制劑。處理B(空心圓圈)表示調(diào)釋制劑。處理C(倒三角形)也表示調(diào)釋制劑。
圖8顯示了10mg(X數(shù)據(jù)點(diǎn))、20mg(圓形數(shù)據(jù)點(diǎn))和40mg(菱形數(shù)據(jù)點(diǎn))調(diào)釋美金剛片隨時(shí)間(小時(shí))的藥物溶出度的劑量比例。10mg片是圓形片，而20mg和40mg片是橢圓形片。片的形狀對于獲得期望的擴(kuò)散特征是關(guān)鍵的。
圖9表示在40mg調(diào)釋美金剛片中使用一水合物和無水形式的乳糖的溶出度數(shù)據(jù)，表示為隨時(shí)間(小時(shí))溶出的藥物百分比。
圖10顯示了使用三種不同的填充劑-乳糖一水合物、磷酸二鈣和微晶纖維素的制備的劑量為7mg和28mg的調(diào)釋美金剛片的溶出度曲線。數(shù)據(jù)表明各自得出(work about)相同的溶出度。各個(gè)組合物的數(shù)據(jù)點(diǎn)的形狀如圖10中所示。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，向人或動(dòng)物提供一種藥物組合物用于每日一次給藥美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地是其鹽酸鹽或其衍生物，其中組合物包括口服固體劑型的美金剛，優(yōu)選為片劑。
在本發(fā)明中，藥物組合物含有治療有效量的美金剛游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地是鹽酸鹽，聚合物包衣和基質(zhì)形式的一種或多種釋放改性劑，以及任選地一種或多種載體、賦形劑、抗粘附劑、填充劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、著色劑、助流劑和潤滑劑(都是藥物上可接受的)。
美金剛(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)，其是1-氨基-環(huán)己烷的類似物(例如美國專利號(hào)4,122,193、4,273,774、5,061,703公開的)，是一種全身作用的非競爭性NMDA受體拮抗劑，對該受體具有低至中度的親和力、強(qiáng)電壓依賴性和快速阻斷/開啟動(dòng)力學(xué)。這些藥理學(xué)特征使美金剛在病理?xiàng)l件下阻斷受體的持續(xù)激活，并在通道的正常的生理學(xué)激活過程中快速地離開NMDA通道。美金剛及其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，鹽酸鹽MW215.77)在美國被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默氏病。目前尋求批準(zhǔn)美金剛用于神經(jīng)病性疼痛的適應(yīng)癥(其中美金剛在體外模型中已證明活性)，而且當(dāng)前在美國之外被批準(zhǔn)作為用于阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的口服制劑。
根據(jù)本發(fā)明，美金剛可以游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。該化合物的適合的鹽包括但不限于，酸加成鹽如用鹽酸、甲基磺酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和2-鄰乙酰氧基苯甲酸制備的那些。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，鹽是鹽酸美金剛(C12H21N·HCl，MW 215.77)。術(shù)語“鹽”還可以包括游離酸或游離堿的加成鹽。所有的這些鹽(或其它相似的鹽)可以通過常規(guī)的方法制備。假如它們是無毒且基本上不干擾期望的藥理學(xué)活性，所有的這些鹽是可接受的。
此外，有可能的是使用任何的鹽和游離堿形式的美金剛(統(tǒng)稱為美金剛)，包括多晶型物、水合物和溶劑合物以及美金剛的無定形的形式。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，活性成分是鹽酸美金剛。
在一個(gè)實(shí)施方案中，美金剛配制為12-小時(shí)制劑，其中活性成分在約12小時(shí)后具有至少約70-80％的溶出度。活性成分以約1％w/w至約20％w/w的量存在，優(yōu)選約1.6％-約20％w/w，最優(yōu)選約2.5％w/w至約20％w/w。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分以每片中約10mg至約80mg的量存在。
在一個(gè)選擇性的實(shí)施方案中，美金剛配制為6-小時(shí)制劑，其中活性成分在約6小時(shí)后具有至少約70-80％的溶出度?；钚猿煞忠约s1％w/w至約35％w/w的量存在，優(yōu)選約1.6％至約35％w/w，最優(yōu)選約5％w/w至約35％w/w。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分以每片中約10mg至約80mg的量存在。
為了取得期望的調(diào)釋速率，調(diào)釋劑型可以配制為聚合物包衣或基質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，調(diào)釋劑型配制為基質(zhì)。
根據(jù)基質(zhì)的親水(侵蝕或非侵蝕)或疏水的性質(zhì)，基質(zhì)可以是一種當(dāng)受試者處于消化狀態(tài)時(shí)，其與胃液接觸后膨脹至大到足以促進(jìn)在胃中保留的尺寸的物質(zhì)。除了這些基于擴(kuò)散的基質(zhì)之外基質(zhì)還可以是侵蝕的形式。消化狀態(tài)是由食物攝取誘導(dǎo)的，開始于上胃腸(GI)道的運(yùn)動(dòng)型式發(fā)生快速而顯著的變化。這種變化由胃經(jīng)歷的收縮幅度的減小和幽門開口減小至部分關(guān)閉狀態(tài)組成。結(jié)果是一種過篩過程，其允許液體和小顆粒通過部分打開的幽門，而未消化的大于幽門的顆粒被阻擋，保留在胃中。換句話說，生物流體遷移通過基質(zhì)并溶解活性成分，活性成分借助通過基質(zhì)擴(kuò)散而被釋放，其同時(shí)調(diào)整釋放速率。因此本發(fā)明的這些實(shí)施方案中的控制釋放基質(zhì)可選擇為一種能膨脹到大到足以被阻擋從而保留在胃中的尺寸的物質(zhì)，從而引起藥物在胃中而不是在腸中延長釋放。膨脹到將延長在胃中的保留時(shí)間的尺寸的口服劑型的公開在美國專利第5,007,790、5,582,837和5,972,389號(hào)，以及國際(PCT)專利申請WO 98/55107和WO 96/26718找到，在這段中引用的每份文獻(xiàn)在此以其全文并入作為參考。
在含有親水基質(zhì)的組合物中，基質(zhì)由不溶的親水聚合物組成。這種聚合物選自纖維素酯類、羧乙烯酯類、或丙烯酸或甲基丙烯酸酯類。當(dāng)與生物流體接觸時(shí)，基質(zhì)變成水結(jié)合的并膨脹，形成網(wǎng)狀的聚合物，可溶的有效成分穿過該聚合物擴(kuò)散。而且，可以加入類脂特別是甘油酯類，以便調(diào)整或減少基質(zhì)膨脹和擴(kuò)散的速率。
然而，在本發(fā)明中，不需要類脂來調(diào)節(jié)基質(zhì)的擴(kuò)散。相反地，該要求保護(hù)的發(fā)明的組合物在正常的胃擴(kuò)散速率下起作用，部分受片劑的厚度控制。此外，含有類脂的組合物可以包含許多的輔助劑，常常是昂貴的輔助劑，以高濃度，其大大地增加了組合物的成本。而且，這樣的組合物通過將由聚合物、有效成分和多種輔助劑形成混合物進(jìn)行制粒，然后壓片來獲得。這些技術(shù)通常涉及使用有機(jī)溶劑，為了防止其分散進(jìn)入大氣隨后將其回收基本上是必不可少的。另外，痕量的毒性溶劑可能殘留在最終的產(chǎn)品中，痕量必須不得不定量。
一般地，可膨脹的基質(zhì)含有粘合劑，粘合劑是水可膨脹的聚合物，且適合的聚合物是無毒的以及在水的浸潤下以在尺寸上無限制地方式膨脹的那些，并且其隨時(shí)間逐漸地釋放藥物。滿足這樣規(guī)格的聚合物的實(shí)例包括，但不限于下列物質(zhì)纖維素聚合物及其衍生物，包括但不限于羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素，微晶纖維素多糖及其衍生物、聚環(huán)氧烷烴、聚乙二醇、脫乙酰殼多糖、聚(乙烯醇)、黃原膠、馬來酸酐共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉和基于淀粉的聚合物、糊精-麥芽糖復(fù)合劑、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亞胺)、聚氨酯水凝膠、交聯(lián)聚丙烯酸及其衍生物。
進(jìn)一步的實(shí)例是以上列出的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的特定的例子是PLURONIC和TECTONIC，其是可從BASF Corporation，Chemicals Div.，Wyandotte，Mich.，美國購得的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物。進(jìn)一步的例子是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常稱為“Super Slurper”，并可從IllinoisCorn Growers Association，Bloomington，Ill.，美國購得。
在含有疏水基質(zhì)的組合物中，基質(zhì)是由天然來源的類脂基質(zhì)試劑例如蜂蠟組成，其是高度無毒的。然而，其組成從一批到另一批是變化的，并且其隨時(shí)間的穩(wěn)定性不令人滿意。如上所述，這些組合物通常通過制粒(濕法或溶劑法)，然后壓片，包括高比例的各個(gè)組分來獲得。
在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的聚合物是聚(環(huán)氧乙烷)、羥丙基甲基纖維素，以及聚(環(huán)氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素的組合。最優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素。在12-小時(shí)調(diào)釋制劑中，聚合物是以約50％w/w至約80％w/w的量存在，優(yōu)選約68％至約77％w/w。在6-小時(shí)調(diào)釋制劑中，聚合物以約20％w/w至約70％w/w的量存在，優(yōu)選約54％w/w至約65％w/w。
同即刻釋放相比，最大血漿濃度值的時(shí)間(Tmax)的延長與藥物的體外的溶出釋放率有關(guān)。藥物的體外溶出釋放率取決于基質(zhì)的組成。通過使用不同的纖維質(zhì)的基質(zhì)，體外釋放率(藥物溶出度超過約70％至約80％)可以大概在從約4小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約6至約12小時(shí)進(jìn)行操作。制劑具有的最大血漿濃度的時(shí)間(平均Tmax)為約4至約24小時(shí)，優(yōu)選為約10至約20小時(shí)，并且進(jìn)入使用環(huán)境后約6至約12小時(shí)內(nèi)的體外釋放率超過約70％至約80％。優(yōu)選地，制劑在約2至約6小時(shí)具有約30％至約60％的釋放率。更優(yōu)選地，制劑在進(jìn)入使用環(huán)境后的第一小時(shí)內(nèi)具有約10％至約50％的釋放率，接著延長釋放；更優(yōu)選地，制劑在第一小時(shí)內(nèi)具有約10％至約35％的釋放率。來自調(diào)釋制劑的所有藥物不即刻釋放美金剛，如在進(jìn)入使用環(huán)境后的第一小時(shí)的約15至約30分鐘內(nèi)不超過80％。這是非常重要的以便防止劑量傾卸。
本發(fā)明的片劑可以通過藥物制劑工業(yè)中熟知的常規(guī)混合、粉碎和制片技術(shù)來制得。調(diào)釋片，例如可以通過用適合于旋轉(zhuǎn)制片機(jī)、噴射或壓縮成型的沖壓機(jī)和模具直接壓片制造、制粒后壓片、或形成糊并把糊擠進(jìn)模具或?qū)D出物切割成短的長度來制造。優(yōu)選地，用于制備片劑的工藝是混合物的直接壓片。這種工藝也是經(jīng)濟(jì)上優(yōu)選的，因?yàn)槠浒ㄝ^少的單位操作，涉及便宜的設(shè)備。通常地，直接混合是一個(gè)困難的過程，可能發(fā)生例如混合物分離、低可壓性和低含量均一性的問題。然而，本發(fā)明中描述的制劑未表現(xiàn)出任何這樣的問題。
在本發(fā)明中，可以使用一種或多種填充劑，其包括但不限于微晶纖維素、磷酸二鈣、乳糖、纖維素的衍生物、淀粉、其它鈣磷酸鹽、明膠、水合的糖醇(即山梨醇、甘露醇)、聚乙烯吡咯烷酮和可立酮(collidone)。優(yōu)選地，填充劑如微晶纖維素、磷酸二鈣和乳糖用于改變?nèi)艹瞿Ｊ?。?dāng)羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素用作基質(zhì)材料時(shí)，同目標(biāo)調(diào)釋速率相比，溶出速率可以慢得多。緩慢的釋放是因?yàn)槭杷幕|(zhì)片劑通過聚合物侵蝕的機(jī)制來釋放藥物。因?yàn)槭杷|(zhì)的侵蝕是非常緩慢的，易溶活性成分的溶出速率也是緩慢的。填充劑也是重要的成分，在改善粉體流動(dòng)和鹽酸美金剛片劑的可壓性中是有用的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型含有作為填充劑的微晶纖維素，量為約5％w/w至約80％w/w，更優(yōu)選地是約5％w/w至約71％w/w，最優(yōu)選地是約7％w/w至約40％w/w。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型含有磷酸二鈣二水合物，其作為很多填充劑之一或唯一的填充劑，量為約5％w/w至約80％w/w，更優(yōu)選地是約5％w/w至約71％w/w，更優(yōu)選地是約7％w/w至約40％w/w。在特別的實(shí)施方案中，劑型不含乳糖。
而另一個(gè)實(shí)施方案中，劑型含有作為填充劑的乳糖一水合物。對于12-小時(shí)釋放制劑，乳糖一水合物以約5％w/w至約50％w/w的量存在，優(yōu)選約5％w/w至約25％w/w，最優(yōu)選地是約6.9％w/w至約15％w/w。對于6-小時(shí)釋放制劑，乳糖一水合物以約5％w/w至約75％w/w的量存在，優(yōu)選地是約5％w/w至約50％w/w，最優(yōu)選地是約7％w/w至約24％w/w。
當(dāng)片劑由直接壓片制得時(shí)，加入潤滑劑是有幫助的且對于促進(jìn)粉體流動(dòng)以及當(dāng)壓力減少時(shí)防止或減少“頂裂”(片劑的一部分裂開)有時(shí)是重要的。有用的潤滑劑包括硬脂酸鎂，和氫化植物油(優(yōu)選是氫化的和精制的硬脂酸和棕櫚酸的甘油三酯)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。對于12-小時(shí)釋放制劑，硬脂酸鎂以約0.8％w/w至約1.2％w/w的量存在，優(yōu)選約0.9％w/w至約1.1％w/w。對于6-小時(shí)釋放制劑，硬脂酸鎂以約0.4％w/w至約0.6％w/w的量存在，優(yōu)選約0.5％w/w。可以加入另外的賦形劑來增強(qiáng)片劑的硬度、粉體流動(dòng)性和片劑的脆碎度并減少對模具壁的粘著。
根據(jù)本發(fā)明，向人或動(dòng)物受試者提供用于每日一次給藥美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選是其鹽酸鹽)的調(diào)釋藥物組合物。本發(fā)明的美金剛制劑適于治療CNS疾病，包括但不限于治療阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、AIDS癡呆(美國專利號(hào)5,506,231，還參考Parsons等人，Neuropharmacology 1999年6月；38(6)735-67)、神經(jīng)病性疼痛(美國專利號(hào)5,334,618)、腦缺血(美國專利號(hào)5,061,703)、癲癇、青光眼、肝性腦病、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、抑郁(美國專利號(hào)6,479,553)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、瘧疾、博爾納(Borna)病毒、丙肝(美國專利號(hào)6,034,134和6,071,966)。適于美金剛治療的另外的病理學(xué)在美國專利號(hào)5,614,560和6,444,702中公開了。特別感興趣的是提供連續(xù)的疼痛緩解的能力。因此，本發(fā)明進(jìn)一步地提供了一種用于治療性或預(yù)防性治療人或動(dòng)物受試者的CNS障礙的方法，所述方法包括給予受試者本發(fā)明的組合物。
就本發(fā)明的目的而言，“緩釋或調(diào)釋”意思是指同“即刻釋放”相比，在延長的時(shí)間周期內(nèi)發(fā)生治療活性劑的釋放，產(chǎn)生較低的峰血漿濃度(Cmax)和延長的Tmax。對于片心中包含的特定的治療活性劑，以上涉及的“溶出要求”和“崩解要求”是使用美國藥典XXIV中詳細(xì)說明的裝置和試驗(yàn)來實(shí)施，并依據(jù)美國藥典XXIV關(guān)于片芯中包含的特定治療活性物質(zhì)的個(gè)別官方專題文章實(shí)施(U.S.Pharmacopoeia andNational Formulary，USP XXIV/NF 19，1088章，第2051-2056頁，2000年)，在此并入作為參考。
“治療有效量”意思是指化合物當(dāng)給予哺乳動(dòng)物用于治療病態(tài)、障礙或病況時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)這種治療的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性，以及治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重、身體狀況和應(yīng)答性而變化。根據(jù)本發(fā)明，在一個(gè)實(shí)施方案中，美金剛的治療有效量是有效治療CNS障礙包括阿爾茨海默氏病或帕金森氏病的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量是有效治療神經(jīng)病性疼痛或其它疼痛狀況如內(nèi)臟的過敏性的量。其它用途包括但不限于，治療癡呆和抑郁。因此，藥理學(xué)作用的藥物的有效量和因此片劑強(qiáng)度取決于疾病本身，例如，在阿爾茨海默氏病中，受試者最初被給予5mg劑量，并且劑量逐漸增至10mg每日兩次。在臨床試驗(yàn)上中評(píng)價(jià)的另外的劑量包括40mg/天。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意思是指對于在動(dòng)物或人體內(nèi)使用而言生物學(xué)上或藥理學(xué)上可相容，并且優(yōu)選是指被聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)所批準(zhǔn)的或在美國藥典或其它通常公認(rèn)的藥典中所列的用于哺乳動(dòng)物，更特別是用于人類的。
如在此所用的，在此使用術(shù)語“治療”意思是指緩解或減輕受試者的疾病的至少一種癥狀，包括例如，疼痛、阿爾茨海默氏病、血管性癡呆或帕金森氏病。術(shù)語“治療”可能意思是指緩解或減輕受試者經(jīng)受的疾病響應(yīng)給予的刺激(例如，壓力、組織損傷、冷溫等)的表現(xiàn)的強(qiáng)度和/或持續(xù)時(shí)間。例如，關(guān)于癡呆，術(shù)語“治療”可能意思是指緩解或減輕認(rèn)知損害(如記憶和/或定向的損害)或整體功能(日常生活的活動(dòng)、ADL)的損害，和/或減慢或逆轉(zhuǎn)ADL或認(rèn)知損害中的進(jìn)行性衰退。在本發(fā)明的意思之內(nèi)，術(shù)語“治療”還表示阻止、延緩疾病發(fā)作(即，在疾病的臨床表現(xiàn)之前的期間)和/或減少疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險(xiǎn)。在此使用術(shù)語“保護(hù)”意思是指預(yù)防受試者疾病的延遲或治療，或者全部(根據(jù)需要)，其發(fā)生、持續(xù)或惡化。在本發(fā)明的意思之內(nèi)，癡呆與CNS障礙有關(guān)，包括但不限于神經(jīng)變性的疾病如阿爾茨海默氏病(AD)、Down’s綜合征和腦血管性癡呆(VaD)。
術(shù)語“約”或“大約”意思是指根據(jù)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測定，特定值的可接受的誤差范圍內(nèi)，其將部分取決于該值是如何測量或測定的，即測量系統(tǒng)的局限性。例如，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的實(shí)踐，“約”可以是指在1標(biāo)準(zhǔn)偏差之內(nèi)或超過1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差。選擇性地，相對于組合物“約”可以是指加上或減去至多20％的范圍，優(yōu)選地至多10％，更優(yōu)選地至多5％。選擇性地，特別是對于生物學(xué)系統(tǒng)或方法，該術(shù)語可以是指在數(shù)量級(jí)內(nèi)，優(yōu)選是在數(shù)值的的5倍之內(nèi)，更優(yōu)選是在數(shù)值的2倍之內(nèi)。在申請和權(quán)利要求中描述特定的值時(shí)，除非另有說明，術(shù)語“約”意思是指在特定值可接受的誤差范圍之內(nèi)。例如，當(dāng)談及時(shí)間的期間，例如小時(shí)時(shí)，呈現(xiàn)的值(±20％)是更適用的。因此，6小時(shí)可以是例如4.8小時(shí)、5.5小時(shí)、6.5小時(shí)、7.2小時(shí)以及通常的6小時(shí)。
在此所用的術(shù)語“相似性系數(shù)”或“f2系數(shù)”指單向比較兩種不同產(chǎn)品的溶出曲線。(Multisource Pharmaceutical ProductsGuidelineson Registration Requirements to establish Interchangeability，QualityAssurance and SafetyMedicines，Essential Drugs and MedicinesPolicy，World Health Organization，1211 Geneva 27，瑞士，第11-12頁，2004年，在此并入作為參考)。這種不依靠模型的數(shù)學(xué)方法比較了兩種產(chǎn)品的溶出曲線；試驗(yàn)和對照(或兩種強(qiáng)度，或來自相同制造商的批準(zhǔn)前和批準(zhǔn)后的產(chǎn)品)。推薦試驗(yàn)在相同的試驗(yàn)條件下完成。兩條曲線的溶出時(shí)間點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是相同的，例如，對于即刻釋放產(chǎn)品例如10、15、30、45、60分鐘，對于延長釋放產(chǎn)品例如1、2、3、5和8小時(shí)。僅有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)在對照產(chǎn)品的85％的溶出之后考慮。50或更大的(50-100)的f2值確保兩條曲線并因此兩種產(chǎn)品的性能的相同或等同。相似性系數(shù)f2應(yīng)當(dāng)使用以下方程式計(jì)算f2＝50 log{[1+(1/n)t＝1n(Rt-Tt)2]-0.5100}其中Rt和Tt分別是在每個(gè)所選的n個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較(參照)和(試驗(yàn))產(chǎn)品的溶出藥物的累積百分比。對于非?？焖偃艹龅漠a(chǎn)品，即在15分鐘或更少時(shí)間內(nèi)超過85％的溶出度，曲線比較不是必需的。對于延長釋放的珠狀膠囊，其中的強(qiáng)度不同僅在于含活性部分的珠的數(shù)，在一個(gè)推薦的試驗(yàn)條件下的溶出曲線比較(f2＞50)對于生物豁免來說是足夠的。生物豁免是一種關(guān)于同以前的制劑相比新制劑的生物等效性的要求的調(diào)整權(quán)限的豁免。然而對于延長釋放片，如本發(fā)明中所述的，當(dāng)藥物產(chǎn)品處于相同的劑型而處于不同的強(qiáng)度時(shí)，在其活性和非活性成分上是成比例相似的，并具有相同的藥物釋放機(jī)制，如果它在推薦的試驗(yàn)方法的三種不同的pH緩沖液(pH 1.2至7.5之間)下，表現(xiàn)出相似的溶出曲線，f2＞50，較低強(qiáng)度可以授予生物豁免。
在此所用的術(shù)語“溶出穩(wěn)定性”指的是在變化的溫度和濕度條件下貯藏的不同時(shí)期獲得的溶出曲線的相似性(與開始相比，相似性系數(shù)大于50)。
術(shù)語“基本上相同的溶出穩(wěn)定性”指的是與對照溶出曲線相比，相似性系數(shù)f2大于50。
術(shù)語“進(jìn)入使用環(huán)境”指的是本發(fā)明的制劑與服用它的患者的胃液接觸，或者與計(jì)劃模擬胃液的流體接觸。
實(shí)施例通過參考下面的實(shí)施例，將更好地理解本發(fā)明，提供所述實(shí)施例作為本發(fā)明的示例而不是作為限制。
實(shí)施例1鹽酸美金剛調(diào)釋片的制備本實(shí)施描述了開發(fā)7mg、10mg、20mg、28mg、40mg和80mg的劑量的鹽酸美金剛調(diào)釋片的工藝。
下表提供了用于有特定的目標(biāo)釋放時(shí)間周期的特定劑型的含有活性成分、聚合物基質(zhì)和其它賦形劑的調(diào)釋片的示例性的組成。
表1

下表說明了含活性成分、聚合物基質(zhì)和微晶纖維素和/或磷酸二鈣填充劑的調(diào)釋片的組成。
表2

根據(jù)以下概述的方法制備每一種片劑的試驗(yàn)批次。
制備用于壓片的混合物將鹽酸美金剛、HPMC(羥丙基甲基纖維素、Synchron口服載體媒介物、KF型)、乳糖一水合物、NF和膠體二氧化硅、NF、(Cab-O-Sil)在V-混合機(jī)中混合10分鐘。向上述混合物中加入滑石粉(抗粘附組分)并混合5分鐘。最后，向混合物中加入硬脂酸鎂并混合5分鐘?；旌衔锓湃胍r著兩個(gè)聚乙烯袋子襯里的容器，并標(biāo)記為“壓片的最終混合物”。
壓片混合物采用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。12小時(shí)溶出片的形狀是圓形的且目標(biāo)平均片重是約400mg。片的直徑是0.4375英寸。6小時(shí)溶出片的形狀是圓形的，且目標(biāo)平均片重是約200mg。片的直徑是0.3125英寸。
在壓片過程中，周期性地進(jìn)行以下控制片重、片硬度和片厚度。此外，對6小時(shí)釋放制劑的10mg、20mg和40mg片，以及12小時(shí)釋放制劑的20mg進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。對于溶出度試驗(yàn)，不同硬度的片使用900ml的pH 1.2的緩沖液用美國藥典裝置II來測試。(U.S.Pharmacopoeia and National Formulary，USP XXIV/NF 19，第711章，第1941-1943頁，2000年)。數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在下表3中。
表3

按比例放大強(qiáng)度10、20和40mg的鹽酸美金剛片的制劑。這些批次在40C/75％RH的無干燥劑的HDPE瓶中貯藏2和6個(gè)月之后表現(xiàn)出極好的穩(wěn)定性。關(guān)于溶出度結(jié)果參看圖1和2，其中所有的片劑都表現(xiàn)令人滿意，處于或接近基線值。此外，測試了20mg片的6小時(shí)和12小時(shí)釋放制劑的溶出穩(wěn)定性。在40C/75％RH下直到6個(gè)月，所述批次(01074H 6小時(shí)和01075H 12小時(shí))的溶出曲線如圖3和4所示。使用三種不同填充劑—乳糖一水合物、磷酸二鈣和微晶纖維素制得的劑量為7mg和28mg的調(diào)釋美金剛片的溶出曲線提供在圖10中。
實(shí)施例2美金剛的藥物動(dòng)力學(xué)研究本實(shí)施例證明了與調(diào)釋美金剛片相比，即刻釋放的美金剛片的生物利用度。
材料和方法在本實(shí)施例中的研究設(shè)計(jì)是在年齡為18-35歲的24個(gè)年輕健康的受試者中進(jìn)行的57-天單中心、公開標(biāo)簽的研究。受試者經(jīng)歷了由完整的醫(yī)療史、生命體征的全面身體檢查、12-導(dǎo)聯(lián)的ECG、臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估組成的篩選評(píng)估，臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估是由CBC(包括差別)、臨床化學(xué)、尿分析、RPR/VDRL、抗HIV 1和2檢查、濫用藥物審查(包括酒精和尼古丁)、抗-HCV和HbsAg組成。女性受試者在篩選時(shí)進(jìn)行β-hCG血清妊娠試驗(yàn)，并在第一天進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)。
選入標(biāo)準(zhǔn)包括知情同意、正常身體檢查、健康成年人、18-35歲之間，不吸煙、相對于身高的15％之內(nèi)的理想體重，心悸時(shí)每分鐘的起搏率不少于50次，并且根據(jù)ECG記載的心率不低于每分鐘50次。排出標(biāo)準(zhǔn)包括對美金剛或其它NMDA拮抗藥過敏、患有任何臨床上有意義的疾病、篩選時(shí)穩(wěn)定的收縮壓大于180mmHg或低于100mmHg或者穩(wěn)定的舒張壓大于100mmHg或低于60mmHg，顯著的ECG異常、酒精或物質(zhì)濫用史、濫用藥物的試驗(yàn)陽性、測試前48小時(shí)內(nèi)服用過咖啡因或72小時(shí)內(nèi)服用過酒精、研究的30天內(nèi)參加過其它的臨床研究、與美金剛有關(guān)的臨床病癥、伴隨的給藥或婦女哺乳期。
有三種處理方案，包括即刻釋放的鹽酸美金剛10mg片(30分鐘溶出，處理A)、調(diào)釋的鹽酸美金剛20mg片(制劑I，6小時(shí)溶出，處理B)和第二種調(diào)釋的鹽酸美金剛20mg片(制劑II，12小時(shí)溶出，處理C)。基于隨機(jī)的處理順序，受試者在研究第1、22和43天以交叉方式接受三種處理，間隔21-天的清除期。即刻釋放處理是每日給藥兩次，在每天的0800和1200小時(shí)。調(diào)釋處理是每日給藥一次，在0800小時(shí)。在與本申請同時(shí)提交的共同未決申請中詳細(xì)討論了制劑A，律師卷號(hào)03269/100M544-US1。
確認(rèn)受試者在第-1、21和42目的大約1900小時(shí)進(jìn)入非吸煙的環(huán)境。每個(gè)受試者共計(jì)呆6個(gè)整晚(第-1、1、21、22、42和43)。受試者接受食物和流體控制，并沒有接受伴隨的給藥。
在研究的過程中記錄生命體征和不良事件。在研究第1、22和43天期間在研究日在0800小時(shí)給藥后在以下的時(shí)間從每個(gè)受試者中獲得用于測定美金剛的血液樣品0.0小時(shí)(給藥前)、給藥后最初12小時(shí)的每小時(shí)、14、24、36、48、72、96、144、192、240、288和336小時(shí)。大量的血液樣品接受藥物動(dòng)力學(xué)分析，用于測定美金剛的濃度。
在第1、22和43日給藥后，每個(gè)樣本收集大約5mL的血液。離心血液樣品，收集每個(gè)樣品的血漿。然后樣品在異丙醇/干冰浴中快速冷凍并在-70℃的冷凍箱中貯藏。
生物分析操作。確證用于測量血漿美金剛濃度的生物分析操作以證明分析操作的準(zhǔn)確度、線性、再現(xiàn)性和精密度。開發(fā)了LC/MS/MS(液相色譜/質(zhì)譜/串聯(lián)質(zhì)譜)方法用于測定人血漿中的美金剛。向血漿標(biāo)準(zhǔn)品和樣品中加入10ng的[2H6]美金剛內(nèi)標(biāo)和0.5M的碳酸鈉緩沖液后，用乙酸乙酯萃取化合物。分離有機(jī)層，在試樣濃縮器(Savant)中真空下室溫干燥。干的殘留物用流動(dòng)相重建后分析。重建的樣品的組分通過Zorbax SB-C8柱(150×4.6mm，3.5μm)分離，并以具有選擇的反應(yīng)監(jiān)控(SRM)陽離子模式的大氣壓化學(xué)電離法(APCI)檢測。SRM分別使用m/z 180→163和m/z 186→169的前體→陽性產(chǎn)物離子監(jiān)測美金剛及其內(nèi)標(biāo)。美金剛及[2H6]美金剛的質(zhì)子化分子離子是用于SRM模式的前體離子。美金剛產(chǎn)物離子與其內(nèi)標(biāo)的峰高比是用于定量的反應(yīng)。方法確證的血漿標(biāo)準(zhǔn)品顯示了±8.2％偏差之內(nèi)的準(zhǔn)確度和不超過7.6％CV的精密度。血漿質(zhì)量對照樣品中的美金剛的測定的準(zhǔn)確度在±8.8％偏差之內(nèi)，精密度不超過9.8％CV。該方法的定量分析的下限是0.5ng/mL。
藥物動(dòng)力學(xué)分析。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是采用WinNonlin(3.3版，Pharsight Corporation，Mountain View，CA)估算的。單一劑量給藥之后，根據(jù)美金剛的血漿濃度測定以下的參數(shù)血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC0-t、AUC0-24和AUC0-∞)、最大血漿濃度(Cmax)、最大血漿濃度的時(shí)間(Tmax)、消除半衰期(T1/2)、平均滯留時(shí)間(MRT)。美金剛的最大血漿濃度(Cmax)和最大血漿濃度的時(shí)間(Tmax)通過觀察確定。
一級(jí)速率常數(shù)λz，描述了血漿中的末端衰退，通過采用美金剛的平均血漿濃度-時(shí)間曲線的末端線性相的對數(shù)-線性回歸，通過WinNonlin(3.3版)來估算。
以小時(shí)計(jì)的末端消除半衰期(T1/2)的估算值用方程式1計(jì)算T1/2=0.693λz]]>方程式1直到時(shí)間t(AUC0-t)或24小時(shí)(AUC0-24)處的最后可測量濃度的血漿濃度對時(shí)間曲線下面積是通過使用線性梯形法則的數(shù)值積分(方程式2)來估算的。
AUC0-t=Σi=2n0.5·(Ci+Ci-1)·(ti-ti-1)]]>方程式2其中Ci是在對應(yīng)取樣時(shí)間點(diǎn)ti處的血漿濃度。
直至?xí)r間無限大時(shí)的美金剛的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-∞)是采用下式(方程式3)計(jì)算的AUC0-∞=AUC0-t+Clastλz]]>方程式3其中Clast是在濃度-時(shí)間曲線上的最后可測量的濃度。
MRT使用下式(方程式4)計(jì)算MRT=AUMCAUC0-∞]]>方程式4其中AUMC是一次階矩曲線下面積。
美金剛藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-24、AUC0-∞、t1/2和MRT的描述性統(tǒng)計(jì)法提供給完成研究的受試者。處理之間的比較是采用適于3-因素交叉設(shè)計(jì)的ANOVA進(jìn)行。
結(jié)果不良事件。沒有嚴(yán)重的不良事件報(bào)道。給予處理A、B和C之后，23個(gè)受試者中的19個(gè)(82.6％)報(bào)道了總計(jì)42個(gè)處理突的不良事件。對任何處理觀察到不良事件的數(shù)目不存在顯著的差異。處理A、B和C之后分別觀察到總計(jì)14、12和16個(gè)不良事件。最常見的不良事件(即，發(fā)生在3個(gè)或更多的受試者中)是頭痛、頭暈、氣脹和感染。
藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果。美金剛的平均血漿濃度在圖5(線性刻度)和圖6(半對數(shù)刻度)中說明了。圖7呈現(xiàn)了給藥后最初24小時(shí)內(nèi)的美金剛的平均血漿濃度。峰值美金剛濃度在給藥IR制劑(處理A)之后是最高的，在給藥MR制劑II(處理C)之后是最低的。
處理A、B和C后的美金剛的平均(±SD)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)列在下表中。
表4

美金剛參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較呈現(xiàn)在下表5中。
表5

與即刻釋放片相比，調(diào)釋片中的美金剛的吸收延遲了。同即刻釋放制劑相比，給予調(diào)釋制劑后美金剛吸收的速率和程度減少了。重要的是，IR片劑(即，給予第二種片劑后約4小時(shí))的吸收速率(Tmax)從8.2小時(shí)延遲至12.1小時(shí)，兩種MR制劑的吸收速率(Tmax)從8.2小時(shí)延遲至19.3小時(shí)。雖然溫和的釋放有更慢的吸收速率和程度，但是有更好的溫和釋放劑量的耐受性。在處理之間，在末端消除半衰期上沒有觀察到差異。
用于比較處理B(MR制劑I)對處理A(IR片)的對數(shù)-轉(zhuǎn)換Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信區(qū)間表明，同IR片相比，MR制劑I的平均Cmax值有顯著減少而AUC參數(shù)值沒有顯著減少。用于比較處理C(MR制劑II)對處理A(IR片)的對數(shù)-轉(zhuǎn)換Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信區(qū)間表明，同IR片相比，MR制劑II的平均Cmax值和AUC值有顯著減少。
討論在這個(gè)研究中，20mg美金剛的單次日劑量，以兩個(gè)10mg劑量的即刻釋放片來給藥，由4-小時(shí)的間隔分開，被發(fā)現(xiàn)是安全和耐受良好的。在這個(gè)研究中沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件。
給予即刻釋放片之后，美金剛的吸收速率和吸收程度是最高的。即刻釋放片(處理A)、調(diào)釋片制劑I(處理B)和調(diào)釋片制劑II(處理C)的Cmax值分別平均為24.92、20.37和17.48ng/mL。即刻釋放片(處理A)、調(diào)釋片制劑I(處理B)和調(diào)釋片制劑II(處理C)的AUC00-∞分別平均為1969、1827和1730ng·h/mL。處理A、B和C的平均Tmax分別是8.2小時(shí)、12.1小時(shí)和19.3小時(shí)。
用于比較處理B(MR制劑I)對處理A(IR片)的對數(shù)-轉(zhuǎn)換Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信區(qū)間表明，同IR片相比，MR制劑I的平均Cmax值有顯著減少而AUC參數(shù)值沒有顯著減少。用于比較處理C(MR制劑II)對處理A(IR片)的對數(shù)-轉(zhuǎn)換Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％的置信區(qū)間表明，同IR片相比，MR制劑II的平均Cmax值和AUC值有顯著減少。
在不同的處理之間，在美金剛的末端消除半衰期上沒有觀察到差異。給予IR或MR制劑之后，在男性和女性受試者之間的平均消除半衰期或平均體重修正的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞值上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。
總之，同即刻釋放片相比，兩種調(diào)釋制劑的延遲的Tmax表示更緩慢的吸收速率，并證明獲得了期望的釋放特征。因此，兩個(gè)制劑延遲的Tmax是可接受的。處理B(6小時(shí)制劑)比處理C(12小時(shí)制劑)具有更大的生物利用度。
實(shí)施例3與劑量成比例的調(diào)釋美金剛的溶出速率本實(shí)施例證明了與劑量成比例的10mg、20mg和40mg的鹽酸美金剛的6小時(shí)釋放制劑的不同溶出速率。
下表提供了用于具有目標(biāo)釋放時(shí)間周期的特定劑型的含活性成分、聚合物基質(zhì)和其它賦形劑的調(diào)釋片的組成。
表6

與劑量成比例的制劑的溶出度。與40mg的制劑相比10mg制劑不具有成比例的溶出速率，即，40mg的溶出速率慢于10mg的溶出速率。值得注意的是面積與體積比保持恒定。在侵蝕/擴(kuò)散型基質(zhì)系統(tǒng)中，保持這個(gè)參數(shù)不變對于提供相同的侵蝕和擴(kuò)散通量是重要的。如圖8所示的劑量比例性數(shù)據(jù)，證明了變化的速率。在圖8中，10mg片是圓形的，而20mg和40mg片是橢圓形片。片的形狀對獲取的期望的擴(kuò)散特征是關(guān)鍵的。
實(shí)施例4調(diào)釋美金剛本實(shí)施例證明了鹽酸美金剛的示例性6小時(shí)和12小時(shí)釋放制劑。
開發(fā)了具有總計(jì)300-600mg的填充重量的40mg(6小時(shí))制劑。對于藥物動(dòng)力學(xué)研究中使用的“6小時(shí)”制劑，總重量是200mg。研究優(yōu)化了片劑的流動(dòng)性質(zhì)和壓縮性質(zhì)。使用變化量的乳糖一水合物作為填充劑制得一系列的批次來研究其對流動(dòng)性質(zhì)和壓縮性質(zhì)的作用。這個(gè)系列批次的特定的目的如下·研究乳糖一水合物的水平對粉體流動(dòng)性質(zhì)和壓縮性質(zhì)的影響400mg、500mg和600mg的片重。
·研究乳糖量的增加對溶出曲線的影響400mg、500mg和600mg的片重。
·研究片形對溶出曲線的影響圓形和橢圓形。
·調(diào)查在400mg和600mg的片重時(shí)，制劑在較高乳糖水平時(shí)是否是與劑量成比例的。
·研究貯藏條件對產(chǎn)品性能的影響。
下表顯示了6小時(shí)制劑表7

這些批次進(jìn)一步地細(xì)分。細(xì)分的原因在下表中給出。
表8

評(píng)價(jià)用于壓片的最后混合物的粉體性質(zhì)。在壓片過程中，明顯觀察到了通過漏斗的極好粉體流動(dòng)。下表給出了粉體試驗(yàn)的結(jié)果。
表9

上述結(jié)果表明，當(dāng)乳糖的水平從112增至394mg(片重從300mg增至600mg)時(shí)，在粉體流動(dòng)性上不存在顯著的變化。對于所有研究的混合物而言，流動(dòng)性質(zhì)和壓縮性質(zhì)是良好的。
每個(gè)分批次的最終片具有良好的硬度和脆碎度值。
還研究了不同類型的乳糖和最終重量對壓片過程和溶出度的影響。進(jìn)行當(dāng)前的制劑研究以優(yōu)化壓片過程、片劑制劑的流動(dòng)性質(zhì)和壓縮性質(zhì)。采用變化量的乳糖(無水級(jí)和一水合物級(jí)二者)制備了一系列的批次。下表詳細(xì)描述了制劑。
表10

所有重量以mg計(jì)與含有無水的乳糖的混合物相比，含有乳糖一水合物的混合物在可壓性上沒有觀察到顯著的差異。溶出度數(shù)據(jù)如圖9所示。該數(shù)據(jù)顯示了一水合物和無水形式的乳糖的溶出曲線之間沒有顯著的差異。乳糖量的增加不影響釋放速率。結(jié)論是釋放速率取決于這些制劑的Synchron KF的量。
關(guān)于鹽酸美金剛、Synchron KF和乳糖的流動(dòng)性質(zhì)和壓縮性質(zhì)，觀察到美金剛本身具有差的流動(dòng)性質(zhì)且流動(dòng)性指數(shù)為23.5。這歸因于藥物針狀顆粒的結(jié)果。明顯觀察到乳糖(兩種形式)的流動(dòng)性質(zhì)極好的。顯微鏡檢查揭示，乳糖一水合物顆粒較大且形狀上更接近球狀。無水物得到不規(guī)則形狀的團(tuán)塊。基于這些結(jié)果，優(yōu)選一水合物形式。
* * *
本發(fā)明不限于特定實(shí)施方案在此描述的范圍。實(shí)際上，除了在此描述之外的本發(fā)明的不同修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，根據(jù)上述的說明和附圖是顯而易見的。這些修改預(yù)計(jì)落入附加的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
進(jìn)一步應(yīng)當(dāng)理解的是，所有的數(shù)值是大約的，且為說明而提供。
遍及本申請中引用了專利、專利申請、出版物、產(chǎn)品說明書和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，為全部目的其公開內(nèi)容在此以其全文并入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)釋固體口服劑型，它含有(a)至少一種選自美金剛和美金剛的藥學(xué)上可接受的鹽的治療活性成分，和(b)實(shí)質(zhì)上有助于改變所述活性成分釋放的藥物上可接受的聚合物載體，從所述劑型進(jìn)入使用環(huán)境后的約4小時(shí)至約24小時(shí)，所述劑型緩釋所述治療活性劑，其中在所述進(jìn)入所述使用環(huán)境后經(jīng)過約6小時(shí)至約12小時(shí)后，所述劑型具有超過約80％的溶出速率。
2.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，其中所述活性成分是鹽酸美金剛。
3.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約12小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率。
4.權(quán)利要求3的調(diào)釋固體口服劑型，它含有約1.0％w/w至約20％w/w量的活性成分。
5.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約6小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率。
6.權(quán)利要求5的調(diào)釋固體口服劑型，其中活性成分以約1.0％w/w至約35％w/w的量存在。
7.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，其中聚合物載體是聚合物基質(zhì)。
8.權(quán)利要求7的調(diào)釋固體口服劑型，其中聚合物基質(zhì)是可膨脹的基質(zhì)并含有羥丙基甲基纖維素。
9.權(quán)利要求8的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約12小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率，并且其中羥丙基甲基纖維素是以約50％w/w至約80％w/w的量存在。
10.權(quán)利要求8的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約6小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率，并且其中羥丙基甲基纖維素是以約20％w/w至約70％w/w的量存在。
11.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，它進(jìn)一步含有填充劑。
12.權(quán)利要求11的調(diào)釋固體口服劑型，其中填充劑是乳糖一水合物。
13.權(quán)利要求12的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約12小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率，并且其中乳糖一水合物是以約5％w/w至約50％w/w的量存在。
14.權(quán)利要求12的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約6小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率，并且其中乳糖一水合物是以約5％w/w至約75％w/w的量存在。
15.權(quán)利要求11的調(diào)釋固體口服劑型，其中填充劑是微晶纖維素。
16.權(quán)利要求15的調(diào)釋固體口服劑型，其中微晶纖維素是以約5％w/w至約80％w/w的量存在。
17.權(quán)利要求11的調(diào)釋固體口服劑型，其中填充劑是磷酸二鈣。
18.權(quán)利要求17的調(diào)釋固體口服劑型，其中磷酸二鈣是以約7％w/w至約40％w/w的量存在。
19.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，它進(jìn)一步含有潤滑劑。
20.權(quán)利要求19的調(diào)釋固體口服劑型，其中潤滑劑是硬脂酸鎂。
21.權(quán)利要求20的釋固體口服劑型，其中在約12小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率，并且其中硬脂酸鎂是以約0.8％w/w至約1.2％w/w的量存在。
22.權(quán)利要求20的釋固體口服劑型，其中在約6小時(shí)后獲得超過約80％的溶出速率，并且其中硬脂酸鎂是以約0.4％w/w至約0.6％w/w的量存在。
23.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，它進(jìn)一步含有一種或多種選自載體、賦形劑、抗粘附劑、填充劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、著色劑、助流劑和潤滑劑的組分。
24.一種調(diào)釋固體口服劑型，它含有(a)介于約2.5％w/w至約20.0％w/w之間的鹽酸美金剛；(b)介于約68％w/w至約77％w/w之間的羥丙基甲基纖維素；(c)介于約6.9％w/w至約15％w/w之間的乳糖一水合物；(d)介于約0.8％w/w至約1.3％w/w之間的熱解法二氧化硅；(e)介于約3.0％w/w至約5.0％w/w之間的滑石粉；和(f)介于約0.9％w/w至約1.1％w/w之間的硬脂酸鎂；其中在12小時(shí)后獲得超過約80％的鹽酸美金剛的溶出速率。
25.一種調(diào)釋固體口服劑型，它含有(a)介于約5％w/w至約35％w/w之間的鹽酸美金剛；(b)介于約54％w/w至約65％w/w之間的羥丙基甲基纖維素；(c)介于約7％w/w至約24％w/w之間的乳糖一水合物；(d)介于約0.8％w/w至約1.3％w/w之間的熱解法二氧化硅；(e)介于約3.0％w/w至約5.0％w/w之間的滑石粉；和(f)介于約0.4％w/w至約0.6％w/w之間的硬脂酸鎂；其中在6小時(shí)后獲得超過約80％的鹽酸美金剛的溶出速率。
26.一種調(diào)釋固體口服劑型，它含有(a)介于約5％w/w至約35％w/w之間的鹽酸美金剛；(b)介于約54％w/w至約65％w/w之間的羥丙基甲基纖維素；(c)介于約7％w/w至約40％w/w之間的微晶纖維素；(d)介于約0.8％w/w至約1.3％w/w之間的熱解法二氧化硅；(e)介于約3.0％w/w至約5.0％w/w之間的滑石粉；和(f)介于約0.4％w/w至約0.6％w/w之間的硬脂酸鎂；其中在6小時(shí)后獲得超過約80％的鹽酸美金剛的溶出速率。
27.一種調(diào)釋固體口服劑型，它含有(a)介于約5％w/w至約35％w/w之間的鹽酸美金剛；(b)介于約54％w/w至約65％w/w之間的羥丙基甲基纖維素；(c)介于約7％w/w至約40％w/w之間的磷酸二鈣；(d)介于約0.8％w/w至約1.3％w/w之間的熱解法二氧化硅；(e)介于約3.0％w/w至約5.0％w/w之間的滑石粉；和(f)介于約0.4％w/w至約0.6％w/w之間的硬脂酸鎂；其中在6小時(shí)后獲得超過約80％的鹽酸美金剛的溶出速率。
28.權(quán)利要求24-27任一項(xiàng)所述的調(diào)釋固體口服劑型，其中該調(diào)釋固體口服劑型是片劑。
29.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約1小時(shí)后該調(diào)釋固體口服劑型表現(xiàn)出的溶出速率至少是約10％并且至多約35％。
30.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，其中在約2至約6小時(shí)后該調(diào)釋固體口服劑型表現(xiàn)出的溶出速率至少是約30％并且至多約60％。
31.權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型，其中該調(diào)釋固體口服劑型每日一次給藥。
32.選自美金剛和美金剛的藥學(xué)上可接受的鹽的活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體在制備用于治療輕度、中度或重度阿爾茨海默氏癡呆的權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型中的應(yīng)用。
33.選自美金剛和美金剛的藥學(xué)上可接受的鹽的活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體在制備用于治療神經(jīng)性疼痛的權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型中的應(yīng)用。
34.一種治療選自輕度、中度和重度的阿爾茨海默氏癡呆，以及神經(jīng)性疼痛的障礙的方法，其中該方法包括給予權(quán)利要求1的調(diào)釋固體口服劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供了每日給藥一次的藥物組合物，其含有至少一種選自美金剛和美金剛藥學(xué)上可接受的鹽的治療活性成分以及藥物上可接受的聚合物基質(zhì)載體。當(dāng)所述劑型暴露于水性溶液時(shí)，本發(fā)明的劑型緩釋治療活性劑約4小時(shí)至約24小時(shí)。該劑型進(jìn)入使用環(huán)境之后，其中該劑型進(jìn)入所述使用環(huán)境后經(jīng)過約6小時(shí)至約12小時(shí)，其具有超過約80％的溶出速率。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1968684SQ200580019805
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月17日
發(fā)明者S·K·拉斯托吉, N·拉奧, A·佩里科利, W·阿布拉莫維茨, M·G·迪哈亞, S·瑪哈謝德 申請人:森林實(shí)驗(yàn)室公司