專(zhuān)利名稱(chēng)：1,2,3－取代中氮茚衍生物在治療病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)疾病中的用途的制作方法
已在體外和體內(nèi)表明，數(shù)種生長(zhǎng)因子參與產(chǎn)生“前血管生成”失衡，其導(dǎo)致在新生血管形成現(xiàn)象中觀察到內(nèi)皮細(xì)胞的失控增殖。FGF2或bFGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2或b)首先并最好地得以表征。FGF2是18000D的蛋白質(zhì)，其誘導(dǎo)蛋白酶由培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和產(chǎn)生以及體內(nèi)新血管生成。FGF2與內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)由兩類(lèi)受體而相互作用，這兩類(lèi)受體是高親和性酪氨酸激酶受體(FGFR)和低親和性硫酸類(lèi)肝素蛋白多糖受體(HSPG)，位于細(xì)胞表面和胞外基質(zhì)中。雖然已廣泛描述了FGF2對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌作用，但FGF2也能通過(guò)自分泌過(guò)程作用于這些細(xì)胞。因此，F(xiàn)GF2和其受體代表了用于抑制血管生成過(guò)程目的非常合適的治療靶標(biāo)(Keshet E.，Ben-Sasson S.A.，J.Clin.Invest.，(1999)，501卷，104-1497頁(yè)；Presta M.，Rusnati M.，Dell′Era P.，Tanghetti E.，Urbinati C.，Giuliani R.等人.，New YorkPlenumPublishers，(2000)，7-34頁(yè)，Billottet C.，Janji B.，Thiery J.P.，JouanneauJ.，Oncogene，(2002)，21卷，8128-8139頁(yè))。
最近的研究已通過(guò)對(duì)小鼠眼睛進(jìn)行試驗(yàn)研究模型表明了FGF對(duì)于新血管生成的作用。(Rousseau等人.《Involvement of Fibroblasts Growth Factors in angiogenesis and retinalvascularization》，Experimental Eye Research，Laboratoire des MécanismesMoléculaires de I′angiogénèse，INSERM EML01-13，Universitéde Bordeaux，F(xiàn)rance，13 mai 2003，p.147-156).然而，F(xiàn)GF的精確作用，和它們的受體在眼睛病理學(xué)血管生成過(guò)程中的精確作用以及尤其是脈絡(luò)管中的精確作用依然所知甚少，并有時(shí)候產(chǎn)生與假設(shè)不同的方式。(Tobe等人.，《Targeted disruption of the FGF2 gene does not prevent neovascularization in a murine model》，Am.J.Pathol.153，1641-1646，1998/Yamada等人.，《Cell injury unmasks a latent proangiogenic phenotype inmice with increased expression of FGF2 in the retina，J.Cell Physiol.185，135-142，2000).
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO03/084956公開(kāi)了FGF抑制性衍生物，尤其用于治療其中血管生成看似對(duì)例如慢性炎癥疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或IBD(炎性腸病)進(jìn)展具有顯著效果的病理學(xué)治療。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO03/084956也公開(kāi)了該化合物用于治療由于糖尿病血管并發(fā)癥引起的疾病，例如糖尿病視網(wǎng)膜病，其中視網(wǎng)膜血管會(huì)破裂或阻塞。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，稱(chēng)之為FGFR的FGF受體的拮抗劑的一些1，2，3-取代中氮茚(indolizine)衍生物可用于治療與病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)的疾病。令人驚奇的是，當(dāng)這些化合物口服方式給藥，局部方式給藥，尤其是眼內(nèi)方式給藥時(shí)具有活性。本發(fā)明由此涉及1，2，3-取代中氮茚衍生物在制備可用于治療病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)疾病的藥物中的用途，該衍生物對(duì)應(yīng)于以下通式I，任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式 其中R1代表羥基、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、或下式基團(tuán)·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8
·-O-Alk-OH·-O-Alk-C(NH2):NOH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基，·cAlk代表3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，·n代表0-5的整數(shù)，·m代表1-5的整數(shù)，·R5和R6相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基，·R7代表氫原子、或1-5個(gè)碳原子的烷基，·R8代表1-5個(gè)碳原子的烷基或-CO-Alk基團(tuán)，·Ph代表苯基，任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、含有3-5個(gè)鹵素原子的1-5個(gè)碳原子的烷基鹵基團(tuán)、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-、-SO-或-SO2-基團(tuán)，R3和R4，其相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、羥基、硝基、羥基氨基、下式基團(tuán)·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7
·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN·-O-Alk-NR9R10·-O-Alk-CO-NR5R6·-O-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上為R1給出的含義；且R9和R10，其相同或不同，各代表氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R11代表氫原子或-Alk-COOR12基團(tuán)，其中R12代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基或芐基，HetN代表含有至少一個(gè)氮原子和任選地含有另一個(gè)選自氮和氧的雜原子的5元或6元雜環(huán)；或R3和R4一起形成不飽和5元或6元雜環(huán)，然而條件是當(dāng)R3代表烷氧基且R4代表-O-Alk-NR9R10基團(tuán)或羥基時(shí)，R1并不代表烷氧基。
優(yōu)選使用通式I化合物，該化合物任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式其中R1代表羥基、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、或下式基團(tuán)·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk
·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基，·cAlk代表3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，·n代表0-5的整數(shù)，·m代表1-5的整數(shù)，·R5和R6相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基，·R7代表氫原子、或1-5個(gè)碳原子的烷基，·R8代表1-5個(gè)碳原子的烷基或-CO-Alk基團(tuán)，·Ph代表苯基，任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表1-5個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-或-SO2-基團(tuán)，R3和R4，其相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、硝基、羥基氨基、下式基團(tuán)·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7
·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上為R1給出的含義；且R9和R10，其相同或不同，各代表氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R11代表氫原子或-Alk-COOR12基團(tuán)，其中R12代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基或芐基，HetN代表含有至少一個(gè)氮原子和任選地含有另一個(gè)選自氮和氧的雜原子的5元或6元雜環(huán)。
尤其優(yōu)選通式I化合物的用途，該化合物任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式，其中R1代表1-5個(gè)碳原子的烷氧基、羧基、-O-Alk-COOH基團(tuán)，其中Alk代表1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，式-O-Alk-Ph的基團(tuán)，其中Alk代表1-5個(gè)碳原子的亞烷基且Ph代表苯基，該苯基可任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基或一個(gè)或多個(gè)羧基取代、式-NH-CO-Ph的基團(tuán)、式-NH-SO2-Ph的基團(tuán)、或式-NH-CO-NH-Ph的基團(tuán)，R2代表1-5個(gè)碳原子的烷基，A代表-CO-基團(tuán)，R3和R4，其不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基。
尤其優(yōu)選使用選自以下式I的化合物，該化合物任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成是產(chǎn)生脈絡(luò)管的新毛細(xì)血管的過(guò)程。脈絡(luò)膜是眼睛的高度血管化膜細(xì)毛細(xì)管的完整網(wǎng)絡(luò)，在其末梢給虹膜和視網(wǎng)膜提供營(yíng)養(yǎng)。病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成主要是由于出現(xiàn)“前血管生成”失衡，但也因?yàn)樵谖挥谝暰W(wǎng)膜下的Bruch膜中有害變化。因此，脈絡(luò)膜毛細(xì)管失控地增殖并且經(jīng)由Bruch膜中的缺陷而侵入視網(wǎng)膜下間隙(Lafaut等人，Br.J.Ophtalmol.，84，239-243)。
在與病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)的疾病中，尤其是由于Bruch膜中異常引起的疾病中，可提及與年齡相關(guān)的黃斑變性(DMLA)、高度近視(Quaranta等，Graefe’s Arch.Clin.Exp.Ophtalmol.，238，101-103)、假黃瘤(pseudoxanthome)、推定的組織胞漿菌病綜合征(syndrome d’histoplasmose présumée)、弓形體病、結(jié)節(jié)病、和貝切特氏(Behcet)病。
因此，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面，本發(fā)明涉及通式I的1，2，3-取代中氮茚衍生物在制備可用于治療與病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)的疾病的藥物中的用途，該疾病例如與年齡相關(guān)的黃斑變性(DMLA)、高度近視、假黃瘤、推定的組織胞漿菌病綜合征、弓形體病、結(jié)節(jié)病、或貝切特氏病。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明的主題是一種藥學(xué)組合物，其包括至少一種對(duì)應(yīng)于式I化合物的活性成分或其一種藥學(xué)可接受鹽，任選地結(jié)合一種或多種惰性和合適的賦形劑，用于治療與病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)的疾病。
尤其地，本發(fā)明的主題是一種藥學(xué)組合物，其包括至少一種對(duì)應(yīng)于式I化合物的活性成分，任選地結(jié)合一種或多種惰性和合適的賦形劑，所述化合物選自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
所述賦形劑根據(jù)藥物劑型和所需給藥方法(口服、眼內(nèi)或局部)進(jìn)行選擇。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物優(yōu)選經(jīng)口服或眼內(nèi)給藥。
尤其優(yōu)選地，本發(fā)明的藥學(xué)組合物經(jīng)口服給藥。
在用于口服給藥的本發(fā)明藥學(xué)組合物中，活性成分可以單位給藥形式、作為與常規(guī)藥學(xué)載體的混合物給藥。待口服的合適單位給藥形式包括例如片劑(任選地可分割的(sécables))、膠囊、粉劑、顆粒和溶液或懸浮液。
當(dāng)制備片劑形式的固體組合物時(shí)，主要的活性成分與藥物溶媒如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹(shù)膠等混合。
可以用蔗糖或其它合適的材料給片劑包衣，或者可以對(duì)它們進(jìn)行處理，使它們具有延長(zhǎng)的或延遲的活性，且使其持續(xù)地釋放預(yù)定量的活性成分。
將活性成分與稀釋劑混合并將所得到混合物灌入軟或硬的明膠膠囊中，可獲得明膠膠囊形式的制劑。
糖漿或酏劑形式的制劑可包括將活性成分與甜味劑(優(yōu)選無(wú)熱量的甜味劑)、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、合適的染色劑和調(diào)味劑混合在一起。
水可分散粉末或顆?？珊谢钚猿煞峙c分散劑、潤(rùn)濕劑、或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味劑或調(diào)味矯味劑的混合物。
活性成分也可任選地與一種或多種載體或添加劑配制成微膠囊的形式。
本發(fā)明藥物組合物中，活性成分也可以是在環(huán)糊精、其醚或其酯中的包合配合物的形式。
用于局部給藥的藥學(xué)組合物可以是各種眼用制劑。它們可包括活性成分、連同眼科可接受的防腐劑、表面活性劑、粘合劑、促進(jìn)活性成分的滲透的試劑、緩沖劑、氯化鈉和水，從而獲得眼科用途的無(wú)菌溶液或懸浮液。
眼用溶液的制備可通過(guò)將活性成分溶解于等滲緩沖溶液中。這些溶液可包括表面活性劑從而幫助活性成分的溶解。為得到更好的應(yīng)用，眼用溶液也可包括增稠劑例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
為制備無(wú)菌眼用軟膏，活性成分結(jié)合了例如液體羊毛脂的合適溶媒中的防腐劑。無(wú)菌凝膠的制備可通過(guò)將活性成分懸浮于包括卡波泊爾940或其它類(lèi)似化合物的親水基中。
對(duì)于局部應(yīng)用而言，根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)組合物優(yōu)選形式為pH4-8的溶液或懸浮液?；钚猿煞值臐舛葹?.0001％-5％w/w，優(yōu)選0.0001％-1％。取決于醫(yī)囑，這些組合物可給藥1-2滴，每日1-4次。
要給藥的活性成分的量，像通常那樣取決于疾病的進(jìn)展程度及患者的年齡和體重。
具體地，可口服給藥的本發(fā)明藥學(xué)組合物含有1-900mg/kg/天的活性成分推薦劑量。
優(yōu)選地，可口服給藥的本發(fā)明藥學(xué)組合物含有3-300mg/kg/天的活性成分推薦劑量。
尤其優(yōu)選地，可口服給藥的本發(fā)明藥學(xué)組合物含有1-100mg/kg/天的活性成分推薦劑量。
以下的實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，但不加以限制。
實(shí)施例脈絡(luò)膜新血管生成的激光誘導(dǎo)1.設(shè)備和方法在這些試驗(yàn)中采用C57BI6小鼠。激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管生成模型(在乳突附近每只眼睛沖擊4次)應(yīng)用于該動(dòng)物，如Tobe等人在Am.J.Pathol.，1998中所述。
誘導(dǎo)之后和通過(guò)血管造影術(shù)(其使得可以評(píng)估發(fā)展新血管形成的損傷百分比)檢測(cè)后的14天，將動(dòng)物處死并摘出眼球用于組織學(xué)分析。在后7天期間，給小鼠口服式I的化合物之一。對(duì)于2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸的鈉鹽的一水合物，選擇的劑量是30mg/kg/天。所用的溶媒是0.6％甲基纖維素的水溶液。
4只小鼠用作對(duì)照組，6只小鼠用作治療組。
采用計(jì)算機(jī)處理的圖象分析系統(tǒng)，進(jìn)行厚度的形態(tài)評(píng)估，由冷凍切片估計(jì)新生血管反應(yīng)尺寸。這些切片或者簡(jiǎn)單地用蘇木精上色，或者使用可定位血管結(jié)構(gòu)的抗體(抗-CD31)用免疫熒光檢查。
通過(guò)測(cè)量一方面的EPR和新生血管反應(yīng)峰(“B”)，與另一方面的相鄰?fù)暾}絡(luò)膜層厚度(“C”)之間的比值B/C，進(jìn)行評(píng)估。這種量化系統(tǒng)優(yōu)選測(cè)量傷口表面積，因?yàn)槠洫?dú)立于組織切片的定位。
2.結(jié)果在14天進(jìn)行的血管造影術(shù)顯示了在對(duì)照小鼠中通過(guò)激光在72％的傷口產(chǎn)生了對(duì)新生血管的誘導(dǎo)。
組織學(xué)分析和采用抗體抗-CD31的免疫組織化學(xué)確認(rèn)了在這些區(qū)域存在新形成的毛細(xì)血管，其顯示了對(duì)照組中血管造影術(shù)中熒光素的顯著擴(kuò)散。相比而言，用化合物治療的動(dòng)物在出現(xiàn)沖擊的地方僅表現(xiàn)出適度的增厚，沒(méi)有明顯的新生血管征兆。
通過(guò)測(cè)量B/C比進(jìn)行的激光誘導(dǎo)反應(yīng)量化表明與對(duì)照小鼠相比，用本發(fā)明化合物治療的小鼠中該反應(yīng)顯著減少50％的級(jí)別(p＜0.001)。
這些結(jié)果確證了式I化合物在制備可用于治療病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)疾病的藥物中應(yīng)用的巨大優(yōu)勢(shì)。
權(quán)利要求
1.以下通式I的1，2，3-取代中氮茚衍生物在制備可用于治療病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)疾病的藥物中的用途，該衍生物任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式 其中R1代表羥基、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、或下式基團(tuán)·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-C(NH2):NOH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基，·cAlk代表3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，·n代表0-5的整數(shù)，·m代表1-5的整數(shù)，·R5和R6相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基，·R7代表氫原子、或1-5個(gè)碳原子的烷基，·R8代表1-5個(gè)碳原子的烷基或-CO-Alk基團(tuán)，·Ph代表苯基，任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、含有3-5個(gè)鹵素原子的1-5個(gè)碳原子的烷基鹵基團(tuán)、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-、-SO-或-SO2-基團(tuán)，R3和R4，其相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、羥基、硝基、羥基氨基、下式基團(tuán)·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN·-O-Alk-NR9R10·-O-Alk-CO-NR5R6·-O-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上為R1給出的含義；且R9和R10，其相同或不同，各代表氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R11代表氫原子或-Alk-COOR12基團(tuán)，其中R12代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基或芐基，HetN代表含有至少一個(gè)氮原子和任選地含有另一個(gè)選自氮和氧的雜原子的5元或6元雜環(huán)；或R3和R4一起形成不飽和5元或6元雜環(huán)，然而條件是當(dāng)R3代表烷氧基且R4代表-O-Alk-NR9R10基團(tuán)或羥基時(shí)，R1并不代表烷氧基。
2.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物的用途，該化合物任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式，其中R1代表羥基、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、或下式基團(tuán)·-NR5R6·-NH-SO2-Alk·-NH-SO2-Ph·-NH-CO-Ph·-N(Alk)-CO-Ph·-NH-CO-NH-Ph·-NH-CO-Alk·-NH-CO2-Alk·-O-(CH2)n-cAlk·-O-Alk-COOR7·-O-Alk-O-R8·-O-Alk-OH·-O-Alk-NR5R6·-O-Alk-CN·-O-(CH2)n-Ph·-O-Alk-CO-NR5R6·-CO-NH-(CH2)m-COOR7·-CO-NH-Alk其中·Alk代表具有1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或亞烷基，·cAlk代表3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，·n代表0-5的整數(shù)，·m代表1-5的整數(shù)，·R5和R6相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基，·R7代表氫原子、或1-5個(gè)碳原子的烷基，·R8代表1-5個(gè)碳原子的烷基或-CO-Alk基團(tuán)，·Ph代表苯基，任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，R2代表1-5個(gè)碳原子的烷基、三氟甲基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，該苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、由一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基、由一個(gè)或多個(gè)羧基、或由一個(gè)或多個(gè)2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基取代，A代表-CO-或-SO2-基團(tuán)，R3和R4，其相同或不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、硝基、羥基氨基、下式基團(tuán)·-Alk-COOR7·-NR5R6·-NH-Alk-COOR7·-NH-COO-Alk·-N(R11)-SO2-Alk-NR9R10·-N(R11)-SO2-Alk·-N(R11)-Alk-NR5R6·-N(R11)-CO-Alk-NR9R10·-N(R11)-CO-Alk·-N(R11)-CO-CF3·-NH-Alk-HetN其中n、m、Alk、R5、R6和R7具有以上為R1給出的含義；且R9和R10，其相同或不同，各代表氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R11代表氫原子或-Alk-COOR12基團(tuán)，其中R12代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基或芐基，HetN代表含有至少一個(gè)氮原子和任選地含有另一個(gè)選自氮和氧的雜原子的5元或6元雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的通式I的化合物的用途，該化合物任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式，其中R1代表1-5個(gè)碳原子的烷氧基、羧基、-O-Alk-COOH基團(tuán)，其中Alk代表1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，式-0-Alk-Ph的基團(tuán)，其中Alk代表1-5個(gè)碳原子的亞烷基且Ph代表苯基，該苯基可任選地由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或一個(gè)或多個(gè)1-5個(gè)碳原子的烷氧基或一個(gè)或多個(gè)羧基取代、式-NH-CO-Ph的基團(tuán)、式-NH-SO2-Ph的基團(tuán)、或式-NH-CO-NH-Ph的基團(tuán)，R2代表1-5個(gè)碳原子的烷基，A代表-CO-基團(tuán)，R3和R4，其不同，各代表氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、羧基、2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的通式I的化合物的用途，該化合物任選地以其一種藥學(xué)上可接受鹽的形式，該化合物選自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的通式I的化合物在制備用于治療與病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)的疾病的藥物中的用途，該疾病選自與年齡相關(guān)的黃斑變性(DMLA)、高度近視、假黃瘤、推定的組織胞漿菌病綜合征、弓形體病、結(jié)節(jié)病、或貝切特氏病。
6.一種藥學(xué)組合物，其包括至少一種對(duì)應(yīng)于式I化合物的活性成分或其一種藥學(xué)可接受鹽，任選地結(jié)合一種或多種惰性賦形劑，特征在于其用于治療與病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)的疾病。
7.權(quán)利要求6所述的藥學(xué)組合物，特征在于其包括至少一種對(duì)應(yīng)于式I化合物的活性成分，任選地結(jié)合一種或多種惰性賦形劑，所述化合物選自(4-氨基-3-甲氧基苯基)(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)甲酮3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基羧酸2-{[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲?；?-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}乙酸(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[4-氯芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮(4-氨基-3-甲氧基苯基){1-[(3-甲氧基芐基)氧基]-2-甲基中氮茚-3-基}甲酮4-({[3-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基]氧基}甲基)苯甲酸3-(4-羧基苯甲酰基)-2-甲基中氮茚-1-基羧酸3-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸甲酯4-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-[(1-甲氧基-2-甲基中氮茚-3-基)羰基]苯甲酸2-氨基-5-({1-[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({2-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸2-氨基-5-({1-{[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基)-2-甲基中氮茚-3-基}羰基)苯甲酸。
8.權(quán)利要求6和7任一項(xiàng)所述的藥學(xué)組合物，特征在于其可口服、眼內(nèi)或局部給藥。
9.權(quán)利要求8所述的藥學(xué)組合物，可口服方式給藥，特征在于其含有1-900mg/kg/天的活性成分推薦劑量，優(yōu)選3-300mg/kg/天，優(yōu)選1-100mg/kg/天，任選地以其藥學(xué)活性鹽之一的形式。
10.權(quán)利要求8所述的藥學(xué)組合物，用于局部方式給藥，以溶液或懸浮液形式，特征在于其活性成分的濃度為0.0001％-1％。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，2，3－取代中氮茚衍生物在制備可用于治療病理學(xué)脈絡(luò)膜血管生成相關(guān)疾病的藥物中的用途。該衍生物對(duì)應(yīng)于通式(I)。
文檔編號(hào)A61K31/437GK1917922SQ200580004150
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月5日
發(fā)明者A·巴多爾克, F·博諾, M·－F·博爾德斯, J·-M·福伊達(dá)特, N·吉洛, A·諾埃爾, J·－M·拉基克 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特