專利名稱：作為煙堿樣乙酰膽堿受體配體的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體和單胺受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿經(jīng)通過(guò)兩種膽堿能受體類型發(fā)揮其生物效應(yīng)，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。
眾所周知，在對(duì)記憶和認(rèn)知有重要意義的大腦區(qū)域，毒蕈堿樣乙酰膽堿受體比煙堿樣乙酰膽堿受體占據(jù)數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)，很多針對(duì)記憶相關(guān)障礙治療藥開(kāi)發(fā)的研究已經(jīng)集中于毒蕈堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的合成。
不過(guò)，最近出現(xiàn)對(duì)于nAChR調(diào)節(jié)劑開(kāi)發(fā)的關(guān)注。若干疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和由直接涉及酒精中毒的器質(zhì)性腦損傷疾病引起的認(rèn)知減退。
WO 00/58311公開(kāi)了可用作煙堿樣α7受體亞型抑制劑的1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羧酸酯和羧酰胺(carboxamide)衍生物。沒(méi)有公開(kāi)其他1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-甲酮衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣和/或單胺受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能受體的疾病或障礙，特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)、5-羥色胺受體(5-HTR)、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)，以及涉及5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物原性胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的疾病或障礙。
由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
本發(fā)明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測(cè)試劑，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，它們可以被標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。
在其第一方面，本發(fā)明提供式I二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 任意其對(duì)映體或其對(duì)映體的任意混合物，其N-氧化物，前體藥物，或者藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n是1、2或3；A′和A″彼此獨(dú)立地代表芳族單環(huán)和/或多環(huán)的碳環(huán)和/或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺?；捅交M成的組；或者被另一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代；該另外的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組；B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；?、苯基和芐基組成的組；或者式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；其中R′代表氫、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NR；其中R代表氫、烷基或氰基；B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺酰基、苯基和芐基組成的組；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO2)-和-(SO2)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；R″″代表氫或烷基；并且m是0、1、2或3。
在第二方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
鑒于另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
另一方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體、包括人疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含給予有需要的這種活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
從下列詳細(xì)說(shuō)明和實(shí)施例，其他發(fā)明方面將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見(jiàn)。
本發(fā)明的詳細(xì)公開(kāi)二氮雜雙環(huán)芳基衍生物在其第一方面，本發(fā)明提供式I二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 任意其對(duì)映體或其對(duì)映體的任意混合物，其N-氧化物，前體藥物，或者藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n是1、2或3；A′和A″彼此獨(dú)立地代表芳族單環(huán)和/或多環(huán)的碳環(huán)和/或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組；或者被另一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代；該另外的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組；B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；⒈交推S基組成的組；或者式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；其中R′代表氫、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NR；其中R代表氫、烷基或氰基；B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺?；?、苯基和芐基組成的組；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO2)-和-(SO2)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；R″″代表氫或烷基；并且m是0、1、2或3。
在一種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是如本文所定義的式I、II、III或IV化合物，其中n是1、2或3。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是1或2。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2。
在另一種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是如本文所定義的式I、II、III或IV化合物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO2)-和-(SO2)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；R″″代表氫或烷基；并且m是0、1、2或3。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表連接基團(tuán)，選自-CH＝CH-、-C≡C-、-O-CH2-、-CONH-、-NHCO-、-NH(SO2)-和-(SO2)NH-。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)。
在第三種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是如本文所定義的式I、II、III或IV化合物，其中A′代表芳族單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組；或者被另一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代；該另外的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表芳族單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺?；捅交M成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表苯基或萘基，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基組成的組。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表苯-1，4-二基或萘-2，6-二基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基組成的組。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表呋喃基、吡咯基、異唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-二唑基、吡啶基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹喔啉基或苯并咪唑基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表呋喃-2，5-二基、呋喃-3，5-二基、吡咯-2，5-二基、異唑-3，5-二基、1，3，4-二唑-2，5-二基、1，2，3-二唑-4，5-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、噠嗪-3，6-二基、吲哚-2，5-二基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并噻吩-2，5-二基、喹喔啉-2，6-二基或苯并咪唑-2，5-二基。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表下式基團(tuán) 其中X和Y彼此獨(dú)立地代表N和/或CR1，其中R1代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基；該芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基任選地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和/或式-NCOR″″′基團(tuán)取代一次或兩次，其中R″″′代表氫或烷基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表下式基團(tuán) 其中X和Y彼此獨(dú)立地代表N和/或CR1，其中R1代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、苯基或苯氧基。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表下式基團(tuán) 其中X代表N或CR2，其中R2代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基；該芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基任選地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和/或式-NCOR″″′基團(tuán)取代一次或兩次，其中R″″′代表氫或烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基；該芳基、芳氧基、雜芳基或雜芳氧基任選地被鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基和/或式-NCOR″″′基團(tuán)取代一次或兩次，其中R″″′代表氫或烷基。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表下式基團(tuán) 其中X代表N或CR2，其中R2代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、苯基或苯氧基；并且R1代表氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、氰基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、苯基或苯氧基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，A′代表呋喃-2，5-二基。
在第四種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是如本文所定義的式I、II、III或IV化合物，其中A″代表芳族單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺?；捅交M成的組；或者被另一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代；該另外的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺酰基和苯基組成的組。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A″代表芳族單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺酰基和苯基組成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A″代表苯基或萘基，任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺?；捅交M成的組。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，A″代表苯-1，3-二基或苯-1，4-二基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，A″代表呋喃基，該基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺?；捅交M成的組。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，A″代表呋喃-2，5-二基，該基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組。
在第五種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；?、苯基和芐基組成的組。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基和吡啶基；該單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；捅交M成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡咯烷基、吡咯啉基和吡咯基；該單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基和苯基組成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡咯烷基、2-吡咯啉基(4，5-二氫-吡咯基)、3-吡咯啉基(2，5-二氫-吡咯基)、吡咯基和吡啶基；該單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?氨基-羰基)、烷基-氨甲?；?N-烷基-氨基-羰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基和苯基組成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表3-吡咯啉基(2，5-二氫-吡咯基)或吡啶基(吡啶-4-基)；該單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲?；?氨基-羰基)、烷基-氨甲酰基(N-烷基-氨基-羰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；捅交M成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B代表3-吡咯啉基(2，5-二氫-吡咯基)或吡啶基(吡啶-4-基)；該單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氨基和/或氧代基組成的組。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)衍生物是5-羥基-1-{4-[5-(1-氧基-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1，5-二氫-吡咯-2-酮；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-吡咯烷-2，5-二酮N-氧化物；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-[5-(4-吡咯-1-基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；或者對(duì)映體或其對(duì)映體混合物，或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
在第六種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是這樣的式I化合物，其中B代表式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；其中R′代表氫、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NR；其中R代表氫、烷基或氰基；B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺?；⒈交推S基組成的組。
在第七種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是由式II代表的 任意其對(duì)映體或任意其對(duì)映體混合物，或者其前體藥物或藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n、A′、A″、L、R′和B′如上所定義。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；R′代表氫或烷基；并且B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次、兩次或三次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；⒈交推S基組成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表烷基、苯基、芐基、呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和芐基組成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基和/或苯基取代一次或兩次。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表烷基、苯基、芐基或吡啶基；該苯基、芐基和吡啶基任選地被羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；?、苯基或芐基取代。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；該吡啶基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、硝基和/或氨基取代一次或兩次。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基或二唑基；A″代表苯基；R′代表氫或烷基；并且B′代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；該吡啶基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、硝基和/或氨基取代一次或兩次。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-{5-[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-呋喃-2-基}-甲酮；或者對(duì)映體或其對(duì)映體混合物，或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
在第八種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是由式III代表的 任意其對(duì)映體或任意其對(duì)映體混合物，或者其前體藥物或藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n、A′、A″、L、R′、V和B′如上所定義。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；R′代表氫或烷基；V代表O、S或NR，其中R代表氫、烷基或氰基；B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次、兩次或三次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；?、苯基和芐基組成的組。
在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，V代表O、S或NH；并且B′代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基和/或苯基取代一次或兩次。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表苯基、芐基或吡啶基；這些苯基、芐基和吡啶基任選地被鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基或氨磺?；〈?br> 在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基或二唑基；A″代表苯基；R′代表氫或烷基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}苯甲酰胺；N-4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2-硝基-苯甲酰胺；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-硝基-苯甲酰胺；4-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；3-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；或N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異煙酰胺；或者對(duì)映體或其對(duì)映體混合物，或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
在第九種實(shí)施方式中，二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是由式IV代表的 任意其對(duì)映體或任意其對(duì)映體混合物，或者其前體藥物或藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n、A′、A″、L、R′、R″、V和B′如上所定義。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；R′代表氫、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NR，其中R代表氫、烷基或氰基；并且B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次、兩次或三次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺?；⒈交推S基組成的組。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，V代表O、S或NH；B′代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)和/或N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)取代一次或兩次；或者呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；該雜環(huán)基團(tuán)任選地被烷基、羥基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、烷氧基-烷基、氰基烷基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基和/或苯基取代一次或兩次。
在第三種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次。
在第四種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表烷基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)和/或N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)取代一次或兩次。
在第五種優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基、二唑基、噻唑基或噠嗪基；A″代表苯基；并且R′代表氫、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NH；B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次。
在第六種優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基、二唑基、噻唑基或噠嗪基；A″代表苯基；R′代表氫、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)取代一次或兩次。
在第七種優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基、二唑基、噻唑基或噠嗪基；A″代表苯基；并且R′代表氫、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次。
在第八種優(yōu)選的實(shí)施方式中，B′代表烷基、苯基、芐基或吡啶基；這些苯基、芐基和吡啶基任選地被取代取代一次或兩次，所述取代基選自由羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)和氨磺?；M成的組。
在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-硝基苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-乙酰氨基苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氨基苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-硫脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-芐基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1′-芐基氨基羰基-3-芐基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氯苯基)-脲；1-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氟苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-氟苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-三氟甲基苯基)-脲；1-[2-(3-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲基)-苯基]-3-乙基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)-脲；或1-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲；或者對(duì)映體或其對(duì)映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
兩種或多種本文所述實(shí)施方式的任意組合被視為屬于本發(fā)明的范圍。
取代基的定義在本發(fā)明的上下文中，烷基表示一價(jià)飽和的直鏈或支鏈烴鏈。烴鏈優(yōu)選地含有一個(gè)至十八個(gè)碳原子(C1-18-烷基)，更優(yōu)選一個(gè)至六個(gè)碳原子(C1-6-烷基；低級(jí)烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基或異己基。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在另一種優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式中，烷基代表C1-3-烷基，它特別可以是甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選地含有三個(gè)至七個(gè)碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基-烷基表示如上所定義的環(huán)烷基，該環(huán)烷基取代在亦如上所定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明的上下文中，烷氧基表示“烷基-O-”基團(tuán)，其中烷基是如上所定義的。本發(fā)明優(yōu)選的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基和乙氧基。
在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷氧基表示“環(huán)烷基-O-”基團(tuán)，其中環(huán)烷基如上所定義。
在本發(fā)明的上下文中，氰基烷基表示被CN取代的烷基，其中烷基如上所定義。
在本發(fā)明的上下文中，鹵素代表氟、氯、溴或碘，鹵代烷基表示如上所定義的烷基，其中烷基被鹵素取代一次或多次。因而，三鹵代甲基例如代表三氟甲基、三氯甲基和相似的三鹵素-取代的甲基。本發(fā)明優(yōu)選的鹵代烷基包括三鹵甲基，優(yōu)選-CF3。
在本發(fā)明的上下文中，鹵代烷氧基表示如上所定義的烷氧基，其中烷氧基被鹵素取代一次或多次。本發(fā)明優(yōu)選的鹵代烷氧基包括三鹵甲氧基，優(yōu)選-OCF3。
在本發(fā)明的上下文中，芳基表示單環(huán)或多環(huán)芳族烴基團(tuán)。本發(fā)明優(yōu)選的芳基的實(shí)例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。本發(fā)明最優(yōu)選的芳基是苯基。
在本發(fā)明的上下文中，芳氧基表示“芳基-O-”基團(tuán)，其中芳基是如上所定義的。本發(fā)明最優(yōu)選的芳氧基是苯氧基。
在本發(fā)明的上下文中，雜芳基表示芳族單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它在其環(huán)結(jié)構(gòu)中容納一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的5-6元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；苯硒基(selenophenyl)，特別是苯硒基-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、4-或5-基；咪唑基，特別是咪唑-2-或4-基；吡唑基，特別是吡唑-3-或4-基；異唑基，特別是異唑-3-、4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-、4-或5-基；二唑基，特別是1，2，3-二唑-4-或5-基，或者1，3，4-二唑-2-基；三唑基，特別是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特別是吡啶-2-、3-或4-基；噠嗪基，特別是噠嗪-3-或4-基；嘧啶基，特別是嘧啶-2-、4-或5-基；吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基；和三嗪基，特別是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
本發(fā)明更優(yōu)選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基；吡咯基，特別是吡咯-2-或3-基；唑基，特別是唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特別是噻唑-2-、4-或5-基；異唑基，特別是異唑-3-、4-或5-基；異噻唑基，特別是異噻唑-3-、4-或5-基；和噻二唑基，特別是1，2，3-噻二唑-4-或5-基，或者1，3，4-噻二唑-2-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的5-元雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基和二唑基。
本發(fā)明最優(yōu)選的5-元雜芳基包括呋喃基，特別是呋喃-2-或3-基；和噻吩基，特別是噻吩-2-或3-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的6-元雜芳基包括吡啶基，特別是吡啶-2-、3-或4-基；和吡嗪基，特別是吡嗪-2-或3-基。
在本發(fā)明的上下文中，芳族雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)表示雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它在其環(huán)結(jié)構(gòu)中容納一個(gè)或多個(gè)雜原子。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)”包括苯并-稠合的五元和六元雜環(huán)的環(huán)，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本發(fā)明優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲嗪基，特別是吲嗪-2-、5-或6-基；吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；異吲哚基，特別是異吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-、5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-、5-或6-基；苯并噻唑基，特別是苯并噻唑-2-、5-或6-基；嘌呤基，特別是嘌呤-2-或8-基；喹啉基，特別是喹啉-2-、3-、6-或7-基；異喹啉基，特別是異喹啉-3-、6-或7-基；噌啉基，特別是噌啉-6-或7-基；酞嗪基，特別是酞嗪-6-或7-基；喹唑啉基，特別是喹唑啉-2-、6-或7-基；喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基；1，8-萘啶基，特別是1，8-萘啶-2-、3-、6-或7-基；和蝶啶基，特別是蝶啶-2-、6-或7-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-、5-或6-基；苯并咪唑基，特別是苯并咪唑-2-、5-或6-基；和喹喔啉基，特別是喹喔啉-2-或6-基。
本發(fā)明最優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基，特別是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特別是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特別是苯并噻吩-2-、5-或6-基。
在本發(fā)明的上下文中，雜芳氧基表示“雜芳基-O-”基團(tuán)，其中雜芳基是如上所定義的。
藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以被提供成任意適合于給藥的形式。適合的形式包括本發(fā)明化合物在藥學(xué)上(即生理學(xué)上)可接受的鹽和前藥或前體藥物形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無(wú)毒的無(wú)機(jī)與有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、撲酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對(duì)-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過(guò)的工藝生成這類鹽。
本發(fā)明化合物的金屬鹽包括含有羧基的本發(fā)明化合物的堿金屬鹽，例如鈉鹽。
在本發(fā)明的上下文中，含N化合物的“鹽”也被視為藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的“鹽”包括烷基-鹽、環(huán)烷基-鹽和環(huán)烷基烷基-鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選的鹽包括根據(jù)下式I′的在N′位生成的那些 立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。這些異構(gòu)體的外消旋物和單個(gè)異構(gòu)體本身都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
外消旋形式可以借助已知方法和技術(shù)拆分為旋光對(duì)映體。一種分離非對(duì)映鹽的方式是利用旋光活性酸，通過(guò)堿處理釋放出旋光活性胺化合物。另一種拆分外消旋物為旋光對(duì)映體的方法是基于在旋光活性基質(zhì)上進(jìn)行色譜分離。本發(fā)明的外消旋化合物因而可以被拆分為它們的旋光對(duì)映體，例如通過(guò)d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結(jié)晶。
本發(fā)明化合物也可以這樣加以拆分，使本發(fā)明化合物與旋光活性活化羧酸反應(yīng)，例如從(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)莰烷酸，生成非對(duì)映酰胺，或者使本發(fā)明化合物與旋光活性氯甲酸酯反應(yīng)，形成非對(duì)映的氨基甲酸酯，等等。
其他拆分旋光異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域已知的。這類方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述那些。
旋光活性化合物也可以從旋光活性原料制備。
生成二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物可以借助常規(guī)化學(xué)合成方法加以制備，例如實(shí)施例所述那些。本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的或者可以容易借助常規(guī)方法從商業(yè)上可得到的化學(xué)品制備。
也可以利用常規(guī)方法將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明化合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以借助常規(guī)技術(shù)加以分離，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
生物活性本發(fā)明致力于提供新穎的煙堿樣受體配體和調(diào)節(jié)劑，這些配體和調(diào)節(jié)劑可用于治療涉及膽堿能型受體、特別是煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)的疾病或障礙。優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示突出的煙堿樣乙酰膽堿α7受體亞型選擇性。
本發(fā)明化合物特別可以是煙堿樣乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑和/或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)相關(guān)的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
本發(fā)明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監(jiān)測(cè)試劑，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)，它們可以被標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、障礙或病癥。這類疾病、障礙或病癥包括焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動(dòng)過(guò)多癥(ADHD)、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特氏綜合征、精神病、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食、食欲過(guò)盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、periferic神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、黃體晚期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物適用的涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、障礙或病癥是認(rèn)知障礙、精神病、精神分裂癥和/或抑郁。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、障礙或病癥，包括驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療內(nèi)分泌障礙，例如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療神經(jīng)變性障礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療炎性疾病、障礙或病癥(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于治療輕微、中度或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛，以及由偏頭痛、術(shù)后疼痛和幻肢疼痛所導(dǎo)致的疼痛。疼痛特別可以是神經(jīng)病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛。
最后，本發(fā)明化合物可以用于治療由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。這類成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片類，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物；和酒精。成癮物質(zhì)戒斷一般是一種創(chuàng)傷性體驗(yàn)，以焦慮與挫折、憤怒、焦慮、集中精神困難、靜坐不能、心率降低和食欲與體重增加為特征。
本文中，“治療”涵蓋戒斷癥狀和禁忌的治療、防止、預(yù)防和減輕，以及導(dǎo)致成癮物質(zhì)自愿攝取減少的治療。
另一方面，本發(fā)明化合物被用作診斷劑，例如用于各種組織中煙堿樣受體的鑒別和定位。
藥物組合物另一方面，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以以化合物生品(raw chemicalcompound)的形式給藥，不過(guò)優(yōu)選將活性成分(任選為生理學(xué)上可接受的鹽的形式)與一種或多種輔助劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他慣用藥物助劑一起制成藥物組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物，包含本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，和任選的其他治療性和/或預(yù)防性成分，這些都是本領(lǐng)域已知和已使用過(guò)的。載體在與制劑其他成分相容和對(duì)其接受者無(wú)害的意義上必須是“可接受的”。
本發(fā)明的藥物組合物可以借助任意適宜的途徑給藥，它們適合于所需的療法。優(yōu)選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑或液體形式，和腸胃外給藥，特別是皮膚、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。任何技術(shù)人員借助適合于所需制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)，可以制造本發(fā)明的藥物組合物。在需要時(shí)，可以采用持續(xù)釋放活性成分的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可以參見(jiàn)最新版Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
實(shí)際劑量依賴于所治療疾病的屬性和嚴(yán)重性，由醫(yī)師來(lái)決定，可以根據(jù)本發(fā)明特定環(huán)境來(lái)調(diào)整劑量，以產(chǎn)生所需治療效果。不過(guò)，目前所關(guān)注的是適合于治療性處置的藥物組合物含有約0.1至約500mg活性成分每單劑，優(yōu)選約1至約100mg，最優(yōu)選約1至約10mg。
活性成分可以每天分一劑或多劑給藥。在某些情形中，在低達(dá)0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍是約0.1μg/kg至約10mg/kg/天i.v.和約1μg/kg至約100mg/kg/天p.o.。
治療方法本發(fā)明的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物是有價(jià)值的煙堿樣和單胺受體調(diào)節(jié)劑，因此可用于治療多種牽涉膽堿能功能障礙的疾病以及多種對(duì)nAChR調(diào)節(jié)劑作用有應(yīng)答的障礙。
另一方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或減輕有生命的動(dòng)物體、包括人疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含給予有需要的這種活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明二氮雜雙環(huán)芳基衍生物。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”涵蓋治療、防止、預(yù)防或減輕，術(shù)語(yǔ)“疾病”涵蓋病、疾病、涉及有關(guān)疾病的障礙和病癥。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的適應(yīng)癥是上述那些。
目前所關(guān)注的適合的劑量范圍是0.1至1000毫克每天、10-500毫克每天、尤其30-100毫克每天，這通常依賴于精確的給藥方式、給藥的劑型、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、所牽涉的受治療者和所牽涉受治療者的體重，進(jìn)而有主治醫(yī)師或獸醫(yī)的優(yōu)選和經(jīng)驗(yàn)。
在某些情形中，在低達(dá)0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的劑量下可以獲得令人滿意的結(jié)果。劑量范圍的上限目前被視為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍是約0.001至約1mg/kgi.v.和約0.1至約10mg/kg p.o.。
實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述發(fā)明，它們不打算以任何方式限制所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1制備實(shí)施例所有牽涉空氣敏感性試劑或中間體的反應(yīng)都是在氮?dú)庀潞蜔o(wú)水溶劑中進(jìn)行的。
1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(中間體化合物)將32.33g(200mmol)鹽酸3-奎寧環(huán)酮溶于75ml水，向該溶液加入鹽酸羥胺(16.4g；236mmol)和CH3CO2Na.3H2O(80g；588mmol)。將混合物在70℃下攪拌1小時(shí)。然后將NaCl(10g)溶于該混合物，冷卻至0℃。過(guò)濾分離晶體，小心地干燥。所得粗的3-奎寧環(huán)酮肟(約30g)無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步合成。
將多磷酸(180g)加熱至100℃，分批加入粗品3-奎寧環(huán)酮肟(30g)。將反應(yīng)混合物在130℃下加熱20分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入50ml水。將混合物小心地均質(zhì)化，傾入冰(100g)中。加入氫氧化鈉使混合物呈堿性(pH 12)?；旌衔镉寐确螺腿?2×400ml)。將萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。
產(chǎn)物1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮與1，3-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-酮的混合物的收率為19.02g(68％)。使異構(gòu)體混合物從80ml二烷中結(jié)晶，得到1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12g；18％)。從濾液中蒸餾除去溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)快速色譜處理(丙酮)，得到1，3-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-酮(8.91g；32％)。
1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(J.Med.Chem.1993 36 2311-2320)(中間體化合物)將1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-3-酮(5.12g；36mmol)溶于四氫呋喃(50ml)，向該溶液加入氫化鋁鋰(2.28g；60mmol)，將反應(yīng)混合物回流36小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，滴加水(2.3ml)，混合物過(guò)濾。在減壓下借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器從濾液中除去溶劑。將所生成的物質(zhì)用Kugelrohr蒸餾(0.5mBar；70℃)。標(biāo)題化合物的收率為3.11g(68％)。
方法A1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氨基苯基)-脲游離堿(化合物A1)將1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-硝基苯基)-脲(0.63g；1.32mmol)、披鈀炭(0.60g；5％)與乙醇(50ml)的混合物在氫氣下攪拌。將粗混合物過(guò)濾，經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)與1％甲醇的混合物作為洗脫劑。收率0.50g(85％)。Mp.174℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基-甲酮富馬酸鹽(中間體化合物)按照方法A制備標(biāo)題化合物，始于(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮。Mp.227.8℃。
4-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺游離堿(化合物A2)按照方法A制備標(biāo)題化合物，始于N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺。Mp.151℃。
3-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺游離堿(化合物A3)
按照方法A制備標(biāo)題化合物，始于N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-硝基-苯甲酰胺。Mp.249-252℃。
(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-硝基苯基)-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(中間體化合物)將5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯(1.0g；4.0mmol)、1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷(0.50g；4.0mmol)與1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。過(guò)濾標(biāo)題化合物。收率1.4g(93％)。Mp.298.2℃。
5-(4-硝基苯基)-2-糠酰氯(中間體化合物)將5-(4-硝基苯基)-2-糠酸(1.0g；4.3mmol)與亞硫酰氯(10ml)的混合物在回流下攪拌2小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，與無(wú)水甲苯共蒸發(fā)。酰氯無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
方法B5-羥基-1-{4-[5-(1-氧基-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1，5-二氫-吡咯-2-酮(N-氧化物)(化合物B1)將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、馬來(lái)酸酐(0.24g；2.4mmol)與二氯甲烷(10ml)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物過(guò)濾，分離標(biāo)題化合物。收率0.48g(73％)。Mp.191℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-乙酰氨基苯基)-脲富馬酸鹽(化合物B2)將1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氨基苯基)-脲(0.21g；0.47mmol)、乙酸酐(144mg；1.42mmol)與二氯甲烷(20ml)的混合物攪拌4小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(10ml；1M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)與1％甲醇的混合物作為洗脫劑。收率174mg(79％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇的混合物(9∶1)，得到對(duì)應(yīng)的鹽。Mp.159-169℃。
方法C1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲游離堿(化合物C1)將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、異氰酸苯基酯(498mg；4.18mmol)與二氯甲烷(50ml)的混合物攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(10ml；1M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)與1％甲醇的混合物作為洗脫劑。收率0.16g(23％)。Mp.153-164℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-硝基苯基)-脲富馬酸鹽(化合物C2)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于2-硝基苯基異氰酸酯。Mp.198-202℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基]-3-乙基-脲富馬酸鹽(化合物C3)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于異氰酸乙酯。Mp.167-171℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-硫脲游離堿(化合物C4)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于異硫氰酸苯基酯。Mp.171.4-174.7℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-脲游離堿(化合物C5)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于5-氯-2-甲氧基苯基異氰酸酯。分離到油。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-芐基-脲游離堿(化合物C6)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于異氰酸芐基酯。分離到油。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1′-芐氨基羰基-3-芐基-脲游離堿(化合物C7)
按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于異硫氰酸芐基酯。Mp.105-130℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氯苯基)-脲游離堿(化合物C8)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于2-氯苯基異氰酸酯。Mp.200-211℃(分解)。
1-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲游離堿(化合物C9)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮和異氰酸苯基酯。Mp.125-130℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氟苯基)-脲游離堿(化合物C10)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于2-氟苯基異氰酸酯。Mp.241℃(分解)。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-氟苯基)-脲游離堿(化合物C11)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于3-氟苯基異氰酸酯。Mp.230℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-三氟甲基苯基)-脲游離堿(化合物C12)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于2-三氟甲基苯基異氰酸酯。Mp.253℃(分解)。
1-[2-(3-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲基)-苯基]-3-乙基-脲富馬酸鹽(化合物C13)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于1-(2-氨基苯基)-3-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲和異氰酸乙酯。Mp.162.5-165.5℃。
1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)-脲游離堿(化合物C14)
按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于3-三氟甲基苯基異氰酸酯。Mp.171℃。
1-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲富馬酸鹽(化合物C15)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于異氰酸乙酯。Mp.158-161℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異煙酰胺富馬酸鹽(化合物C16)按照方法C制備標(biāo)題化合物，始于[5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基]-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-甲酮。Mp.250-253.5℃。
方法DN-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺游離堿(化合物D1)在0℃下，向(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、二異丙胺(415mg；3.2mmol)與二氯甲烷(100ml)的混合物加入苯甲酰氯(0.586g；4.18mmol)中，在室溫下攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(10ml；1M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)與1％甲醇的混合物作為洗脫劑。收率0.50g(75％)。Mp.254℃。
N-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺富馬酸鹽(化合物D2)按照方法D制備標(biāo)題化合物，始于(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(3-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.201-204℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物D3)按照方法D制備標(biāo)題化合物，始于(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.283℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物D4)
按照方法D制備標(biāo)題化合物，始于(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.195-210℃。
N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-硝基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物D5)按照方法D制備標(biāo)題化合物，始于(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮。Mp.＞300℃。
方法E(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-[5-(4-吡咯-1-基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮富馬酸鹽(化合物E1)將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(4.24g；64mmol)、乙酸(0.5ml)與二烷(30ml)的混合物在回流下攪拌20小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(10ml；1M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)與1％甲醇的混合物作為洗脫劑。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇的混合物(9∶1)，得到對(duì)應(yīng)的鹽。收率0.33g(43％)。Mp.222℃。
方法F(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-{5-[4-(3-硝基-吡啶-2-基-氨基)-苯基]-呋喃-2-基}-甲酮富馬酸鹽(化合物F1)將(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-5-(4-氨基苯基)-呋喃-2-基甲酮(0.50g；1.6mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(0.25g；1.6mmol)、碳酸銫(0.78g；2.41mmol)與NMP(0.5ml)的混合物在80℃下攪拌3天。加入氫氧化鈉水溶液(10ml；1M)，繼之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)與1％甲醇的混合物作為洗脫劑。收率110mg(16％)。加入用富馬酸飽和的二乙醚與甲醇的混合物(9∶1)，得到對(duì)應(yīng)的鹽。Mp.223℃。
實(shí)施例2大鼠腦中3H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合的體外抑制作用本例測(cè)定本發(fā)明化合物與煙堿樣受體α7-亞型結(jié)合的親和性。
α-環(huán)蛇毒素是從眼鏡蛇科Bungarus multicinctus毒液中分離的肽。它對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的煙堿樣受體具有高親和性，在那里充當(dāng)強(qiáng)的拮抗劑。3H-α-環(huán)蛇毒素標(biāo)記由腦中α7亞單位同種型和神經(jīng)肌肉接點(diǎn)α1同種型所構(gòu)成的煙堿樣乙酰膽堿受體。
組織準(zhǔn)備在0-4℃下進(jìn)行準(zhǔn)備。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器，將來(lái)自雄性Wistar大鼠(150-250g)的腦皮質(zhì)在15ml 20mM Hepes緩沖液中均質(zhì)化10秒鐘，其中含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2(pH 7.5)。對(duì)組織懸液進(jìn)行27,000xg離心10分鐘。棄去上清液，將沉淀在20ml新鮮緩沖液中在27,000xg下離心10分鐘，如此洗滌兩次，然后將最終的沉淀重新懸浮在含有0.01％BSA的新鮮緩沖液中(35ml/g原始組織)，用于結(jié)合測(cè)定。
測(cè)定向25μl供試溶液和25μl3H-α-環(huán)蛇毒素加入500μl均化產(chǎn)物的等分試樣(最終濃度2nM)，混合，在37℃下溫育2小時(shí)。使用(-)-煙堿測(cè)定非特異性結(jié)合(最終濃度1mM)。溫育后，向樣品加入5ml冰冷的Hepes緩沖液，其中含有0.05％PEI，在抽吸下直接倒在WhatmanGF/C玻璃纖維濾器上(預(yù)先浸在0.1％PEI中至少6小時(shí))，立即用2×5ml冰冷的緩沖液洗滌。
借助常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上的放射性量。特異性結(jié)合是總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
測(cè)試值以IC50表示(供試物質(zhì)抑制3H-α-環(huán)蛇毒素的特異性結(jié)合達(dá)50％的濃度)。
這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果列在下表1中。
表13H-α-環(huán)蛇毒素結(jié)合的抑制作用

權(quán)利要求
1.由式I代表的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物 任意其對(duì)映體或其對(duì)映體的任意混合物，其N-氧化物，前體藥物，或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n是1、2或3；A′和A″彼此獨(dú)立地代表芳族單環(huán)和/或多環(huán)的碳環(huán)和/或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組；或者被另一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代；該另外的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組；B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；?、苯基或芐基組成的組；或者式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；其中R′代表氫、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NR；其中R代表氫、烷基或氰基；B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺?；⒈交推S基組成的組；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO2)-和-(SO2)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；R″″代表氫或烷基；并且m是0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是1、2或3。
3.權(quán)利要求1-2之一的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；或者連接基團(tuán)，選自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-Y-(CH2)m-、-(CH2)m-Y-、-CONR″″-、-NR″″CO-、-NR″″(SO2)-和-(SO2)NR″″-；其中Y代表-O-、-S-、-SCH2-、-SO-、-SO2-、-NR″″-；R″″代表氫或烷基；并且m是0、1、2或3。
4.權(quán)利要求3的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A′代表芳族單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺酰基和苯基組成的組；或者被另一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代；該另外的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以任選地被取代取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組。
6.權(quán)利要求5的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A′代表芳族單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組。
7.權(quán)利要求6的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A′代表呋喃基、吡咯基、異唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-二唑基、吡啶基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹喔啉基或苯并咪唑基。
8.權(quán)利要求7的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A′代表呋喃-2，5-二基。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A″代表芳族單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、氨磺酰基和苯基組成的組；或者被另一個(gè)單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代；該另外的單環(huán)或多環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以任選地被取代取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組。
10.權(quán)利要求9的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A″代表苯基或萘基，該芳基任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、氨磺?；捅交M成的組。
11.權(quán)利要求10的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中A″代表苯-1，3-二基或苯-1，4-二基。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和芐基組成的組。
13.權(quán)利要求12的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，選自吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基和吡啶基；該單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；捅交M成的組。
14.權(quán)利要求13的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表3-吡咯啉基(2，5-二氫-吡咯基)或吡啶基(吡啶-4-基)；該單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨甲酰基(氨基-羰基)、烷基-氨甲?；?N-烷基-氨基-羰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基和苯基組成的組。
15.權(quán)利要求14的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它是5-羥基-1-{4-[5-(1-氧基-1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1，5-二氫-吡咯-2-酮；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-吡咯烷-2，5-二酮N-氧化物；或(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-[5-(4-吡咯-1-基-苯基)-呋喃-2-基]-甲酮；或者其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物，或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
16.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B代表式-NR′-B′、-NR′-(C＝V)-B′或-NR′-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；其中R′代表氫、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NR；其中R代表氫、烷基或氰基；并且B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或多次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺?；⒈交推S基組成的組。
17.權(quán)利要求16的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，由式II代表 任意其對(duì)映體或任意其對(duì)映體混合物，或者其前體藥物或藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n、A′、A″、L、R′和B′如權(quán)利要求1所定義。
18.權(quán)利要求17的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；R′代表氫或烷基；并且B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次、兩次或三次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和芐基組成的組。
19.權(quán)利要求18的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B′代表烷基、苯基、芐基、呋喃基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噠嗪基；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次或兩次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲?；?、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基和芐基組成的組。
20.權(quán)利要求19的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B′代表烷基、苯基、芐基或吡啶基；該苯基、芐基和吡啶基任選地被羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺酰基、苯基或芐基取代。
21.權(quán)利要求17的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基或二唑基；A″代表苯基；并且R′代表氫或烷基；B′代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基；該吡啶基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、硝基和/或氨基取代一次或兩次。
22.權(quán)利要求21的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-{5-[4-(3-硝基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-呋喃-2-基}-甲酮；或者其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物，或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
23.權(quán)利要求16的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，由式III代表 任意其對(duì)映體或任意其對(duì)映體混合物，或者其前體藥物或藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n、A′、A″、L、R′、V和B′如權(quán)利要求1所定義。
24.權(quán)利要求23的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；R′代表氫或烷基；V代表O、S或NR，其中R代表氫、烷基或氰基；并且B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次、兩次或三次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨磺?；?、苯基和芐基組成的組。
25.權(quán)利要求24的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B′代表苯基、芐基或吡啶基；這些苯基、芐基和吡啶基任選地被鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲?；?、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基或氨磺酰基取代。
26.權(quán)利要求25的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}苯甲酰胺；N-4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-2-硝基-苯甲酰胺；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-4-硝基-苯甲酰胺；N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-硝基-苯甲酰胺；4-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；3-氨基-N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；或N-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-異煙酰胺；或者其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物，或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
27.權(quán)利要求16的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，由式IV代表 任意其對(duì)映體或任意其對(duì)映體混合物，或者其前體藥物或藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中n、A′、A″、L、R′、R″、V和B′如權(quán)利要求1所定義。
28.權(quán)利要求27的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；R′代表氫、烷基或式-(C＝V)-NR″-B′基團(tuán)；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NR，其中R代表氫、烷基或氰基；B′代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、芐基或單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；這些苯基、芐基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被取代基取代一次、兩次或三次，所述取代基選自由烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基-烷基、環(huán)烷氧基-烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氧代基、羧基、氨基-羰基(氨甲酰基)、N-烷基-氨基-羰基(烷基-氨甲酰基)、N，N-二烷基-氨基-羰基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)、氨磺酰基、苯基和芐基組成的組。
29.權(quán)利要求28的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B′代表烷基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、氨基-羰基-氨基(脲基)、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)和/或N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)取代一次或兩次。
30.權(quán)利要求27的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基、二唑基、噻唑基或噠嗪基；A″代表苯基；并且R′代表氫、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次。
31.權(quán)利要求27的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中n是2；L代表單鍵(共價(jià)鍵)(也就是L不存在)；A′代表呋喃基、唑基、二唑基、噻唑基或噠嗪基；A″代表苯基；并且R′代表氫、烷基或-C(＝O)-NH-B′-；R″代表氫、烷基、苯基或芐基；V代表O、S或NH；并且B′代表式-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH2基團(tuán)、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、苯基或芐基；這些苯基和芐基任選地被烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三鹵甲基、三鹵甲氧基、氰基、硝基、氨基、氨基-羰基(酰氨基)、N-烷基-氨基-羰基(N-烷基-酰氨基)、N，N-二烷基-氨基-羰基(N，N-二烷基-酰氨基)和/或烷基-羰基-氨基取代一次或兩次。
32.權(quán)利要求31的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其中B′代表烷基、苯基、芐基或吡啶基；這些苯基、芐基和吡啶基任選地被取代取代一次或兩次，所述取代基選自由羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氨基、烷基-羰基-氨基、N-烷基-氨基-羰基-氨基(N-烷基-脲基)、N，N-二烷基-氨基-羰基-氨基(N，N-二烷基-脲基)和氨磺?；M成的組。
33.權(quán)利要求32的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，其為1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-硝基苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-乙酰氨基苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氨基苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-硫脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-芐基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-1′-芐基氨基羰基-3-芐基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氯苯基)-脲；1-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-苯基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-氟苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-氟苯基)-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(2-三氟甲基苯基)-脲；1-[2-(3-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-脲基)-苯基]-3-乙基-脲；1-{4-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)-脲；或1-{3-[5-(1，4-二氮雜-雙環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羰基)-呋喃-2-基]-苯基}-3-乙基-脲；或者其對(duì)映體或其對(duì)映體的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
34.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-33任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
35.權(quán)利要求1-33任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中該疾病、障礙或病癥涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中該疾病、障礙或病癥是焦慮、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)缺陷、記憶缺陷與功能障礙、阿爾茨海默氏病、注意力缺陷、注意力渙散性活動(dòng)過(guò)多癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特氏綜合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、恐慌癥、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性厭食、食欲過(guò)盛和肥胖)、發(fā)作性睡眠、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、periferic神經(jīng)病、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、經(jīng)前期綜合征、黃體晚期綜合征、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛發(fā)癖和時(shí)差綜合征。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中該疾病、障礙或病癥與平滑肌收縮有關(guān)，包括驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄和勃起困難。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中該疾病、障礙或病癥涉及內(nèi)分泌系統(tǒng)，例如甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓和心律失常。
40.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中該疾病、障礙或病癥是神經(jīng)變性障礙，包括瞬時(shí)性缺氧和誘導(dǎo)性神經(jīng)變性。
41.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中該疾病、障礙或病癥是炎癥(包括炎性皮膚障礙，例如痤瘡和酒渣鼻)、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和腹瀉。
42.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中該疾病、障礙或病癥是輕微、中度或者甚至嚴(yán)重的急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛，以及神經(jīng)病性疼痛和由偏頭痛、術(shù)后疼痛和幻肢疼痛所導(dǎo)致的疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷的疼痛。
43.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中該疾病、障礙或病癥與由成癮物質(zhì)使用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀有關(guān)，所述成癮物質(zhì)包括含有煙堿的產(chǎn)品，例如煙草；阿片類，例如海洛因、可卡因和嗎啡；苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物；和酒精。
44.治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體、包括人疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對(duì)膽堿能受體的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，該方法包含給予有需要的這種活的動(dòng)物體治療有效量的權(quán)利要求1-33任一項(xiàng)的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的由式(I)代表的二氮雜雙環(huán)芳基衍生物，它們被發(fā)現(xiàn)是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學(xué)行為，本發(fā)明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內(nèi)分泌疾病或障礙、涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛和由化學(xué)物質(zhì)濫用終止所導(dǎo)致的戒斷癥狀。
文檔編號(hào)A61K31/4995GK1922186SQ200580004139
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月4日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, T·D·約根森, P·K·阿林, D·B·蒂莫曼 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司