專利名稱：一種中藥軟膠囊及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及圣地紅景天軟膠囊的制備方法及質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
圣地紅景天(Rhodiola sacra)為景天科(Crassulaceae)植物，為西藏民間常用中草藥之一。分布在西藏海撥3500～5400m的高山草甸帶中的溝谷邊、河灘草叢、冰川邊緣、流石坡地、沼澤化草甸邊緣。
紅景天藥用植物種類甚多，具有扶正固本、調(diào)和陰陽、益氣補血、通脈養(yǎng)心、健腦益智、滋補強身的功效。近代藥理學研究表明紅景天制劑具有抗衰老、抗疲勞、抗病毒、抗缺氧、抗微波輻射作用。已對紅景天中的大花紅景天、長鞭紅景天、喜馬紅景天等研究較多，而對圣地紅景天少見相關(guān)報道。
圣地紅景天Rhodiola sacra(Prain.exHamet)S.H.Fu，生于山坡巖石縫中或草地，海拔3500～4700m，產(chǎn)于西藏，藥用根莖或全草。根莖具有養(yǎng)肺、清肺。治肺炎、肺結(jié)核、氣管炎的作用。全草具活血、止血、清肺、止咳、解熱，治咳血咯血、肺炎咳嗽、婦女白帶、外用治燙傷及跌打損傷的作用。
圣地紅景天制成的制劑主要有諾迪康膠囊、圣地紅景天口服液、顆粒等劑型。但是口服液具有口感不適及攜帶不便、放置易變質(zhì)、運輸不方便的缺點，硬膠囊在胃中溶解速度較慢、奏效也慢等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便、崩解快、起效及時的圣地紅景天軟膠囊，以克服原劑型的不足。
本發(fā)明通過以下方案予以實施。
首先是軟膠囊的原料的配備，其中包括藥液和囊殼。藥液中含有圣地紅景天提取物作為有效成分，并配以稀釋劑、助懸劑；囊殼則主要由明膠、甘油、水、防腐劑、抗氧劑組成。具體重量配比為藥液中圣地紅景天提取物20～70、大豆油20～70、蜂蠟1～10；囊殼中明膠、甘油、枸椽酸、山梨醇、鐵紅、水-1∶0.1～0.5∶0.02～0.15∶0.02～0.08∶0.0001～0.001∶0.8～1.5。進一步優(yōu)化配比明膠1、甘油0.3、水0.9、山梨醇0.12、鐵紅0.025。
為了能夠制成軟膠囊，必須以圣地紅景天進行提取加工，因而圣地紅景天提取物的制備方法也列入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)，具體方法可以是如下的兩種，即水提法和醇提法。
水提法取圣地紅景天藥材粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮1.5小時，藥渣加8倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓(65～75℃，-0.08MPa)濃縮至相對密度1.25～1.30(40℃測)，噴霧干燥(進風口溫度160～170℃；出風口溫度80～85℃)得噴干粉；醇提法取圣地紅景天藥材粉碎成粗粉，加入8倍40％乙醇回流提取1.5小時，藥渣加8倍量40％乙醇回流提取1小時，合并醇液，濾過，在40～55℃，-0.08MPa條件下濾液減壓回收乙醇至40℃時相對密度1.25～1.30，噴霧干燥，得噴干粉。
在研究圣地紅景天軟膠囊過程中解決了以下問題一、囊內(nèi)容物由圣地紅景天噴干粉有效劑量與稀釋劑組成。通過實驗篩選圣地紅景天軟膠囊囊內(nèi)容物的稀釋劑。采用常溫留樣觀察法在室溫條件下(T＝25±2℃，RH＝60±10％)進行連續(xù)的穩(wěn)定性試驗。
a取圣地紅景天噴干粉1000重量份，緩緩加入1000重量份的大豆油中，不斷攪拌，混合均勻后過100目篩，投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制成膠丸，干燥，即得。此方法囊液物料流動性較好，灌裝過程較易實現(xiàn)，但成品穩(wěn)定性較差，壓制干燥后即出現(xiàn)囊內(nèi)容物分層的現(xiàn)象，不滿足藥典對軟膠囊制劑穩(wěn)定性的要求。
b取1000重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟50重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取圣地紅景天噴干粉1000重量份加入植物油溶液中，混合均勻后過100目篩，投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制成膠丸，干燥，即得。此方法囊液物料流動性較好，灌裝過程較易實現(xiàn)，成品穩(wěn)定性有很大的提高，但部分囊液在1周內(nèi)有分層現(xiàn)象，1月后大部分軟膠囊均出現(xiàn)明顯的分層現(xiàn)象，不滿足藥典對軟膠囊制劑穩(wěn)定性的要求。
c取1000重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟160重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取圣地紅景天噴干粉1000重量份加入植物油溶液中，混合均勻后過100目篩，投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制成膠丸，干燥，即得。此方法囊液物料流動性滿足灌裝要求，成品穩(wěn)定性好，經(jīng)室溫留樣觀察，1年半未出現(xiàn)囊液分層現(xiàn)象，滿足藥典對軟膠囊制劑穩(wěn)定性的要求。
d取1000重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟200重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取圣地紅景天噴干粉1000重量份加入植物油溶液中，混合均勻后過100目篩，投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制制膠丸。此方法囊液物料流動性較差，在室溫下很粘稠，軟膠囊灌裝機出現(xiàn)不同程度的阻塞，無法順利完成灌裝，不能滿足大生產(chǎn)的需要。
e取聚乙二醇1000重量份和丙二醇100重量份混合均勻，加熱至60℃～70℃保溫，另取圣地紅景天噴干粉1000重量份加入，混合均勻后過100目篩，投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制制膠丸。此方法囊液物料流動性較好，灌裝過程較易實現(xiàn)，經(jīng)室溫留樣觀察，1年后出現(xiàn)囊液分層現(xiàn)象，也不滿足藥典對軟膠囊制劑穩(wěn)定性的要求，另外以聚乙二醇做稀釋劑，由于聚乙二醇不易除去，在薄層定性分析時對薄層行為有很大的干擾，不易控制成品質(zhì)量。
根據(jù)以上大量的實驗研究，確定本發(fā)明圣地紅景天軟膠囊囊內(nèi)容物的組成為圣地紅景天噴干粉200，植物油200，蜂蠟32。制備工藝為取200重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟32重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取圣地紅景天噴干粉200重量份加入植物油溶液中，混合均勻后過100目篩，投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制成膠丸，干燥，即得。
二、囊殼由甘油明膠組成。通過實驗篩選不同成分配比的囊皮對制劑穩(wěn)定性的影響。采用常溫留樣觀察法在室溫條件下(T＝25±2℃，RH＝60±10％)進行連續(xù)的穩(wěn)定性試驗。
囊殼配方(適用于油溶性藥液)囊殼的配方中明膠、甘油需要控制一定的比例，甘油的量太多囊殼較軟，比較容易受擠壓變形；甘油的量太少，囊殼變較硬、脆，影響軟膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性及崩解時間。對囊殼的明膠、甘油配比進行了詳細的研究試驗，最后得出較好的明膠、甘油配比。
a取明膠100重量份，加入攪拌狀態(tài)下的適量純凈水中，穩(wěn)定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解后，加入10重量份甘油、鐵紅混合均勻，保溫攪拌后減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態(tài)下注入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中，拉制成膠皮，壓制膠囊。此方法制得的軟膠囊囊殼較硬，干燥后容易碎裂。
b取明膠100重量份，加入攪拌狀態(tài)下的適量純凈水中，穩(wěn)定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的山梨醇、鐵紅混合均勻，保溫攪拌后減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態(tài)下注入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中，拉制成膠皮，壓制膠囊。此方法制得的軟膠囊囊殼軟硬適中，干燥后崩解時間在20分鐘～25分鐘；制劑6個月后，崩解時間在30分鐘～40分鐘；制劑1年后崩解時間為55分鐘，制劑1年半后崩解時間超出合格界線60分鐘。
c取明膠100重量份，加入攪拌狀態(tài)下的適量純凈水中，穩(wěn)定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、氧化鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌后減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態(tài)下注入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中，拉制成膠皮，壓制膠囊。此方法制得的軟膠囊囊殼軟硬適中，干燥后崩解時間在15分鐘～25分鐘；制劑6個月后，崩解時間在30分鐘～40分鐘；制劑1年后崩解時間為55分鐘，制劑1年半后崩解時間超出合格界線60分鐘。
d取明膠100重量份，加入攪拌狀態(tài)下的適量純凈水中，穩(wěn)定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的山梨醇、2.5數(shù)量份的焦亞硫酸鈉、鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌后減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態(tài)下注入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中，拉制成膠皮，壓制膠囊。此方法制得的軟膠囊囊殼軟硬適中，干燥后崩解時間在20分鐘～25分鐘；制劑6個月后，崩解時間在25分鐘～30分鐘；制劑1年后崩解時間為30分鐘，制劑1年半后崩解時間為35分鐘。
根據(jù)以上大量的實驗研究，確定本發(fā)明圣地紅景天軟膠囊囊皮的組成為明膠1、甘油0.3、水0.9、山梨醇0.12、鐵紅0.025。當然，在該配方基礎(chǔ)上，還可以在藥液和/或囊殼中添加常規(guī)量的防腐劑和遮光劑，以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，均應(yīng)在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
在藥液與囊殼的配比與制法合并后，即為圣地紅景天軟膠囊的制備方法a囊材的制備取明膠在攪拌下加入適量水，待明膠完全溶解后加入甘油、山梨醇、鐵紅，攪拌均勻，脫氣后保溫靜置待用；b內(nèi)容物的制備將大豆油和蜂蠟水浴加熱溶化后攪拌混勻，再加入圣地紅景天噴干粉，攪拌混勻；c將上述配制的軟膠囊藥液和軟膠囊膠液投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制成軟膠囊，干燥24小時后，晾干，即得圣地紅景天軟膠囊。
圣地紅景天口服液制成軟膠囊后，使原制劑的穩(wěn)定性大大增強，保證了該藥的質(zhì)量，使用安全，療效顯著，便于患者口服，切攜帶方便。
為了保證產(chǎn)品的效果，控制產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā)明人還針對本發(fā)明的產(chǎn)品制定了質(zhì)量控制方法，包括定性鑒別和含量測定兩部分。
定性鑒別取本發(fā)明藥液0.5g，置索氏提取器中，分別加入石油醚100ml提取3次，棄去石油醚液，揮干石油醚，濾紙包置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣用甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取紅景天苷對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5靗，分別點于同一硅膠G薄層板上，以4∶1∶0.1的氯仿-甲醇-水為展開劑，展開，取出，晾干，置碘蒸氣中熏至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；6∶94的乙腈-水為流動相；檢測波長為223nm。理論板數(shù)按紅景天苷峰計算不得低于2500。
對照品溶液的制備 精密稱取在紅景天苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含50靏的溶液，既得。
供試品溶液的制備 取內(nèi)容物，稱取0.5g，精密稱定，置索氏提取器中，分別加入石油醚100ml提取2次，每次2小時，棄去石油醚液，揮干石油醚，濾紙包置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，稱定重量，用甲醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液以0.45靘的微孔濾膜濾過，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10靗，注入液相色譜儀，測定，即得下面通過具體實施方式
進上步說明本明的技術(shù)方案具體實施方式
實施例1取大豆油2300g，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟200g切成小片，加入植物油中，攪拌使溶解，取噴干粉2300g加入植物油溶液中，混合均勻后過100目篩，制成藥液。取明膠10Kg，加入攪拌狀態(tài)下的9Kg純凈水中，穩(wěn)定控制在40℃～50℃不斷攪拌。待明膠完全溶解后，加入甘油4kg、山梨醇1.2Kg、聚乙二醇1Kg、氧化鐵紅250g、焦亞硫酸鈉250g及尼泊金乙酯200g混合均勻，保溫攪拌，制成囊材。將上述藥液和囊材在軟膠囊灌裝機上壓制成軟膠囊10000粒。實施例2定性鑒別 取本品內(nèi)容物0.5g，置索氏提取器中，分別加入石油醚(60～90℃)100ml提取3次，棄去石油醚液，揮干石油醚，濾紙包置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，超聲處理(功率250W，頻率40kHz)30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣用甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取紅景天苷對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5靗，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(4∶1∶0.1)為展開劑，展開，取出，晾干，置碘蒸氣中熏至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例3含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(6∶94)為流動相；檢測波長為223nm。理論板數(shù)按紅景天苷峰計算不得低于2500。
對照品溶液的制備 精密稱取在紅景天苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含50靏的溶液，既得。
供試品溶液的制備 取內(nèi)容物，稱取0.5g，精密稱定，置索氏提取器中，分別加入石油醚(60～90℃)100ml提取2次，每次2小時，棄去石油醚液，揮干石油醚，濾紙包置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率40kHz)30分鐘，放冷，稱定重量，用甲醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液以微孔濾膜(0.45靘)濾過，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10靗，注入液相色譜儀，測定，即得本品每粒含圣地紅景天以紅景天苷(C14H20O7)計，不得少于2.2mg。
權(quán)利要求
1.一種圣地紅景天軟膠囊，由藥液和囊殼兩部分構(gòu)成，其特征在于藥液中含有圣地紅景天提取物作為有效成分，并配以稀釋劑、助懸劑；囊殼主要由明膠、甘油、水、防腐劑、抗氧劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的圣地紅景天軟膠囊，其特征在于藥液組分及其重量比為圣地紅景天提取物20～70、大豆油20～70、蜂蠟1～10。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的圣地紅景天軟膠囊，其特征在于藥液組分及其重量比為圣地紅景天提取物50、大豆油50、蜂蠟8。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的圣地紅景天軟膠囊，其特征在于囊殼的原料組分及重量比為明膠1、甘油0.1～0.5、枸椽酸0.02～0.15、山梨醇0.02～0.08、鐵紅0.0001～0.001、水0.8～1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的圣地紅景天軟膠囊，其特征在于囊殼的原料組分及重量比為明膠1、甘油0.3、水0.9、山梨醇0.12、鐵紅0.025。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的圣地紅景天軟膠囊，其特征在于藥液與囊殼中還可加入常規(guī)量的防腐劑和遮光劑。
7.權(quán)利要求1至6中任一所述的圣地紅景天軟膠囊的制備方法，包括圣地紅景天提取物的制備工藝，其特征在于該提取物的制備工藝可以是如下兩種中的任一種1)取圣地紅景天藥材粉碎成粗粉，加10倍量水煎煮1.5小時，藥渣加8倍量水煎煮1小時，合并煎液，濾過，在65～75℃，-0.08MPa條件下濾液減壓濃縮至40℃時相對密度1.25～1.30，噴霧干燥，得噴干粉。2)取圣地紅景天藥材粉碎成粗粉，加入8倍40％乙醇回流提取1.5小時，藥渣加8倍量40％乙醇回流提取1小時，合并醇液，濾過，在40～55℃，-0.08MPa條件下濾液減壓回收乙醇至40℃時相對密度1.25～1.30，噴霧干燥，得噴干粉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的圣地紅景天軟膠囊的制備方法，其特征在于本方法還包括以下步驟a囊材的制備取明膠在攪拌下加入適量水，待明膠完全溶解后加入甘油、山梨醇、鐵紅，攪拌均勻，脫氣后保溫靜置待用；b內(nèi)容物的制備將大豆油和蜂蠟水浴加熱溶化后攪拌混勻，再加入圣地紅景天提取物，攪拌混勻；c將上述配制的軟膠囊藥液和軟膠囊膠液投入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機中壓制成軟膠囊，干燥24小時后，晾干，即得圣地紅景天軟膠囊。
9.權(quán)利要求4或5所述的軟膠囊的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中包含如下鑒別方法取本發(fā)明藥液0.5g，置索氏提取器中，分別加入石油醚100ml提取3次，棄去石油醚液，揮干石油醚，濾紙包置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣用甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取紅景天苷對照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各5酰，分別點于同一硅膠G薄層板上，以4∶1∶0.1的氯仿-甲醇-水為展開劑，展開，取出，晾干，置碘蒸氣中熏至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述軟膠囊的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中還包含如下含量測定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；6∶94的乙腈-水為流動相；檢測波長為223nm。理論板數(shù)按紅景天苷峰計算不得低于2500。對照品溶液的制備 精密稱取在紅景天苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含50靏的溶液，既得。供試品溶液的制備 取內(nèi)容物，稱取0.5g，精密稱定，置索氏提取器中，分別加入石油醚100ml提取2次，每次2小時，棄去石油醚液，揮干石油醚，濾紙包置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，稱定重量，用甲醇補足損失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液以0.45靘的微孔濾膜濾過，即得。測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10靗，注入液相色譜儀，測定，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥軟膠囊，尤其是一種由圣地紅景天制得的宮炎平軟膠囊，其配方包括囊殼的明膠、甘油、水及遮光劑、防腐劑，囊液的圣地紅景天浸膏粉、植物油、蜂蠟等。發(fā)明制得的產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明同時還公開了該中藥軟膠囊劑的制備方法和質(zhì)量控制方法。
文檔編號A61P31/12GK1799569SQ20051020001
公開日2006年7月12日 申請日期2005年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月7日
發(fā)明者張紅 申請人:張紅