專利名稱：復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
原發(fā)性高膽固醇血癥與混合血脂異常是一種臨床常見病、多發(fā)病，血清膽固醇濃度與動脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的嚴(yán)重程度之間有顯著相關(guān)性。當(dāng)血清膽固醇濃度升高時，動脈粥樣硬化的發(fā)生機率也大幅度提高。心血管疾病的治療已成為世界性難題，其發(fā)病率和死亡率均為首位，每年在全球奪走1200萬人的生命，接近世界人口總死亡數(shù)的1/4。
高血脂是導(dǎo)致冠心病和中風(fēng)的主要原因之一，而冠心病、中風(fēng)等心腦血管疾病又是全球人口的主要死因。隨著我國人口老齡化及生活水平的提高，特別是飲食習(xí)慣的改變，高血脂病人也在增多。
目前臨床上常用的調(diào)節(jié)血脂藥主要分為兩類，一類是以降低膽固醇為主的他汀類，另一類是以降低甘油三酯為主的苯氧酸類，雖然它們都有較好的藥效，但療效單一，且具有一些不良反應(yīng)，由此研究新的調(diào)節(jié)血脂藥物具有重大意義。
煙酸命名吡啶-3-甲酸，分子式C6H5NO2，分子量123.11，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 煙酸屬維生素B類，與上述兩類藥物相比，價格低廉，調(diào)節(jié)血脂肯定，是唯一一個能使所有血脂成分朝正方向發(fā)展變化的藥物，已被臨床證明可以降低心血管疾病的發(fā)病率和總死亡率，由于煙酸的半衰期極短，僅25-45分鐘，而且大劑量使用煙酸，常出現(xiàn)潮紅和肝毒性兩種副作用，另外由于該藥用于高血脂方面需一日服藥三次，一次100-200mg。
洛伐他汀(S)-2-甲基丁酸-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羥基-6-氧-2-四氫吡喃基]-乙基}-1-萘酯，分子式C24H36O5，分子量404.55，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 洛伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，國際高效降血脂藥物。該藥作用強，療效高，副作用輕微，因其安全、高效、低毒的特點已成為目前全球最常用的一類降血脂藥物，目前臨床上主要用于治療高膽固醇血癥，降血脂，改善血流量，抗血栓等，常用劑量為20mg，F(xiàn)DA最大許可劑量為80mg，其吸收良好，副作用小，半衰期較長。
從藥理作用機制來看，煙酸通過抑制密度蛋白的合成而影響膽固醇的合成，大劑量下可升高HDL、降低TG，作用顯著，同時具有輕微的降低LDL作用；但由于瞬時血藥濃度過高，常有肝毒作用。洛伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)LDL受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加，顯著降低LDL，但升高HDL-C的作用較弱。
因此，將二者同時使用，有可能產(chǎn)生療效良好的降脂作用并有助于減少副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備方法。
本發(fā)明復(fù)方膠囊制劑中，每粒膠囊含煙酸200-500mg、洛伐他汀10mg；進一步優(yōu)選含煙酸250-320mg、洛伐他汀10mg。
本發(fā)明所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊制備方法包括如下步驟V.空白小丸的制備；VI.煙酸緩釋小丸的制備；VII.洛伐他汀速釋小丸的制備；VIII.膠囊的制備。
具體如下空白小丸的制備方法為分別將淀粉500g和蔗糖500g粉碎過100目篩，混合均勻，用50％乙醇溶液為潤濕劑，在包衣造粒機中起模，滾丸，60℃烘干后，篩選30-40目小丸備用；煙酸緩釋小丸的制備方法為將煙酸250g粉碎并過100目篩；取空白小丸70g置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液的同時將煙酸均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘干，篩選20-24目小丸，將素丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入15％蘇麗絲水溶液450ml，使小丸增重15-25％，篩選18-24目小丸，測定含量和釋放度，即得煙酸緩釋小丸；洛伐他汀速釋小丸的制備方法將10g洛伐他汀、15g糊精和60g滑石粉分別粉碎，并過100目篩，按等量遞增法混合均勻；取空白小丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液同時將混合粉末均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘箱中烘干，篩選20-24目小丸，置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入6％歐巴代乙醇溶液，使小丸增重1-5％，篩選18-24目小丸，測定溶出度和含量，即得洛伐他汀速釋小丸。
膠囊的制備根據(jù)測定小丸中的煙酸和洛伐他汀含量，按照計算兩種小丸在膠囊中的比例，按比例分別稱取兩種小丸，置混合機中，混合均勻，按計算的裝量將混合小丸裝入膠囊，測定含量、洛伐他汀含量均勻度、煙酸釋放度和洛伐他汀溶出度，合格后，包裝，即得。
有益效果本發(fā)明產(chǎn)品適用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常；由于煙酸與洛伐他汀作用機制不同，在降低血脂水平時各有特點，具有較強的互補性，二者合用后有望使血脂水平得到全面改善，根據(jù)各自特性，將煙酸部分作為緩釋部分，洛伐他汀作為速釋部分，制成復(fù)方制劑，既使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，最大限度地發(fā)揮藥效，又可降低藥物的毒副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動，減少病人服藥次數(shù)。臨床研究也證明，使用此復(fù)方制劑治療一年后，該復(fù)方片可增加HDL41％，降低LDL45％，減少甘油三酯42％，說明同時服用這兩種藥物而產(chǎn)生的緩解高膽固醇血癥療效明顯優(yōu)于僅服用任一單方制劑。


圖1為空白小丸的制備流程圖； 圖2為煙酸緩釋小丸的制備流程圖；圖3為洛伐他汀速釋小丸的制備流程圖； 圖4為膠囊的制備流程圖；圖5-1實施例1煙酸鑒別圖 圖5-2為實施例2煙酸鑒別5-3為實施例3煙酸鑒別6-1為實施例1洛伐他汀鑒別色譜6-2為實施例2洛伐他汀鑒別色譜6-3為實施例3洛伐他汀鑒別色譜7-1為實施例1洛伐他汀溶出曲線7-2為實施例2洛伐他汀溶出曲線7-3為實施例3洛伐他汀溶出曲線8為煙酸空白輔料紫外9為煙酸線性關(guān)系圖 圖10-1為實施例1煙酸釋放曲線10-2為實施例2煙酸釋放曲線圖 圖10-3為實施例3煙酸釋放曲線11為空白輔料液相色譜12-1為酸破壞試驗液相色譜12-2為堿破壞試驗液相色譜12-3為氧化破壞試驗液相色譜13-1為實施例1有關(guān)物質(zhì)圖 圖13-2為實施例2有關(guān)物質(zhì)13-3為實施例3有關(guān)物質(zhì)圖 圖14為洛伐他汀線性關(guān)系圖具體實施方式
實施例1空白小丸的制備方法為分別將淀粉500g和蔗糖500g粉碎過100目篩，混合均勻，用50％乙醇溶液為潤濕劑，在包衣造粒機中起模，滾丸，60℃烘干后，篩選30-40目小丸備用；煙酸緩釋小丸的制備方法為將煙酸250g粉碎并過100目篩；取空白小丸70g置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液的同時將煙酸均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘干，篩選20-24目小丸，將素丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入15％蘇麗絲水溶液450ml，使小丸增重20％，篩選18-24目小丸，測定含量和釋放度，即得煙酸緩釋小丸；洛伐他汀速釋小丸的制備方法將10g洛伐他汀、15g糊精和60g滑石粉分別粉碎，并過100目篩，按等量遞增法混合均勻；取空白小丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液同時將混合粉末均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘箱中烘干，篩選20-24目小丸，置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入6％歐巴代乙醇溶液，使小丸增重1％，篩選18-24目小丸，測定溶出度和含量，即得洛伐他汀速釋小丸。
膠囊的制備根據(jù)測定小丸中的煙酸和洛伐他汀含量，按照計算兩種小丸在膠囊中的比例，按比例分別稱取兩種小丸，置混合機中，混合均勻，按計算的裝量將混合小丸裝入膠囊，測定含量、洛伐他汀含量均勻度、煙酸釋放度和洛伐他汀溶出度，合格后，包裝，即得。
所得復(fù)方膠囊每粒含煙酸250mg、洛伐他汀10mg。
實施例2空白小丸的制備方法為分別將淀粉500g和蔗糖500g粉碎過100目篩，混合均勻，用50％乙醇溶液為潤濕劑，在包衣造粒機中起模，滾丸，60℃烘干后，篩選30-40目小丸備用；煙酸緩釋小丸的制備方法為將煙酸500g粉碎并過100目篩；取空白小丸70g置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液的同時將煙酸均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小九，置60℃烘干，篩選20-24目小丸，將素丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入15％蘇麗絲水溶液450ml，使小丸增重15％，篩選18-24目小丸，測定含量和釋放度，即得煙酸緩釋小丸；洛伐他汀速釋小丸的制備方法將10g洛伐他汀、15g糊精和60g滑石粉分別粉碎，并過100目篩，按等量遞增法混合均勻；取空白小丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液同時將混合粉末均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘箱中烘干，篩選20-24目小丸，置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入6％歐巴代乙醇溶液，使小丸增重2％，篩選18-24目小丸，測定溶出度和含量，即得洛伐他汀速釋小丸。
膠囊的制備根據(jù)測定小丸中的煙酸和洛伐他汀含量，按照計算兩種小丸在膠囊中的比例，按比例分別稱取兩種小丸，置混合機中，混合均勻，按計算的裝量將混合小丸裝入膠囊，測定含量、洛伐他汀含量均勻度、煙酸釋放度和洛伐他汀溶出度，合格后，包裝，即得。
所得復(fù)方膠囊每粒含煙酸500mg、洛伐他汀10mg。
實施例3空白小丸的制備方法為分別將淀粉500g和蔗糖500g粉碎過100目篩，混合均勻，用50％乙醇溶液為潤濕劑，在包衣造粒機中起模，滾丸，60℃烘干后，篩選30-40目小丸備用；煙酸緩釋小丸的制備方法為將煙酸350g粉碎并過100目篩；取空白小丸70g置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液的同時將煙酸均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘干，篩選20-24目小丸，將素丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入15％蘇麗絲水溶液450ml，使小丸增重25％，篩選18-24目小丸，測定含量和釋放度，即得煙酸緩釋小丸；洛伐他汀速釋小丸的制備方法將10g洛伐他汀、15g糊精和60g滑石粉分別粉碎，并過100目篩，按等量遞增法混合均勻；取空白小丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液同時將混合粉末均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘箱中烘干，篩選20-24目小丸，置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入6％歐巴代乙醇溶液，使小丸增重3％，篩選18-24目小丸，測定溶出度和含量，即得洛伐他汀速釋小丸。
膠囊的制備根據(jù)測定小丸中的煙酸和洛伐他汀含量，按照計算兩種小丸在膠囊中的比例，按比例分別稱取兩種小丸，置混合機中，混合均勻，按計算的裝量將混合小丸裝入膠囊，測定含量、洛伐他汀含量均勻度、煙酸釋放度和洛伐他汀溶出度，合格后，包裝，即得。
所得復(fù)方膠囊每粒含煙酸350mg、洛伐他汀10mg。
實施例4空白小丸的制備方法為分別將淀粉500g和蔗糖500g粉碎過100目篩，混合均勻，用50％乙醇溶液為潤濕劑，在包衣造粒機中起模，滾丸，60℃烘干后，篩選30-40目小丸備用；煙酸緩釋小丸的制備方法為將煙酸320g粉碎并過100目篩；取空白小丸70g置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液的同時將煙酸均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘干，篩選20-24目小丸，將素丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入15％蘇麗絲水溶液450ml，使小丸增重20％，篩選18-24目小丸，測定含量和釋放度，即得煙酸緩釋小丸；洛伐他汀速釋小丸的制備方法將10g洛伐他汀、15g糊精和60g滑石粉分別粉碎，并過100目篩，按等量遞增法混合均勻；取空白小丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液同時將混合粉末均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘箱中烘干，篩選20-24目小丸，置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入6％歐巴代乙醇溶液，使小丸增重5％，篩選18-24目小丸，測定溶出度和含量，即得洛伐他汀速釋小丸。
膠囊的制備根據(jù)測定小丸中的煙酸和洛伐他汀含量，按照計算兩種小丸在膠囊中的比例，按比例分別稱取兩種小丸，置混合機中，混合均勻，按計算的裝量將混合小丸裝入膠囊，測定含量、洛伐他汀含量均勻度、煙酸釋放度和洛伐他汀溶出度，合格后，包裝，即得。
所得復(fù)方膠囊每粒含煙酸320mg、洛伐他汀10mg。
實驗例1本例為實施例1-4產(chǎn)品中洛伐他汀溶出度和煙酸釋放度的測定結(jié)果洛伐他汀溶出度標(biāo)準(zhǔn)45分鐘應(yīng)大于80％；煙酸釋放度標(biāo)準(zhǔn)2小時應(yīng)為標(biāo)示量的20-40％5小時應(yīng)為標(biāo)示量的40-75％10小時應(yīng)為標(biāo)示量的75％以上

實驗例2本例為本發(fā)明實施例產(chǎn)品的理化常數(shù)、純度檢查、含量測定等質(zhì)量研究工作的試驗資料。性狀膠囊劑，內(nèi)容物均為圓形小球。
鑒別A.取釋放度項下的供試品溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)在200-400nm測定，結(jié)果見圖5，可見實施例1-3產(chǎn)品均在262nm有最大吸收。
B.實施例1-3產(chǎn)品以HPLC法測定洛伐他汀的含量，樣品與對照品的液相色譜圖見圖6。實施例1-3產(chǎn)品均與對照品的主峰保留時間一致。
檢查含量均勻度實施例1-3產(chǎn)品每粒含洛伐他汀僅10mg，故應(yīng)進行含量均勻度檢查(中國藥典2000年版二部附錄XE)。取本品1粒，將內(nèi)容物研細(xì)，完全轉(zhuǎn)移至100ml量瓶中，照含量測定項下方法測定含量，計算含量均勻度。結(jié)果見表1。
表1實施例1-3產(chǎn)品復(fù)方煙酸緩釋膠囊含量均勻度檢查

可見，實施例1-3產(chǎn)品的含量均勻度均符合規(guī)定。
洛伐他汀的溶出度溶出介質(zhì)的選擇洛伐他汀幾乎不溶于水，參照USP25版以下列溶劑為溶出介質(zhì)測定洛伐他汀片的溶出度取1.38g磷酸二氫鈉及20g十二烷基硫酸鈉加900ml水溶解，以1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，加水至1000ml即得。
測定方法的選擇參照含量測定的方法，以高效液相色譜法測定本品的溶出度。
溶出曲線取實施例1-3產(chǎn)品及進口復(fù)方煙酸緩釋片(美國KOS公司生產(chǎn)，批號08/30/02)，照釋放度測定法項下的方法操作，分別于10’20’30’45’時取樣5ml，同時補充5ml溶劑，測定每個時間點的溶出量。結(jié)果見表2，溶出曲線見圖7-1、7-2、7-3。由圖和表可見，實施例1-3產(chǎn)品中洛伐他汀在45分鐘時基本全部溶出。
表2復(fù)方煙酸緩釋膠囊溶出曲線測定結(jié)果


溶出度測定法取實施例1-3產(chǎn)品釋放度項下45分鐘時的樣品，照洛伐他汀含量測定項下方法操作，計算出每粒的溶出量。實施例1-3產(chǎn)品的溶出度結(jié)果見表3。
表3洛伐他汀溶出度測定結(jié)果

煙酸的釋放度釋放介質(zhì)的選擇為了兼顧洛伐他汀溶出度的測定，本品采用下列溶劑測定釋放度取1.38g磷酸二氫鈉及20g十二烷基硫酸鈉加900ml水溶解，以1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，加水至1000ml即得。(以下簡稱此溶液為釋放介質(zhì))測定方法的選擇由于煙酸有較強的紫外吸收，取煙酸對照品以釋放介質(zhì)制成每1ml含20μg的溶液照分光光度法測定，可見煙酸在釋放介質(zhì)中于262nm有最大吸收，另取實施例1-3產(chǎn)品相應(yīng)比例的空白輔料(含洛伐他汀)同法操作，可見空白輔料在262nm幾乎無吸收。結(jié)果見圖8。
線性關(guān)系精密稱取煙酸對照品約20mg，加釋放介質(zhì)溶成100ml，搖勻，精密量取此溶液2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0ml至100ml量瓶中，加釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，在262nm測定吸收度，結(jié)果見表4。
表4煙酸線性關(guān)系測定結(jié)果

線性方程為A＝4.67×10-4+2.497×10-2可見，煙酸在釋放介質(zhì)中于4.024-24.144μg/ml的濃度范圍內(nèi)，吸收值與濃度呈良好的線性。線性關(guān)系圖見圖9。
回收率由于釋放度測定的濃度范圍較寬，故回收率測定的樣品主藥與輔料的比例定為理論量的20-120％。取煙酸對照品約200、1000、1200mg各三份，精密稱定，分別加入空白輔料約1320mg(含洛伐他汀)，研勻。精密稱取適量，加釋放介質(zhì)制成每1ml含20μg的溶液照釋放度測定法項下方法測定，計算回收率結(jié)果見表5。
表5煙酸釋放度測定回收率試驗結(jié)果

可見，回收率為101.4％，這對于釋放度測定而言，是可以接受的。
溶液放置穩(wěn)定性取本品釋放度測定項下的供試品溶液分別于0、1、2、4、8、12小時測定吸收度結(jié)果見表6。
表6煙酸在釋放介質(zhì)中穩(wěn)定性試驗結(jié)果

可見，煙酸在釋放介質(zhì)中至少于12小時內(nèi)穩(wěn)定。
釋放曲線取實施例1-3復(fù)方煙酸緩釋片，照釋放度測定法項下的方法操作(其中進口片釋放溶劑體積為1000ml)分別于1、2、3、5、8、10、12小時取樣5ml，同時補充5ml溶劑。按下列方法進行稀釋第1小時樣品精密取2ml加釋放介質(zhì)至10ml；第2至5小時樣品精密取2ml加釋放介質(zhì)至25ml；第8小時后精密取2ml加釋放介質(zhì)至50ml。測定每個時間點的釋放量。結(jié)果見表7，釋放曲線見圖10-1、10-2、10-3。
表7復(fù)方煙酸緩釋膠囊釋放曲線測定結(jié)果

由表7及圖10-1、10-2、10-3可見，實施例1-3產(chǎn)品同批各片釋放情況較均一。
取樣時間點和釋放量的確定根據(jù)中國藥典2000版二部附錄XIX D緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則關(guān)于取樣時間點的規(guī)定，結(jié)合本品及國外對照片的實測結(jié)果，確定取樣點為2小時、5小時和10小時，釋放量暫定為20-40％、40-70％和75％以上。
釋放度測定法取實施例1-3產(chǎn)品，照溶出度檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)，用下列溶液500ml為溶劑取1.38g磷酸二氫鈉及20g十二烷基硫酸鈉加900ml水溶解，以1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，加水至1000ml。轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2、5、10小時時，分別取溶液5ml，同時補充5ml溶劑，用0.8um微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，分別精密量取2ml，第2、5小時樣品稀釋至25ml，第10小時樣品稀釋至50ml。照分光光度法測定各樣品在262nm處的吸收度，另取精密稱取煙酸對照品適量，加釋放介質(zhì)制成每1ml含20μg的溶液同法測定。計算釋放度。結(jié)果見表8。
表8復(fù)方煙酸緩釋膠囊煙酸釋放度測定結(jié)果(％)

降解產(chǎn)物檢查為配合本品的穩(wěn)定性考察，建立降解產(chǎn)物檢查方法，實施例1-3產(chǎn)品以HPLC法進行此項檢查。
降解產(chǎn)物檢查的色譜條件依據(jù)洛伐他汀衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)(WS-126(X-109)-96)以下列色譜條件測定洛伐他汀的有關(guān)物質(zhì)。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-0.1％磷酸液(65∶35)為流動相，流速為1.5ml/min，檢測波長為238nm，理論板數(shù)按洛伐他汀計應(yīng)不低于3000。參照此條件進行實施例1-3產(chǎn)品的降解產(chǎn)物檢查。
降解產(chǎn)物檢查的色譜條件儀器島津10A液相色譜儀色譜柱Kromasil C18柱，5um，4.6×250mm流動相乙腈-0.1％磷酸液(65∶35)。
檢測波長238nm。
檢測波長的選擇由于在實施例1-3產(chǎn)品中洛伐他汀的量較少，且煙酸在238nm也有較強的吸收，因此選用洛伐他汀的最大波長238nm作檢測波長以兼顧兩個組份的檢測。
空白輔料干擾試驗取實施例1-3產(chǎn)品處方比例的空白輔料，照降解產(chǎn)物檢查法配制成空白溶液進行檢查，結(jié)果表明空白輔料無干擾。見圖11。
破壞性試驗為考察色譜條件的可行性，進行破壞性試驗。取本品細(xì)粉適量(相當(dāng)于洛伐他汀8mg)共三份，分別置100ml量瓶中第一份加0.1mol/L鹽酸5ml，置100℃烘箱中加熱30分鐘；第二份加0.1mol/L氫氧化鈉溶液5ml，置100℃烘箱中加熱30分鐘；第三份加30％雙氧水溶液5ml，置100℃烘箱中加熱30分鐘。分別進行酸、堿、氧化破壞后加流動相稀釋至刻度，濾過，作為供試品溶液。按有關(guān)物質(zhì)檢查法分別檢查有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果表明本品經(jīng)各破壞性試驗破壞后均產(chǎn)生降解產(chǎn)物且與主峰分離良好，色譜圖見圖12-1、12-2、12-3。
降解產(chǎn)物檢查法取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于洛伐他汀20mg)，置100ml量瓶中，加流動相適量，超聲處理使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。精密吸取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至洛伐他汀峰保留時間的2倍，計算各雜質(zhì)峰峰面積總和占總峰面積的比例。結(jié)果見表9，色譜圖見圖13-1、13-2、13-3。
表9復(fù)方煙酸緩釋膠囊降解產(chǎn)物檢查結(jié)果

含量測定
洛伐他汀本品以高效液相色譜法測定洛伐他汀的含量。
色譜條件儀器島津10A液相色譜儀色譜柱Kromasil C18柱，5um，4.6×250mm流動相乙腈-0.1％磷酸液(65∶35)。
檢測波長238nm。
流速1.5ml/min。
線性關(guān)系精密稱定洛伐他汀對照品約20mg，置100ml量瓶中，加釋放度測定項下的釋放介質(zhì)適量，超聲處理使溶解，并稀釋至刻度，搖勻。精密量取2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0ml分別置100ml量瓶中，加釋放介質(zhì)至刻度，搖勻，按色譜條件分別進樣20μl，以濃度C(μg/ml)為橫坐標(biāo)，峰面積A為縱坐標(biāo)，進行線性回歸。結(jié)果見表10。線性關(guān)系圖見圖14。
表10洛伐他汀含量測定線性關(guān)系結(jié)果

線性方程為A＝2.821×103+3.7864×104C。
回收率精密稱取洛伐他汀對照品約80、100、120mg，分別與精密稱定的空白輔料(含煙酸)約5700mg混勻。照含量測定法項下方法操作，測定含量，計算回收率，結(jié)果見表11。
表11洛伐他汀含量測定回收率試驗結(jié)果

進樣精密度取線性關(guān)系項下20.23μg/ml濃度的溶液，連續(xù)進樣6次，記錄峰面積。結(jié)果見表12。
表12洛伐他汀進樣精密度試驗結(jié)果

可見，進樣精密度良好。
重復(fù)性試驗取實施例1產(chǎn)品共6份，分別照含量測定法操作測定含量，計算精密度，結(jié)果見表13。
表13洛伐他汀重復(fù)性試驗結(jié)果

可見，重復(fù)性良好。
間精密度取實施例1產(chǎn)品，由不同的試驗者在不同的日期采用不同的儀器分別測定含量，共6份，結(jié)果見表14。
表14洛伐他汀中間精密度試驗結(jié)果

含量測定法照高效液相色譜法測定(中國藥典2000年版二部附錄VD)。
系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-0.1％磷酸液(65∶35)為流動相，流速為1.5ml/min，檢測波長為238nm，理論板數(shù)按洛伐他汀計應(yīng)不低于3000。
測定法取裝量差異項下內(nèi)容物適量，研細(xì)，精密稱取適量，加釋放度測定項下的釋放介質(zhì)制成每1ml含洛伐他汀20μg的溶液，濾過，精密量取續(xù)濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取洛伐他汀對照品，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
實施例1-3的測定結(jié)果見表15。
表15洛伐他汀含量測定結(jié)果

煙酸的含量測定測定方法的選擇中國藥典二部以氫氧化鈉滴定法測定了煙酸片的含量。本品經(jīng)相關(guān)方法學(xué)研究以此法測定含量。
空白輔料干擾試驗取本品空白輔料適量照含量測定法操作，結(jié)果僅加1滴氫氧化鈉滴定液，指示劑即變色?？梢娍瞻纵o料無干擾。
回收率精密稱取煙酸對照品約800、1000、1200mg各三份，分別精密加入空白輔料(含洛伐他汀)約1320mg，混勻，精密稱取適量分別照含量測定法操作，計算回收率。結(jié)果見表16。
表16煙酸含量測定回收率試驗結(jié)果

可見回收率良好。
重復(fù)性試驗取實施例1產(chǎn)品共6份，分別照含量測定法操作測定含量，計算精密度，結(jié)果見表17。
表17煙酸重復(fù)性試驗結(jié)果

可見，重復(fù)性良好。
中間精密度取實施例1產(chǎn)品，由不同的試驗者在不同的日期分別測定含量，共6份，結(jié)果見表18。
表18煙酸中間精密度試驗結(jié)果

含量測定法取裝量差異項下內(nèi)容物研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于煙酸0.2g)，加新沸過的冷水50ml，置水浴上加熱，并時時振搖使煙酸溶解后，放冷至室溫，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于12.31mg的C6H6NO2。
實施例1-3產(chǎn)品的測定結(jié)果見表19。
表19煙酸含量測定結(jié)果

實驗例3本例根據(jù)中國藥典2000年版二部及指導(dǎo)原則關(guān)于穩(wěn)定性試驗的要求，對本發(fā)明實施例產(chǎn)品復(fù)方煙酸緩釋膠囊進行穩(wěn)定性考察，包括影響因素試驗、加速試驗和室溫留樣考察，按臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進行檢驗，考察指標(biāo)包括外觀、含量、洛伐他汀溶出度、煙酸釋放度及有關(guān)物質(zhì)。
影響因素試驗光照試驗取實施例1產(chǎn)品，置4500LX燈檢臺上放置10天，分別在5、10天取樣分析，并與0天進行比較。結(jié)果見表20。
表20復(fù)方煙酸緩釋膠囊光照試驗結(jié)果

*三個數(shù)據(jù)分別為2、5、10小時的釋放度，下同。
高溫試驗(60℃)取實施例1產(chǎn)品，去除包裝，置60℃恒溫箱中放置10天，分別在5、10天取樣分析，并與0天進行比較。結(jié)果見表21。
表21復(fù)方煙酸緩釋膠囊高溫試驗結(jié)果


高濕度試驗(75％RH)由于膠囊殼在92.5％濕度條件下會引濕無法取樣，故降低濕度至75％RH。取本品，去除包裝，置相對濕度為75％RH容器中放置10天，分別在5、10天取樣分析，并與0天進行比較。結(jié)果見表22。
表22復(fù)方煙酸緩釋膠囊高濕試驗結(jié)果

加速試驗取本品，模擬上市包裝(塑料瓶密閉包裝)置于75％RH容器中于40℃恒溫箱內(nèi)放置6個月，分別在1、2、3、6個月時取樣分析，并將結(jié)果與0時比較。結(jié)果見表23。
表23復(fù)方煙酸緩釋膠囊加速試驗結(jié)果


長期試驗?zāi)M上市包裝(塑料瓶密閉包裝)在室溫條件下放置，定期取樣分析，并將結(jié)果與0時比較。結(jié)果見表24。
表24復(fù)方煙酸緩釋膠囊長期試驗結(jié)果

1、本發(fā)明產(chǎn)品在各影響因素下放置10天，各項質(zhì)量指標(biāo)與0時相比無明顯變化；2、本發(fā)明產(chǎn)品加速試驗6個月時各項質(zhì)量指標(biāo)與0時相比無明顯變化；3、本發(fā)明產(chǎn)品室溫放置6個月各項質(zhì)量指標(biāo)與0時相比無明顯變化；結(jié)論上述穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。
實驗例4本實驗例為本發(fā)明實施例1、2產(chǎn)品對心血管疾病患者高脂血癥的治療效果。
心血管科住院的高脂血癥患者。平均年齡60±8歲，男23例，女17例，其中并發(fā)原發(fā)性高血壓患者25例，并發(fā)冠心病者15例，均排除繼發(fā)性高脂血癥。肝腎功能正常，CK值正常，常規(guī)接受降壓、擴冠、護心治療，未用免疫抑制劑及其它肝毒性藥物。
患者隨機分為兩組，分別服用實施例1、2產(chǎn)品4個月，飲食控制標(biāo)準(zhǔn)基本一致。
結(jié)果如下

ALT正常值為0-40μ/LAST正常值為0-40μ/L。
由此可見，實施例1、2產(chǎn)品均存在不同程度的副作用，使用時應(yīng)引起注意。臨床顯示，使用實施例1產(chǎn)品治療一年后，20例患者平均增加HDL41％，降低LDL45％，減少甘油三酯42％。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其特征在于，所述復(fù)方膠囊制劑中，每粒膠囊含煙酸200-500mg和洛伐他汀10mg；進一步優(yōu)選含煙酸250-320mg、洛伐他汀10mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其特征在于，所述復(fù)方煙酸緩釋膠囊由以下步驟制備得到I.空白小丸的制備；II.煙酸緩釋小丸的制備；III.洛伐他汀速釋小丸的制備；IV.膠囊的制備。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其特征在于，所述空白小丸的制備方法為分別將淀粉500g和蔗糖500g粉碎過100目篩，混合均勻，用50％乙醇溶液為潤濕劑，在包衣造粒機中起模，滾丸，60℃烘干后，篩選30-40目小丸備用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其特征在于，所述煙酸緩釋小丸的制備方法為將煙酸250g粉碎并過100目篩；取空白小丸70g置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液的同時將煙酸均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘干，篩選20-24目小丸，將素丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入15％蘇麗絲水溶液450ml，使小丸增重15-25％，篩選18-24目小丸，測定含量和釋放度，即得煙酸緩釋小丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其特征在于，所述洛伐他汀速釋小丸的制備方法將10g洛伐他汀、15g糊精和60g滑石粉分別粉碎，并過100目篩，按等量遞增法混合均勻；取空白小丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液同時將混合粉末均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘箱中烘干，篩選20-24目小丸，置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入6％歐巴代乙醇溶液，使小丸增重1-5％，篩選18-24目小丸，測定溶出度和含量，即得洛伐他汀速釋小丸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方煙酸緩釋膠囊，其特征在于，所述膠囊的制備根據(jù)測定小丸中的煙酸和洛伐他汀含量，按照計算兩種小丸在膠囊中的比例，按比例分別稱取兩種小丸，置混合機中，混合均勻，按計算的裝量將混合小丸裝入膠囊，測定含量、洛伐他汀含量均勻度、煙酸釋放度和洛伐他汀溶出度，合格后，包裝，即得。
7.一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，所述復(fù)方煙酸緩釋膠囊由以下步驟制備得到I.空白小丸的制備；II.煙酸緩釋小丸的制備；III.洛伐他汀速釋小丸的制備；IV.膠囊的制備。
8.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述空白小丸的制備方法為分別將淀粉500g和蔗糖500g粉碎過100目篩，混合均勻，用50％乙醇溶液為潤濕劑，在包衣造粒機中起模，滾丸，60℃烘干后，篩選30-40目小丸備用。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述煙酸緩釋小丸的制備方法為將煙酸250g粉碎并過100目篩；取空白小丸70g置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液的同時將煙酸均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘干，篩選20-24目小丸，將素丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入15％蘇麗絲水溶液450ml，使小丸增重15-25％，篩選18-24目小丸，測定含量和釋放度，即得煙酸緩釋小丸。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述洛伐他汀速釋小丸的制備方法將10g洛伐他汀、15g糊精和60g滑石粉分別粉碎，并過100目篩，按等量遞增法混合均勻；取空白小丸置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，向小丸噴30％乙醇溶液同時將混合粉末均勻撒入，撒入結(jié)束后繼續(xù)滾動10分鐘，取出小丸，置60℃烘箱中烘干，篩選20-24目小丸，置包衣造粒機中，保持轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，吹入熱風(fēng)使小丸溫度保持在50℃，噴入6％歐巴代乙醇溶液，使小丸增重1-5％，篩選18-24目小丸，測定溶出度和含量，即得洛伐他汀速釋小丸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方煙酸緩釋膠囊及其制備方法，該復(fù)方膠囊制劑中，每粒膠囊含煙酸200－500mg和洛伐他汀10mg；該復(fù)方煙酸緩釋膠囊由以下步驟制備得到空白小丸的制備；煙酸緩釋小丸的制備；洛伐他汀速釋小丸的制備；膠囊的制備。本發(fā)明產(chǎn)品適用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常；根據(jù)各自特性，將煙酸部分作為緩釋部分，洛伐他汀作為速釋部分，制成復(fù)方制劑，既使各組分在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，最大限度地發(fā)揮藥效，又可降低藥物的毒副作用，減少血藥濃度在體內(nèi)的波動，減少病人服藥次數(shù)，緩解高膽固醇血癥療效明顯優(yōu)于僅服用任一單方制劑。
文檔編號A61P9/10GK1781484SQ200510112698
公開日2006年6月7日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者周卓和 申請人:周卓和