專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時提供該組合物的制備方法，屬于藥品的技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是當今世界危害最大的疾病之一，且發(fā)病率仍有不斷增長趨勢，中、青年患者也在不斷增加，盡管目前治療藥物層出不窮，中西藥各占據(jù)半邊天，但和西藥相比中醫(yī)藥治療具有如下優(yōu)勢毒副作用相對較少，適合于長期應用；一個藥物可作用于多個病理環(huán)節(jié)；改善患者伴隨的癥狀如氣短、乏力、精神抑郁和性功能減退等較為明顯；一些防治心腦血管的中藥有效成分已顯示出良好的應用前景，如燈盞花素、葛根素、丹參酮、水蛭素等。臨床和實驗研究皆證明，中醫(yī)治療心腦血管具有擴張冠狀動脈、改善心肌缺血、抑制血小板凝聚、提高患者運動能力和生命質(zhì)量等作用。從市場銷售來看，心腦血管用藥已成為世界醫(yī)藥市場第一大類藥品，據(jù)估計，2003年，我國心腦血管用藥在藥品市場排名第二，僅次于抗感染用藥，市場份額為14.36％，其中中成藥市場的零售總規(guī)模約為82.10億元，約占心腦血管用藥(包括中成藥和化學藥)總體市場的25.41％，約占我國藥品市場的3.64％，但研究表明，醫(yī)院市場仍是心腦血管中成藥的主導市場，占總體市場的78.3％?？梢娭谐伤幵谖覈哪X血管用藥市場上占據(jù)了相當重要的位置。中藥提取物是融合現(xiàn)代制藥新技術(shù)的新型中藥產(chǎn)品，是國際天然醫(yī)藥保健品市場上的一種新的產(chǎn)品形態(tài)，是現(xiàn)代植物藥先進技術(shù)的載體，以中藥提取物入藥，具有開發(fā)投入較少、技術(shù)含量高、產(chǎn)品附加值大、國際市場廣泛等優(yōu)勢和特點。同時中藥提取物與中成藥相比具有如下特點①至少知道一種或一類有效成分，盡管這種成分可能未必是更本質(zhì)的成分。中成藥常常只關(guān)心有效性，不關(guān)心或不知道有效成分；②使用現(xiàn)代檢測技術(shù)，有明確的定量指標。即使不能對有效成分定量，至少也要對標示成分定量。而中成藥多數(shù)沒有建立定量方法，或只有粗糙的定量方法；③采用現(xiàn)代工業(yè)分離技術(shù)，使有效成分被濃集到一定的高含量，而中成藥多由生藥或以水醇法或醇水法為主的提取及粗處理技術(shù)制作而成；④有害成分大部分被除去，從而在安全性上比中成藥大大提高；⑤影響制劑的雜質(zhì)，如強吸濕性成分被除去，從而可以制得高生藥量—制劑比的制劑，提升了產(chǎn)品檔次，克服了中成藥的“粗、大、黑”的缺點；⑥藥理、藥效、安全性評價等是現(xiàn)代體系的，國際通用的。故本發(fā)明立足中藥提取物，開發(fā)研制治療心腦血管疾病的新型藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用燈盞花素與芍藥苷組方制成需要的制劑；針對現(xiàn)有技術(shù)，燈盞花素可顯著增加冠脈流量，促進微血管開放，改善微循環(huán)，全血粘度、血漿粘度、紅細胞電泳及血小板電泳均有所恢復，具有抗凝血、抗血栓形成及促進纖溶活性作用，改善多種動物模型的腦血管血流狀態(tài)。臨床主要用于腦血栓形成、癱瘓、冠心病及視網(wǎng)膜靜脈阻塞等。芍藥苷具有抗血小板凝集，抑制紅細胞聚集，抗血栓形成，改變血液流變學指標，增強急性放射損傷小鼠骨髓基質(zhì)細胞粘附功能，抗動脈粥樣硬化、擴張冠脈血管，增加冠脈血流量從而增加心肌營養(yǎng)性血流量，保護缺血心肌，提高心肌對缺氧的耐受性，降低肺血管阻力，減輕后負荷，抗實驗性心肌缺血、改善微循環(huán)及降低門脈高壓作用，對大鼠神經(jīng)細胞腦缺血樣損傷有顯著的保護等作用。臨床用于治療中風先兆癥、腦梗塞、急性腦血栓形成。藥效學試驗結(jié)果表明本發(fā)明組方可明顯改善腦栓塞所致大鼠的偏癱體證，縮小腦內(nèi)梗死面積，減輕腦水腫和神經(jīng)細胞的繼發(fā)性損害；抑制血小板聚集，對大鼠血液血栓形成具有明顯的抑制作用，并有明顯的溶栓效果；明顯延長小鼠血液的凝血時間及延長大鼠、凝血酶原時間和部分凝血活酶時間，降低大鼠血纖維蛋白原濃度，具有明顯的活血化瘀作用。組方配比的藥效學試驗結(jié)果表明芍藥苷和燈盞花素二藥合用，具有更強的生理活性。本發(fā)明的另一個目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地豐富了臨床醫(yī)生和廣大患者的用藥選擇。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算，它是由燈盞花素1～99份與芍藥苷99～1份制作而成；具體的說按照重量組分計算，它是由燈盞花素20～80份與芍藥苷80～20份制作而成；準確的說，按照重量組分計算，它是由燈盞花素30～60份與芍藥苷70～40份制作而成。
所述的制劑為注射劑和口服制劑，注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的輸液劑以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學上所有可以接受的劑型；優(yōu)選的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、微丸劑、分散片或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是將燈盞花素和芍藥苷混合，加入不同輔料制成各種制劑。制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘草炭、甜菊苷、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
注射劑是這樣制備的稱取燈盞花素加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.1～2％針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加入不同輔料制成各種制劑。
凍干無菌塊狀物是這樣制備的稱取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液備用；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，加注射用水至規(guī)定量，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h，開始抽真空，并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
注射用濃溶液或直接用于注射給藥的小容量注射液是這樣制備的稱取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為105℃，實際壓力在110kN/m3條件下熱壓滅菌40分鐘，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以燈盞花素和芍藥苷組方入藥制成的制劑與中成藥相比具有以下特點①至少知道一種或一類有效成分，盡管這種成分可能未必是更本質(zhì)的成分。中成藥常常只關(guān)心有效性，不關(guān)心或不知道有效成分；②使用現(xiàn)代檢測技術(shù)，有明確的定量指標。即使不能對有效成分定量，至少也要對標示成分定量。而中成藥多數(shù)沒有建立定量方法，或只有粗糙的定量方法；③采用現(xiàn)代工業(yè)分離技術(shù)，使有效成分被濃集到一定的高含量，而中成藥多由生藥或以水醇法或醇水法為主的提取及粗處理技術(shù)制作而成；④有害成分大部分被除去，從而在安全性上比中成藥大大提高；⑤影響制劑的雜質(zhì)，如強吸濕性成分被除去，從而可以制得高生藥量—制劑比的制劑，提升了產(chǎn)品檔次，克服了中成藥的“粗、大、黑”的缺點；⑥藥理、藥效、安全性評價等是現(xiàn)代體系的，國際通用的。經(jīng)藥效藥理研究表明本發(fā)明組方具有抗凝血、抗血栓形成、調(diào)脂、軟化血管、降低血壓、擴張血管、改善微循環(huán)、神經(jīng)細胞缺血損傷的保護等作用，這些作用均有助于人體機體功能的恢復，組方配伍研究試驗表明兩者合用與燈盞花素單方制劑比較，具有更強的活血化瘀，通經(jīng)活絡之效。此外，還可用于治療腎病綜合癥，病毒性心肌炎、糖尿病周圍性病變等疾病。
本申請人進行了以下一系列實驗，證明本發(fā)明藥物的有效性。
實驗例1藥物組方試驗研究1、對急性血瘀模型大鼠血液流變性影響Wistar種大鼠，雌雄各半，體重300g左右，隨機分為5組，每組10只，分別如下空白對照組每天生理鹽水灌胃，連續(xù)7天。第七天停食，次晨檢測；模型組每天生理鹽水灌胃，連續(xù)7天，于第七天皮下注射腎上腺素0.8ml/kg共2次，兩次間隔4小時，在二次注射腎上腺素之間(前后各間隔2小時)將大鼠浸入冰水內(nèi)5分鐘。處置后停食，次晨檢測；實驗組共分三組，一組燈盞花素組，一組芍藥苷組，一組本發(fā)明組，每天各15mg/kg灌胃，連續(xù)7天。于第七天按上述方法復制血瘀模型，停食后次晨檢測。頸動脈取血，肝素鈉抗凝，檢測血流變各指標。
表1 對大鼠急性血瘀模型血液流變性影響

由表1可知，燈盞花素組、芍藥苷組均可使血瘀模型之粘、濃、凝減輕，說明兩藥都有活血、解聚作用，兩藥聯(lián)合后具有明顯的協(xié)同作用，使血瘀模型組的粘、濃、凝明顯減輕，比單一用藥效果更加明顯。
2、對花生四烯酸誘導大鼠急性腦缺血治療作用大鼠，雌雄各半，體重220～320g，氨胺酮麻醉(20mg/100g)，手術(shù)切開枕顳部皮膚，鉆孔安置腦電極，準備記錄皮層腦電圖用。手術(shù)分離頸內(nèi)動脈，頸外動脈和頸總動脈。結(jié)扎頸外動脈和頸總動脈的近心端，向遠心端插入肝素抗凝管并固定。待動物狀態(tài)穩(wěn)定后從頸內(nèi)動脈插管內(nèi)緩慢注入花生四烯酸鈉(0.25～0.30mg/kg)，觀察腦電頻率和振幅的變化。待腦電頻率減慢，腹腔注射該發(fā)明制劑，阿司匹林，對照組給予生理鹽水。結(jié)果見表2～3。
表2 對實驗性腦缺血大鼠血小板聚集性的影響

表3 對實驗性腦缺血大鼠指標的影響

實驗例2注射劑工藝研究(1)溶液pH考察為適應人體生理需要，同時考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，本申請人考察了藥液的pH值。選擇溶液外觀、芍藥苷含量和澄明度作為評價指標。
試驗方法及結(jié)果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過，加水至1000ml，調(diào)pH值，當達到下表所示的不同pH值時，煮沸后靜置過夜，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化。實驗結(jié)果見表4。
表4 配液pH值的考察(以溶液外觀為考察指標)

表4結(jié)果表明，藥液煮沸后pH值在6.5以下的樣品出現(xiàn)沉淀，pH值在8.0以上的樣品顏色明顯加深，pH值為6.5～8.0的藥液相對比較穩(wěn)定，外觀沒有明顯變化。下而從芍藥昔含量進行評價。結(jié)果見表5
表5 配液pH值的考察(以芍藥苷為考察指標)

由表5可知，藥液在pH值5.5-8.5之間，煮沸前后，指標成分芍藥苷含量沒有太大變化。下面從澄明度方面進行驗證，本申請人考察了不同pH值的注射液30℃放置3個月的穩(wěn)定性，結(jié)果見表6。
表6 配液pH值的考察(以澄明度為考察指標)

由表6可知，藥液在pH6.5～8.0之間，澄明度較好，綜合上述藥液的外觀性狀和芍藥苷的含量變化，確定配液時藥液的pH值調(diào)在6.5～8.0之間。
(2)凍干粉針支架劑種類的篩選支架劑種類影響凍干粉針的成型，故首先對此進行了篩選。結(jié)果見表7。
表7 支架劑種類篩選

由表7可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況、輔料添加量和樣品的復溶性角度綜合考察，單獨使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料。
(3)冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個比較漫長的干燥過程，需要消耗大量能源。一個理想的凍干條件不但可以節(jié)約大量能源，同時還可以縮短工時，因此我們對干條件進行優(yōu)化篩選。具體條件篩選見表8。
表8 冷凍干燥條件篩選

實驗結(jié)果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標準。但是相對而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產(chǎn)的實際情況，最終選定總體用時較短的條件I，即冷凍干燥條件為預凍溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得成品。
實驗例3藥理毒理研究1、主要藥效學試驗研究(1)冠心病及心肌梗塞模型試驗結(jié)果表明本發(fā)明制劑可減少冠狀動脈結(jié)扎法所致心肌梗塞模型犬左心室梗塞范圍，降低模型動物血清LDH、CPK，HR，ST位移，MVO2和LVEDP，升高模型動物MAP、CO和LV+dp/dt、LVSP。拆方各組均可改善LAD結(jié)扎犬部分指標，但配伍后有作用增加的趨勢。
(2)犬心臟及血流動力學試驗本發(fā)明制劑能顯著增加麻醉犬的心輸出量和冠脈流量。對麻醉犬心電、心率和平均股動脈壓，心臟收縮和舒張功能、心肌耗氧指數(shù)等無明顯影響。
(3)活血化瘀試驗本發(fā)明制劑具有改善小鼠微循環(huán)作用；有改善血瘀模型大鼠血液流變性作用；有顯著或極顯著延長PT和aPPT作用；能抑制角叉菜膠誘導的小鼠尾血栓形成；能縮短家兔纖維蛋白溶解時間，降低血漿中纖維蛋白含量；體外能降低血小板聚集率。以上各項活血化瘀試驗的拆方研究表明，本發(fā)明組方活血化瘀作用較單獨使用作用增強。
2、動物急性毒性試驗試驗結(jié)果表明本發(fā)明制劑安全劑量范圍較大。
3、動物一般藥理學試驗本試驗觀察了對正常動物各系統(tǒng)的影響，結(jié)果如下(1)對神經(jīng)系統(tǒng)的影響未引起明顯的不良反應。
(2)對犬體溫的影響未引起明顯的不良反應。
(3)心血管系統(tǒng)①對心電圖的影響未引起明顯的不良反應。②對血流動力學的影響可明顯或顯著增加麻醉犬冠脈流量和心輸出量。其余指標未見差異，未引起明顯的不良反應。
(4)對呼吸系統(tǒng)的影響未引起明顯的不良反應。
結(jié)果表明本發(fā)明制劑一般藥理試驗研究顯示，本品主要增加冠脈流量和心輸出量，降壓，與其藥效相關(guān)。其余對動物的神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉協(xié)調(diào)運動、體溫和呼吸系統(tǒng)無明顯作用。
4、動物長期毒性試驗結(jié)論(1)大鼠長期毒性試驗結(jié)果表明本發(fā)明制劑長期給藥主要引起大鼠HGB和RBC降低，但仍在正常生理值范圍內(nèi)，停藥后可恢復，無延遲性毒性。安全劑量范圍大。
(2)Beagle犬長期毒性試驗結(jié)果表明本發(fā)明制劑較大劑量給藥90天可能對Beagl犬血常規(guī)、心率有一定影響，但具體變化數(shù)值均在正常范圍之內(nèi)，無延遲性毒性反應。安全劑量范圍大。
具體的實施方式(份為重量單位，如噸、千克、克)實施例1燈盞花素1份 芍藥苷99份取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液備用；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，加注射用水至規(guī)定量，粗濾，精濾，分裝，冷凍干燥，凍干條件是預凍溫度-45℃，預凍時間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得凍干無菌塊狀物。
實施例2燈盞花素99份 芍藥苷1份取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為105℃，實際壓力在110kN/m3條件下熱壓滅菌40分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
實施例3燈盞花素60份 芍藥苷40份取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，加入規(guī)定量的葡萄糖，調(diào)節(jié)pH值為6.5～7.5，加入0.3％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，在110℃滅菌40分鐘，即得葡萄糖輸液劑。
實施例4燈盞花素30份 芍藥苷70份取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，加入規(guī)定量的葡萄糖，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.3％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，在110℃滅菌40分鐘，即得葡萄糖輸液劑。
實施例5燈盞花素20份 芍藥苷80份取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，加入規(guī)定量的氯化鈉，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.3％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，5℃放置過夜，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，分裝，在110℃滅菌40分鐘，即得氯化鈉輸液劑。
實施例6燈盞花素15份 芍藥苷85份取燈盞花素和淀粉人工拌混，再置高速粉碎機中強烈拌混，然后加入經(jīng)80目過篩的糊精，置V型混和機中混合2小時左右；取芍藥苷，用90％乙醇制粒，干燥；將兩藥粉混勻后，加入30％乙醇制成軟材，用搖擺式顆粒機經(jīng)20目尼龍篩制粒。然后經(jīng)60-70℃干燥，待干燥后用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，用淺凹￠5.5mm沖頭壓片，即得片劑。
實施例7燈盞花素35份 芍藥苷65份取燈盞花素、芍藥苷人工拌混，再置高速粉碎機中強烈拌混，用90％乙醇制粒，干燥，加糊精適量，拌勻，制成顆粒，真空干燥，分裝，即得顆粒劑。
實施例8燈盞花素55份 芍藥苷45份取燈盞花素和芍藥苷人工拌混，再置高速粉碎機中強烈拌混，混勻后的藥粉加入2倍量聚乙二醇4000或6000，混合均勻，80-90℃加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機，以液體石蠟為冷卻劑，滴制，滴頭內(nèi)徑為3mm，外徑4.5mm，滴距4mm，收集滴丸，除去表面的液體石蠟，即得滴丸劑。
實施例9燈盞花素38份 芍藥苷42份取燈盞花素和芍藥苷人工拌混，再置高速粉碎機中強烈拌混，混勻后的藥粉加淀粉、硬脂酸鎂適量，粉碎成細粉，過篩，混勻，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實施例10燈盞花素1份 芍藥苷1份取燈盞花素和芍藥苷人工拌混，再置高速粉碎機中強烈拌混，以蜂蠟為助懸劑，植物油為稀釋劑，滴制法制丸，即得軟膠囊劑。
實施例11燈盞花素99份 芍藥苷99份取燈盞花素和芍藥苷人工拌混，加入淀粉，加入微晶纖維素與低取代羥丙基纖維素的比例為4∶1的混合崩解劑及甜菊苷適量，再置高速粉碎機中強烈拌勻，壓制成片，即得口崩片。
實施例12燈盞花素1份 芍藥苷99份取燈盞花素和芍藥苷人工拌混，混勻后的藥粉加入淀粉，再置高速粉碎機中強烈拌混，滾圓法制丸，用甘草炭包衣，即得微丸劑。
實施例13燈盞花素99份 芍藥苷1份取燈盞花素和芍藥苷人工拌混，再置高速粉碎機中強烈拌混，混勻后的藥粉加入微晶纖維素，再加入交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na適量混勻，加70％乙醇濕潤，制粒、整粒，壓片，即得分散片。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它是由燈盞花素1～99份與芍藥苷99～1份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它是由燈盞花素20～80份與芍藥苷80～20份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計算，它是由燈盞花素30～60份與芍藥苷70～40份制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑，注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的輸液劑以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其他藥劑學上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、微丸劑、分散片或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于將燈盞花素和芍藥苷混合，加入不同輔料制成各種制劑。
7.按照權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆、糊精、淀粉、交聯(lián)聚維酮PVPP、CMC-Na、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘草炭、甜菊苷、植物油、大豆油、山梨醇、滑石粉、蜂蠟、改性淀粉、硬脂酸鎂、二甲基硅油、液體石蠟中的一種或幾種。
8.按照權(quán)利要求6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于注射劑是這樣制備的稱取燈盞花素加入到一定量注射用水中，調(diào)節(jié)pH值為7.0～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.1～2％針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加入不同輔料制成各種制劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于稱取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液備用；將注射用甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，與上述濾液混勻，加注射用水至規(guī)定量，粗濾，精濾，分裝，溫度-45℃，預凍時間10h，開始抽真空，并在12～72小時內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得凍干無菌塊狀物。
10.按照權(quán)利要求8所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于稱取燈盞花素加入到一定量注射用水中，加入檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH值為7～7.5使溶解，再取芍藥苷，加注射用水攪拌使之溶解，加入到上述燈盞花素溶液中，混合均勻，調(diào)節(jié)pH值為6.5～8.0，加入0.2％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為105℃，實際壓力在110kN/m3條件下熱壓滅菌40分鐘，即得注射用濃溶液或直接用于注射給藥的小容量注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領域。本發(fā)明的藥物組合物由燈盞花素和芍藥苷組方，制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學上允許的制劑，具有開發(fā)投入較少、技術(shù)含量高、產(chǎn)品附加值大、市場廣泛等優(yōu)勢，經(jīng)試驗證明該本發(fā)明制劑工藝合理可行，無毒副作用，產(chǎn)品穩(wěn)定可控，療效確切。
文檔編號A61K9/00GK1931179SQ20051010276
公開日2007年3月21日 申請日期2005年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月14日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所