專(zhuān)利名稱(chēng)：一種注射用黃芩苷凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用黃芩苷凍干粉及其制備方法
背景技術(shù)：
黃芩為唇形科植物黃芩的根，具有清熱、瀉火、解毒、止血、安胎等作用，藥理作用廣泛。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了大量的研究，且達(dá)到了較高的水平，現(xiàn)代研究證明黃芩的主要有效成分為黃芩苷。黃芩苷為黃酮類(lèi)化合物，它在清除體內(nèi)自由基，減輕組織缺血再灌注損傷，調(diào)節(jié)免疫功能，保肝利膽、抗感染、抗腫瘤等方面均有一定的作用，是多種中藥制劑的組成成分，但是目前尚無(wú)國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的黃芩苷注射制劑用于臨床。因?yàn)辄S芩苷水溶性較差，制成注射劑型有一定的困難。
找到一種好的黃芩苷溶解方法，提供一種黃芩苷的注射制劑，顯得尤為迫切。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種注射用黃芩苷凍干粉，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該注射用黃芩苷凍干粉的制備方法。
本發(fā)明提供了一種注射用黃芩苷凍干粉針劑，是這樣制成的我們首先將黃芩苷與水溶性固體分散體載體材料(可以是尿素、PVP、聚乙二醇-6000或卡波姆)制成固體分散體；然后將固體分散體充分溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)pH值到5-7，按凍干粉常規(guī)工藝制成注射用黃芩苷凍干粉。
其中固體分散體載體可以是PVP，其中PVP是黃芩苷質(zhì)量的5-15倍。
固體分散體載體也可以是聚乙二醇-6000，是黃芩苷質(zhì)量的2-4倍。
固體分散體溶解后優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值到5.5-6.5。
一種注射用黃芩苷凍干粉針劑的制備方法，是按以下步驟完成的
1)將黃芩苷與水溶性固體分散體載體(可以是尿素、PVP、聚乙二醇-6000或卡波姆)通過(guò)熔融法或溶劑法制成固體分散體；2)將固體分散體充分溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)pH值到5-7，按凍干粉常規(guī)工藝制成注射用黃芩苷凍干粉。
固體分散體溶解后更優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值到6.0-6.5。
本發(fā)明還提供了黃芩苷固體分散體在制備抗菌消炎藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明很好地解決了目前黃芩苷因?yàn)樗苄圆畈荒茏龀勺⑸鋭┑膯?wèn)題，能較大量的溶解黃芩苷。通過(guò)本發(fā)明的方法制成的注射用黃芩苷凍干粉藥理實(shí)驗(yàn)證明，該制劑應(yīng)用于抗菌消炎效果顯著，并且具有方便運(yùn)輸，儲(chǔ)存，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例實(shí)施例1注射用黃芩苷凍干粉的制備取黃芩苷10g、PVP60g，加入無(wú)水乙醇300ml充分溶解均勻，揮發(fā)乙醇至稠膏，急速冷凍干燥，粉碎后加入250ml注射用水充分溶解，至冷庫(kù)中冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液加入24g甘露醇，過(guò)0.45微米的微孔濾膜，加注射用水定容至300ml，調(diào)節(jié)pH值至6.5，溶液加熱至80℃左右，加入0.15g活性炭，保持溫度15分鐘，過(guò)濾，精濾，分裝于7ml西林瓶中每支3ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋即得注射用黃芩苷凍干粉。批號(hào)凍干粉040210實(shí)施例2注射用黃芩苷凍干粉的制備取8g黃芩苷、30g聚乙二醇-6000，加入無(wú)水乙醇300ml充分溶解均勻，揮發(fā)乙醇至稠膏，急速冷凍干燥，粉碎后加入250ml注射用水充分溶解，至冷庫(kù)中冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液加入18g甘露醇，過(guò)0.45微米的微孔濾膜，加注射用水定容至300ml，調(diào)節(jié)pH值至6.2，溶液加熱至80℃左右，加入0.15g活性炭，保持溫度15分鐘，過(guò)濾，精濾，分裝于7ml西林瓶中每支3ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋即得注射用黃芩苷凍干粉。
批號(hào)凍干粉040215實(shí)施例3注射用黃芩苷凍干粉的制備取黃芩苷12g、卡波姆60g，加入無(wú)水乙醇300ml充分溶解均勻，揮發(fā)乙醇至稠膏，急速冷凍干燥，粉碎后加入250ml注射用水充分溶解，至冷庫(kù)中冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液加入21g甘露醇，過(guò)0.45微米的微孔濾膜，加注射用水定容至300ml，調(diào)節(jié)pH值至6.0，溶液加熱至80℃左右，加入0.15g活性炭，保持溫度15分鐘，過(guò)濾，精濾，分裝于7ml西林瓶中每支3ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋即得注射用黃芩苷凍干粉。批號(hào)凍干粉040220實(shí)施例4注射用黃芩苷凍干粉的制備取黃芩苷10g、尿素40g，加入無(wú)水乙醇300ml充分溶解均勻，揮發(fā)乙醇成稠膏狀，急速冷凍干燥，粉碎后加入250ml注射用水充分溶解，至冷庫(kù)中冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液加入24g甘露醇，過(guò)0.45微米的微孔濾膜，加注射用水定容至300ml，調(diào)節(jié)pH值至5.8，溶液加熱至80℃左右，加入0.15g活性炭，保持溫度20分鐘，過(guò)濾，精濾，分裝于7ml西林瓶中每支3ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋即得注射用黃芩苷凍干粉。批號(hào)凍干粉040210實(shí)施例5注射用黃芩苷凍干粉的制備取黃芩苷8g、尿素48g，加入無(wú)水乙醇300ml充分溶解均勻，揮發(fā)乙醇成稠膏狀，急速冷凍干燥，粉碎后加入250ml注射用水充分溶解，至冷庫(kù)中冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液加入21g甘露醇，過(guò)0.45微米的微孔濾膜，加注射用水定容至300ml，調(diào)節(jié)pH值至5.8，溶液加熱至80℃左右，加入0.15g活性炭，保持溫度20分鐘，過(guò)濾，精濾，分裝于7ml西林瓶中每支3ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋即得注射用黃芩苷凍干粉。批號(hào)凍干粉040215實(shí)施例6注射用黃芩苷凍干粉的制備取黃芩苷10g、卡波姆48g，加入無(wú)水乙醇300ml充分溶解均勻，揮發(fā)乙醇成稠膏狀，急速冷凍干燥，粉碎后加入250ml注射用水充分溶解，至冷庫(kù)中冷藏過(guò)夜，過(guò)濾，濾液加入24g甘露醇，過(guò)0.45微米的微孔濾膜，加注射用水定容至300ml，調(diào)節(jié)pH值至6.9，溶液加熱至80℃左右，加入0.15g活性炭，保持溫度20分鐘，過(guò)濾，精濾，分裝于7ml西林瓶中每支3ml，加塞，凍干，壓蓋，加鋁蓋即得注射用黃芩苷凍干粉。批號(hào)凍干粉040220。
實(shí)施例7對(duì)小鼠熱刺激疼痛反應(yīng)的影響實(shí)驗(yàn)藥物黃芩苷凍干粉針，50mg/支。本發(fā)明凍干粉針溶液配制取100mg和200mg，以生理鹽水溶解，制備成10mg/ml，20mg/ml兩種不同濃度的溶液。
阿司匹林，取100mg，加入生理鹽水制備成阿司匹林溶液10mg/ml。
生理鹽水。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠40只，雌性。
實(shí)驗(yàn)方法取雌性昆明種小鼠40只，在15-20℃室溫條件下，置55±5℃熱板，以小鼠接觸熱板至舔后足所經(jīng)歷的時(shí)間為痛閾值；剔除痛閾≤3s和≥30s小鼠。合格小鼠隨機(jī)分為黃芩苷高劑量組(200mg/kg)黃芩甘低劑量組(100mg/kg)、阿司匹林對(duì)照組(100mg/kg)及生理鹽水空白對(duì)照組。各組小鼠腹腔注射受試藥物后，分別測(cè)定其藥后15，30，60，90nin時(shí)的痛閾值，(凡痛閾值＞60s者以60s計(jì))，計(jì)算痛閾提高百分率％＝[藥后痛閾值-藥前痛閾值]/藥前痛閾值×100％]。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 對(duì)小鼠熱刺激疼痛反應(yīng)的影響


注與空白組比較*P＜0.05**P＜0.01實(shí)施例8對(duì)小鼠化學(xué)刺激疼痛反應(yīng)的影響實(shí)驗(yàn)藥物黃芩苷凍干粉針，50mg/支。本發(fā)明凍干粉針溶液配制取100mg和200mg，以生理鹽水溶解，制備成10mg/ml，20mg/ml兩種不同濃度的溶液。
阿司匹林，取100mg，加入生理鹽水制備成阿司匹林溶液10mg/ml。
生理鹽水。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠40只，雌雄各半。
實(shí)驗(yàn)方法昆明種小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為黃芩苷高劑量組(200mg/kg)黃芩苷低劑量組(100mg/kg)、阿司匹林及生理鹽水空白對(duì)照組。皮下注射受試藥物30min后腹腔注射0.1ml/L AA 0.2ml，計(jì)數(shù)15min內(nèi)小鼠扭體次數(shù)，計(jì)算疼痛抑制率(％)＝[(對(duì)照組扭體次數(shù)-實(shí)驗(yàn)組扭體次數(shù))/對(duì)照組扭體次數(shù)×100％]。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 對(duì)小鼠化學(xué)刺激疼痛反應(yīng)的影響

注與空白對(duì)照組比較*P＜0.05**P＜0.01實(shí)施例9體外抗菌作用試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥物黃芩苷凍干粉針。以生理鹽水溶解，制備成10mg/ml濃度。
生理鹽水。
菌種金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、綠膿桿菌、流感桿菌、枯草桿菌、大腸桿菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、肺炎球菌。
實(shí)驗(yàn)方法配制固體和液體培養(yǎng)基，調(diào)pH7.6，105℃消毒1h備用。藥液稀釋?zhuān)捎眠B續(xù)倍比稀釋法，取潔凈試管10支，分別加入液體培養(yǎng)基1.0ml，第1管加10mg/ml濃度的黃芩苷溶液1.0ml，混勻后取出1.0ml加入第2管，依次稀釋至第9管，取出1.0ml棄去，第10管加液體培養(yǎng)基1.0ml作對(duì)照。各管加塞置消毒鍋105℃消毒1h。菌液制備，將貯藏菌各取少許分別接種于固體斜面培養(yǎng)基上，37℃培養(yǎng)24h使菌種活化。將活化菌種各取一接種環(huán)分別接種于1.0ml液體培養(yǎng)基中，37℃培養(yǎng)8h，隨后再取菌液0.1ml，加入液體培養(yǎng)基至100ml稀釋1000倍。將稀釋1000倍的菌液各取0.1ml分別加入各藥液稀釋管中，置37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，觀(guān)察各管的變化。如試管出現(xiàn)混濁，表明有菌生長(zhǎng)，藥液無(wú)抑菌作用；如試管澄清，則表明無(wú)菌生長(zhǎng)，藥液有抑菌作用。最低抑菌濃度(MIC)即為抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的藥液最大稀釋倍數(shù)。觀(guān)察澄清、無(wú)菌生長(zhǎng)的各藥液管繼續(xù)置37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h，仍澄清無(wú)菌生長(zhǎng)的藥液最大稀釋倍數(shù)，即為最低殺菌濃度MBC。結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 黃芩苷的最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)

注-試管澄清，無(wú)菌生長(zhǎng)；+試管混濁，有菌生；(+)繼續(xù)培養(yǎng)48h，試管混濁，有菌生長(zhǎng)。
實(shí)施例10對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響實(shí)驗(yàn)藥物黃芩苷凍干粉針，50mg/支。本發(fā)明凍干粉針溶液配制取100mg和200mg，以生理鹽水溶解，制備成10mg/ml，20mg/ml兩種不同濃度的溶液。
阿司匹林，取100mg，加入生理鹽水制備成阿司匹林溶液10mg/ml。
生理鹽水。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠40只，雌雄各半。
實(shí)驗(yàn)方法選取體重18-22g健康昆明種小白鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為黃芩苷高劑量組(200mg/kg)黃芩甘低劑量組(100mg/kg)、阿司匹林及溶媒空白對(duì)照組，每組10只。將各劑量組藥物灌胃，每天一次，連續(xù)7天，末次給藥0.5h后，對(duì)小白鼠右耳廓均勻涂布二甲苯0.05ml/只，致炎1h后，處死小鼠，剪下左、右兩耳，兩耳重疊用直徑8mm孔器鑿取耳片，用稱(chēng)重，以?xún)啥亓坎钪禐槟[脹值。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響

注與空白組對(duì)照**P＜0.01實(shí)施例11對(duì)大鼠蛋清足腫脹影響實(shí)驗(yàn)藥物黃芩苷凍干粉針，50mg/支。本發(fā)明凍干粉針溶液配制取100mg和200mg，以生理鹽水溶液溶解，制備成10mg/ml，20mg/ml兩種不同濃度的溶液。
阿司匹林，取100mg，加入生理鹽水制備成阿司匹林溶液10mg/ml。
生理鹽水。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠40只，雌雄各半。
實(shí)驗(yàn)方法取SD大鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為黃芩苷高劑量組(200mg/kg)黃芩甘低劑量組(100mg/kg)、阿司匹林及溶媒空白對(duì)照組，每組10只。先用軟窄尺測(cè)量每只大白鼠的右足踝周長(zhǎng)。將各劑量組藥物灌胃，每天一次，連續(xù)7天，末次給藥0.5h后，于每只大鼠右足跖部皮下注射100％新鮮雞蛋清0.1ml致炎，注射蛋清后1h，2h，3h，4h分別測(cè)量右足踝周長(zhǎng)，以致炎后周長(zhǎng)減去致炎前的右足踝周長(zhǎng)，即為炎癥腫脹度。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 對(duì)大鼠蛋清足腫脹影響

注與空白組對(duì)照**P＜0.0權(quán)利要求
1.一種注射用黃芩苷凍干粉針劑，是按以下步驟制成的1)首先將黃芩苷與水溶性固體分散體載體材料制成固體分散體；2)將固體分散體充分溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)pH值到5-7，按凍干粉常規(guī)工藝制成注射用黃芩苷凍干粉。
2.按照權(quán)力要求1所述的注射用黃芩苷凍干粉針劑，其特征是載體為尿素、PVP、聚乙二醇-6000或卡波姆。
3.按照權(quán)利要求2所述的注射用黃芩苷凍干粉針劑，其特征是載體為PVP，PVP是黃芩苷質(zhì)量的5-10倍。
4.按照權(quán)利要求2所述的注射用黃芩苷凍干粉針劑，其特征使用聚乙二醇-6000為載體時(shí)其質(zhì)量是黃芩苷質(zhì)量的2-4倍。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的注射用黃芩苷凍干粉針劑，其特征是溶解后調(diào)節(jié)pH值到5.5-6.5。
6.一種注射用黃芩苷凍干粉針劑的制備方法，其特征是按下步驟完成的1)將黃芩苷與水溶性固體分散體載體制成固體分散體；2)將固體分散體充分溶解于注射用水中，調(diào)節(jié)pH值到5-7，按凍干粉常規(guī)工藝制成注射用黃芩苷凍干粉。
7.按照權(quán)利要求6所述的注射用黃芩苷凍干粉針劑的制備方法，其特征是固體分散載體為尿素、PVP、聚乙二醇-6000或卡波姆。
8.按照權(quán)利要求6或7所述的注射用黃芩苷凍干粉針劑的制備方法，其特征是溶解后調(diào)節(jié)pH值到6.0-6.5。
9.按照權(quán)利要求6或7所述的注射用黃芩凍干粉的制備方法，其特征是固體分散體的制備采用的是熔融法或溶劑法。
10.黃芩苷固體分散體在制備抗菌消炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種注射用黃芩苷凍干粉及其制備方法，其特征是先將黃芩苷與水溶性固體分散載體制成固體分散體，再用注射用水溶解后制成凍干粉。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)載體優(yōu)選尿素、聚乙二醇－6000和卡波姆。本發(fā)明很好地解決了因?yàn)辄S芩苷不溶于水不能制成注射劑的問(wèn)題，能較大量的溶解黃芩苷。進(jìn)一步制成的注射用黃芩苷凍干粉藥理實(shí)驗(yàn)證明，該制劑應(yīng)用于抗菌消炎效果顯著，并且具有方便運(yùn)輸，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/16GK1785204SQ20051010101
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2005年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月11日
發(fā)明者王偉, 劉二偉 申請(qǐng)人:廣東大光藥業(yè)有限公司