專利名稱：更昔洛韋注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明主要涉及更昔洛韋注射液其制備方法。
背景技術(shù)：
更昔洛韋為脫氧鳥苷類似物。國家藥典委員會(huì)編，新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第二十四冊(cè)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS1-(X-015)-2001H，記錄其化學(xué)名為9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤英文名Ganciclovir Injection結(jié)構(gòu)式如下 更昔洛韋是第一個(gè)治療人體巨細(xì)胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒藥物。目前已有靜脈注射劑、膠囊、眼內(nèi)植入劑和0.15％眼膏等多種劑型應(yīng)用于臨床(李春元編譯.更昔洛韋的臨床應(yīng)用進(jìn)展.國外醫(yī)藥—合成藥 生化藥 制劑分冊(cè)1998，19(3)172-175)。由于更昔洛韋的溶解度為在水中微溶，溶解度很低，因此，目前更昔洛韋的靜脈注射劑為注射用凍干粉針，該制劑不僅制備方法復(fù)雜，而且在使用時(shí)要用大量的注射用水經(jīng)過長時(shí)間溶解后方可使用，臨床應(yīng)用起來極不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服更昔洛韋在水中溶解度低的現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種更昔洛韋液體注射劑，即為更昔洛韋注射液。
本發(fā)明還提供了更昔洛韋注射液的制備方法。
本發(fā)明更昔洛韋注射液可由以下方法制得。
按下述配比取適量的水和更昔洛韋更昔洛韋50～100份水1000～2000份上述份數(shù)為重量份。
按上述配比取適量水和更昔洛韋，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為9～12，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10～30分鐘，即得。
上述制備方法中更昔洛韋和水的優(yōu)選配比范圍為更昔洛韋70～80份水1300～1600份上述制備方法中更昔洛韋和水的最佳配比為更昔洛韋75份水1500份上述制備方法中滴加氫氧化鈉后溶液的PH值優(yōu)選范圍為10.8～11.2。
上述制備方法中滴加氫氧化鈉后溶液的PH值最佳值為11。
上述制備方法中用于調(diào)節(jié)PH值的氫氧化鈉溶液也可以用氫氧化鉀等其他堿性試劑替代。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，用本發(fā)明制備方法制備的更昔洛韋注射液中，更昔洛韋很好地溶解入水中，而且長時(shí)間放置穩(wěn)定。
按更昔洛韋75份、水1500份重量配比取適量更昔洛韋和水。將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為11，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等同原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10～30分鐘，即得本發(fā)明更昔洛韋注射液。稱其為更昔洛韋注射液①。
取上述制備方法制備的更昔洛韋注射液①，室溫放置9個(gè)月，分別于放置0天，放置3個(gè)月、6個(gè)月及9個(gè)月時(shí)按中國藥典2000年版附錄I B中規(guī)定檢測(cè)澄明度，觀察溶液外觀，結(jié)果如下表1表1、更昔洛韋注射液室溫留樣考察結(jié)果1

表1表明經(jīng)本發(fā)明制備的更昔洛韋注射液經(jīng)長時(shí)間室溫放置后穩(wěn)定性良好，更昔洛韋可以很好地溶解入水中。
下述病理學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明制備方法制備的更昔洛韋注射液是安全的。
取體重在250～290g的豚鼠18只，由山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)有限公司提供，許可證號(hào)SCCK魯20030006。將豚鼠分成陰性對(duì)照組、受試物組和陽性對(duì)照組，每組6只。陰性對(duì)照組每天腹腔注射0.9％生理鹽水0.5ml/只，受試物組每天腹腔注射更昔洛韋注射液①0.5ml/只，陽性對(duì)照組每天腹腔注射5％卵白蛋白生理鹽水0.5ml/只，5％卵白蛋白生理鹽水為自制，取新鮮蛋清，臨用時(shí)在無菌條件下用生理鹽水配成5％濃度。每組豚鼠連續(xù)注射三天。分別在第一次注射后14日及21日每組各取3只豚鼠靜脈注射第一次注射的相應(yīng)藥物1ml/只，觀察豚鼠在注射15分鐘內(nèi)的反應(yīng)。結(jié)果如下陰性對(duì)照組豚鼠于第一次腹腔0.9％生理鹽水后第14天及第21天靜脈注射0.9％生理鹽水1ml/只，均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干咳或咳嗽3聲等癥狀，也未出現(xiàn)啰音、抽搐、虛脫或死亡等癥狀。受試物組豚鼠于第一次腹腔注射更昔洛韋注射液①后第14天及第21天靜脈注射更昔洛韋注射液①1ml/只，均未出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、干咳或咳嗽3聲等癥狀，也未出現(xiàn)啰音、抽搐、虛脫或死亡等癥狀，與陰性對(duì)照組無差異。陽性對(duì)照組動(dòng)物于第一次給藥后第14天及第21天分別靜脈注射5％卵白蛋白生理鹽水1ml/只，6只豚鼠均在給藥后5分鐘內(nèi)出現(xiàn)站立不穩(wěn)、抽搐、倒地、呼吸困難等癥狀，分別在1分15秒～2分00秒內(nèi)死亡，與陰性對(duì)照組有很大差異。
根據(jù)王北嬰、李逵儀主編《中藥新藥研制開發(fā)技術(shù)與方法》2001，851～852，上海科學(xué)技術(shù)出版社，本發(fā)明制備方法制備的更昔洛韋注射液過敏試驗(yàn)結(jié)果為陰性，說明本發(fā)明藥物是安全的。
具體實(shí)施例為了更好地了解和實(shí)施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實(shí)施例表述一下實(shí)施例1稱取更昔洛韋75g、水1500g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為11，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌20分鐘，即得本發(fā)明更昔洛韋注射液。
實(shí)施例2稱取更昔洛韋50g、水2000g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為9，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10分鐘，即得本發(fā)明更昔洛韋注射液。
實(shí)施例3稱取更昔洛韋100g、水1000g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為12，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭；攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發(fā)明更昔洛韋注射液。
實(shí)施例4稱取更昔洛韋70g、水1600g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鉀溶液至溶液pH值為11.2，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發(fā)明更昔洛韋注射液。
實(shí)施例5稱取更昔洛韋70g、水1300g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鉀溶液至溶液pH值為10.8，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發(fā)明更昔洛韋注射液。
實(shí)施例6稱取更昔洛韋80g、水1300g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鉀溶液至溶液pH值為11，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發(fā)明更昔洛韋注射液。
權(quán)利要求
1.更昔洛韋注射液，其特征在于其由9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤制備的液體注射制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述更昔洛韋注射液，其中所述液體注射制劑為水溶液注射劑。
3.一種更昔洛韋注射液的制備方法，其特征在于按下述方法制備按下述配比取適量的更昔洛韋和水更昔洛韋50～100份水1000～2000份上述份數(shù)為重量份。按上述配比取適量水和更昔洛韋，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為9～12，繼續(xù)攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向?yàn)V液中補(bǔ)充水至溶液體積等于原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10～30分鐘，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3.所述的更昔洛韋注射液的制備方法，其特征在于更昔洛韋和水的配比范圍為更昔洛韋70～80份 水1300～1600份
5.根據(jù)權(quán)利要求3.所述的更昔洛韋注射液的制備方法，其特征在于更昔洛韋和水的配比為更昔洛韋75份水1500份
6.根據(jù)權(quán)利要求3.所述的更昔洛韋注射液的制備方法，其特征在于氫氧化鈉溶液為氫氧化鉀等其他堿性制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求3.所述的更昔洛韋注射液的制備方法，其特征在于氫氧化鈉調(diào)節(jié)后溶液的PH值范圍為10.8～11.2。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的更昔洛韋注射液的制備方法，其特征在于氫氧化鈉調(diào)節(jié)后溶液的PH值為11。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明主要涉及更昔洛韋注射液其制備方法。本發(fā)明克服了更昔洛韋在水中溶解度低的現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種更昔洛韋液體注射劑，即為更昔洛韋注射液。本發(fā)明同時(shí)還提供了更昔洛韋注射液的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1679580SQ20051000517
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月1日
發(fā)明者杜振新, 盧秀蓮, 邢晉華, 賈濤, 孫峰京, 劉同欣, 王紹同, 薛長明, 李大濤 申請(qǐng)人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司