含有多佐胺和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有多佐胺和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種眼用凝膠劑，其包含有效量的多佐胺或其可藥用鹽、噻嗎洛爾或其可藥用鹽、凝膠基質(zhì)和水。本發(fā)明還涉及所述眼用凝膠劑的用途。本發(fā)明的眼用凝膠劑在減小活性成分用量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了日給藥1次的給藥方式，結(jié)合其高觸變性、高澄清度的特性，大大提高了臨床用藥的安全性和順應(yīng)性。
【專利說(shuō)明】含有多佐胺和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有多佐胺和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明還涉及所述眼用凝膠劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]青光眼通常被定義為一組威脅和損害視神經(jīng)視覺功能，主要與病理性眼壓升高有關(guān)的臨床癥候群或眼病。眼內(nèi)壓的升高會(huì)帶來(lái)視神經(jīng)功能的損害，可能會(huì)造成視神經(jīng)頭以及視覺功能不可逆轉(zhuǎn)的損害。如不及時(shí)采取治療，會(huì)造成視野缺損或全部喪失，導(dǎo)致失明。青光眼的主要類型包括原發(fā)性(包括開角型和避角型)、繼發(fā)性、先天性和混合型青光眼。
[0003]針對(duì)青光眼可能的病因機(jī)制，目前臨床上的有效措施就是采用不同的方法，降低眼內(nèi)壓，阻止和預(yù)防視神經(jīng)的損害，保護(hù)視覺功能。目前應(yīng)用的降眼壓藥物主要包括擬膽堿作用藥物、β_腎上腺素能受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、α -腎上腺素受體激動(dòng)劑和前列腺素類藥物；其中β_腎上腺素能受體拮抗劑通過(guò)阻斷位于睫狀體非色素上皮細(xì)胞上的β_腎上腺素能 受體來(lái)減少房水生成，是應(yīng)用最廣泛的降眼壓藥物。雖然臨床上β_腎上腺素能受體拮抗劑用于降低眼內(nèi)壓的作用對(duì)于許多患者是有效的，但仍存在許多患者使用這種治療無(wú)效或不充分有效的現(xiàn)象，且基于這類藥物的膜穩(wěn)定活性等特性，容易出現(xiàn)隨用藥時(shí)間增加，效果降低的現(xiàn)象。
[0004]專利CN1066781A公開了一種含有碳酸酐酶抑制劑和β -腎上腺素能受體拮抗劑的組合物，適用于治療血管緊張癥和青光眼。利用兩種藥物的協(xié)同作用達(dá)到優(yōu)于使用單一活性成分的降眼壓作用。同時(shí)減少了日用藥次數(shù)，日給藥2次。1998年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了默克公司的基于此專利技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品一COSOPT? (鹽酸多佐胺-馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液)，日給藥2次，用于治療開角型青光眼等高眼壓癥，尤其適用于β-腎上腺素能受體拮抗劑療效不充分的高眼壓癥。碳酸酐酶抑制劑鹽酸多佐胺與β-腎上腺素能受體拮抗劑馬來(lái)酸噻嗎洛爾通過(guò)協(xié)同作用，減少房水生成，從而有效降低高眼壓患者的眼內(nèi)壓。
[0005]隨著藥物制劑領(lǐng)域的不斷發(fā)展，患者對(duì)藥品的安全性和使用的順應(yīng)性要求越來(lái)越高。眼用凝膠制劑的應(yīng)用，可以提高藥物在眼表的滯留時(shí)間，降低給藥劑量，減少給藥次數(shù)，大大增加了患者用藥的安全性和順應(yīng)性。然而，由于凝膠制劑組成比較復(fù)雜，不同的活性成分具有各自的特殊性質(zhì)(特別是凝膠制劑包含多種活性成分時(shí))，這為開發(fā)高質(zhì)量的眼用凝膠制劑帶來(lái)了難以預(yù)計(jì)的困難；此外，活性成分從凝膠載體中的釋放以及向眼內(nèi)的滲透亦難以預(yù)測(cè)或估計(jì)。
[0006]默克公司推出的馬來(lái)酸噻嗎洛爾長(zhǎng)效滴眼劑Timoptic-XE能夠提高眼部生物利用度并減少給藥次數(shù)。該長(zhǎng)效制劑中使用了凝膠基質(zhì)吉蘭膠(Gelrite Gellan gum),屬于一種離子敏感型即型凝膠。專利CN101278895A公開了一種使用該凝膠基質(zhì)制備以多佐胺等為活性成分的眼用凝膠。專利CN102178644A公開了一種馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用凝膠制劑及其制備方法，以聚丙烯酸和羥丙甲基纖維素為混合基質(zhì)，在活性成分濃度為0.1 — 0.7%時(shí)可以獲得較高黏度的凝膠制劑，該制劑降低了活性成分馬來(lái)酸噻嗎洛爾的表觀角膜透過(guò)性，通過(guò)增加角膜滯留時(shí)間增加了房水中的藥物濃度，實(shí)現(xiàn)了普通凝膠制劑增加藥物眼表滯留時(shí)間和提高生物利用度的效果。
[0007]然而，本發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)活性成分包含鹽酸多佐胺和馬來(lái)酸噻嗎洛爾時(shí)，并且采用CN102178644A中公開的生物黏附性聚丙烯酸類高分子為凝膠基質(zhì)，該高分子材料完全失去了膠凝性，制劑黏度極低，使用羥丙甲基纖維素與其進(jìn)行配合使用，無(wú)論在何種比例下，均不能實(shí)現(xiàn)聚丙烯酸基質(zhì)的膠凝性，且失去了非牛頓流體的特性，從而失去了使用聚丙烯酸類高分子材料作為凝膠基質(zhì)的意義，即失去了此類生物黏度性基質(zhì)的膠凝性和觸變性，造成了糊視，大大降低了眼部給藥的順應(yīng)性。
[0008]專利CN1144477A公開了一種低黏度的眼用組合物，以聚丙烯酸高分子材料為基質(zhì)，S-噻嗎洛爾為活性成分。該專利記載，在活性成分濃度在0.1-0.5%范圍內(nèi)時(shí)，以聚丙烯酸高分子為增黏劑，眼藥組合物的有益效果是由于組合物中所含的聚合物濃度的作用，而不是黏度的作用，因此，該發(fā)明提供的是一種眼藥組合物，其含有足夠高濃度的聚合物以控制在眼角膜上聚合物膜的形成。然而，在眼表形成聚合物膜需要眼表淚液的參與，即淚液的稀釋下，改變局部藥物的濃度，從而改變聚合物的空間結(jié)構(gòu)，增加線性聚合物的比例，從而發(fā)揮聚合物與粘蛋白間的相互作用，提高制劑的滯留性，達(dá)到類似即型凝膠的作用。針對(duì)不同的患者眼表情況不同，尤其是對(duì)于淚液分泌不足的患者，該類制劑必然導(dǎo)致不同用藥人群的藥效差異，且組合物的外觀性狀，即澄清透明度嚴(yán)重影響患者使用的順應(yīng)性。
[0009]此外，目前已經(jīng)上市的COiSOPT?中使用羥乙基纖維素為增黏劑，生物黏附性低，日給藥2次。
[0010]總之，上述產(chǎn)品及專利技術(shù)均未能解決將多佐胺和噻嗎洛爾制成長(zhǎng)效復(fù)方制劑的技術(shù)難題(特別是實(shí)現(xiàn)日給藥I次)，因此，需要開發(fā)新的多佐胺-噻嗎洛爾眼用凝膠，獲得更好的眼表滯留的效果， 實(shí)現(xiàn)日給藥I次。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明人通過(guò)深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，制得了一種含有多佐胺和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑，其以生物黏附性基質(zhì)為載體，外觀澄清透明，具有高觸變性，高藥物滲透性，強(qiáng)眼部滯留性，克服了活性成分對(duì)基質(zhì)載體黏度及觸變性的影響，同時(shí)克服了藥物自基質(zhì)層向角膜滲透速率的限制作用，大幅度降低了活性成分的用量，減少了日給藥次數(shù)，提高了藥物使用的安全性和順應(yīng)性，能夠滿足日給藥一次的需求。由此提供了下述發(fā)明:
[0012]本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種眼用凝膠劑，其包含有效量的多佐胺或其可藥用鹽(例如鹽酸多佐胺)、噻嗎洛爾或其可藥用鹽(例如馬來(lái)酸噻嗎洛爾)、凝膠基質(zhì)和水。
[0013]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計(jì)算(w/w)，其包含:
[0014]多佐胺或其可藥用鹽 0.5% — 2.0%
[0015]噻嗎洛爾或其可藥用鹽0.05% — 0.5%
[0016]凝膠基質(zhì)0.3%— 10%;
[0017]或者
[0018]多佐胺或其可藥用鹽 0.5% — 1.5%
[0019]噻嗎洛爾或其可藥用鹽0.05% — 0.3%
[0020]凝股基質(zhì)1.0%—8% ；[0021]或者
[0022]多佐胺或其可藥用鹽 0.5%—1.0%
[0023]噻嗎洛爾或其可藥用鹽0.05% — 0.2%
[0024]凝膠基質(zhì)1.5%—5%;
[0025]或者
[0026]多佐胺或其可藥用鹽 0.5% — 1.0%
[0027]噻嗎洛爾或其可藥用鹽0.05% — 0.2%
[0028]凝膠基質(zhì)1.5%—3%。
[0029]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，所述多佐胺或其可藥用鹽的含量為0.5% —0.8%、0.7% — 1.0%或0.6% —0.9%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或 1.0%
(w/w)。
[0030]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，所述噻嗎洛爾或其可藥用鹽的含量為 0.05% — 0.15%、0.10% — 0.2%或 0.08%— 0.18%,0.05%,0.06%,0.07%,0.08%,0.09%,0.10%,0.11%,0.12%,0.13%,0.14%,0.15%,0.16%,0.17%,0.18%,0.19%或 0.20% (w/w) ο
[0031]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，所述凝膠基質(zhì)的含量為1.5% —2.5 %、1.7 % — 2.6 % 或 2 % — 3 %、1.5 %、1.6 %、1.7 %、1.8 %、1.9 %、2.0 %、2.I %、2.2%,2.3%,2.4%,2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%或 3.0% (w/w)。
[0032]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，所述凝膠基質(zhì)包括丙烯酸聚合物、玻璃酸鈉和聚乙烯醇；具體地，所述丙烯酸聚合物為卡波姆。
[0033]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計(jì)算(w/w)，其中:
[0034]卡波姆0.1%—5%
[0035]玻璃酸鈉0.1%—3%
[0036]聚乙烯醇0.1%—7%;
[0037]或者
[0038]卡波姆0.2%—3%
[0039]玻璃酸鈉0.3%—2%
[0040]聚乙烯醇0 .2%—5%;
[0041]或者
[0042]卡波姆0.3%—2%
[0043]玻璃酸鈉0.4%— 1.5%
[0044]聚乙烯醇0.4%—2%;
[0045]或者
[0046]卡波姆0.5%— I %
[0047]玻璃酸鈉0.5%— 1%
[0048]聚乙烯醇0.5%— 1.5%。
[0049]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，所述卡波姆的含量為0.5% —0.8%、0.7% — 1.0%或 0.6% — 0.9%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或 1.0% (w/w)。
[0050]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，所述玻璃酸鈉的含量為0.5% —0.8%、0.7% — 1.0%或 0.6% — 0.9%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0% (w/w)。
[0051]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，所述聚乙烯醇的含量為0.5% —
1.0%、1.0% — 1.5%或 0.7% — 1.2%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4% 或 1.5% (w/w)。
[0052]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中:
[0053]所述卡波姆選自卡波姆934、卡波姆974和卡波姆980中的任一種或多種,優(yōu)選卡波姆980 ；
[0054]所述玻璃酸鈉選自分子量為50W - 150W的玻璃酸鈉，優(yōu)選分子量為80W — 120W
的玻璃酸鈉；
[0055]所述聚乙烯醇選自聚合度為200 - 2000，醇解度為78%以上的聚乙烯醇，優(yōu)選聚乙烯醇1799。
[0056]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其還含有至少一種非離子表面活性劑；具體地，其為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，例如非離子表面活性劑Sohltof' HS15。
[0057]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其中，按照重量百分比計(jì)算(w/w)，所述非離子表面活性劑的含量為0.5%- 15%,0.5%- 10%或0.5%- 5%,0.5%- 2%,2%-5%、1%—3%、0.5% — 1%、1%—5%、1%—2%或 2% — 3% (w/w)。
[0058]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其pH為5.0 — 8.0，優(yōu)選6.0 — 7.0。
[0059]根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其還包含如下的(I) - (3)中的任一項(xiàng)或者多項(xiàng):
[0060](1)ρΗ值調(diào)節(jié)劑，其選自氫氧化鈉和鹽酸中的任一種或多種；
[0061](2)滲透壓調(diào)節(jié)劑，其選自丙二醇、甘油、甘露醇和山梨醇中的任一種或多種；
[0062](3)抑菌劑，其選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、西曲溴銨、苯氧乙醇、苯乙醇和對(duì)羥基苯甲酸酯中的任一種或多種；優(yōu)選為苯扎氯銨和對(duì)羥基苯甲酸乙酯中的任一種或多種；具體地，所述抑菌劑的含量為凝膠劑總質(zhì)量的0.001 - 0.05%，優(yōu)選0.005 - 0.03%。
[0063]本發(fā)明的凝膠劑為一種水性組合物，其中使用水作為該組合物的溶媒。盡管本發(fā)明的凝膠劑沒有具體指出所用的水占凝膠劑總重量的百分?jǐn)?shù)，或者在配制本發(fā)明凝膠劑時(shí)沒有具體指出所用水的量，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，作為凝膠劑的介質(zhì)或溶媒，該水的量是以水加至凝膠劑全量來(lái)計(jì)算的。
[0064]本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑的制備方法，包括下述步驟:
[0065]I)制備卡波姆與聚乙烯醇的混合基質(zhì)；
[0066]2)將除了凝膠基質(zhì)之外的其它成分制得的水溶液與玻璃酸鈉基質(zhì)混合均勻；
[0067]3)將步驟I)和步驟2)中的產(chǎn)物混合均勻；
[0068]具體地,包括下述步驟:
[0069]i )將卡波 姆、玻璃酸鈉、聚乙烯醇分別用適量的水充分溶脹，溶解，滅菌，備用； [0070]ii )將i )所得的卡波姆基質(zhì)與聚乙烯醇基質(zhì)混合，備用；
[0071]iii )將pH調(diào)節(jié)劑用適量水溶解稀釋、過(guò)濾除菌后，與ii )所得的混合基質(zhì)混合均勾，備用；
[0072]iv )將多佐胺或其可藥用鹽、噻嗎洛爾或其可藥用鹽溶解于適量的水中，加入任選的抑菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解，過(guò)濾除菌，備用；
[0073]V )將i )所得的玻璃酸鈉基質(zhì)與iv )所得的溶液混合均勻；
[0074]vi )將iii)和V )所得的物料混合，補(bǔ)加水至全量并攪拌均勻即得。
[0075]當(dāng)然，本領(lǐng)域人員知曉，也可以使用注射用水，從而省卻了過(guò)濾除菌的步驟，這些均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0076]所述過(guò)濾除菌可以使用本領(lǐng)域人員知悉的方法，例如采用0.22μπι濾膜進(jìn)行過(guò)濾除囷。
[0077]本發(fā)明還涉及根據(jù)上面的制備方法制得的眼用凝膠劑。
[0078]本發(fā)明將凝膠基質(zhì)組分用適量的水溶脹完全后形成凝膠基質(zhì)，其他組分按照特定的溶解及混合順序與凝膠基質(zhì)混合后可獲得具有適宜黏度的高觸變性(非牛頓流體特性)、高澄清度的眼用凝膠制劑，改變了常規(guī)眼用凝膠制劑的制備方法，不是采用各組分粉末或水溶液逐一或共同直接與凝膠基質(zhì)混合的方法。不拘于理論的限制，本發(fā)明通過(guò)特定的混合順序，先制備部分凝膠基質(zhì)，且使其達(dá)到最佳的線性狀態(tài)，以保護(hù)高觸變性生物黏附性基質(zhì)的有效基團(tuán)；將其他非凝膠基質(zhì)成分水溶后與特定的部分凝膠基質(zhì)混合，以屏蔽活性成分的電荷對(duì)生物黏附性基質(zhì)的影響。
[0079]本發(fā)明的再一方面涉及中任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑在制備治療和/或預(yù)防和/輔助治療青光眼或者降眼壓的藥物中的用途；具體地，所述青光眼為原發(fā)性、繼發(fā)性、先天性或混合型青光眼；具體地，所述原發(fā)性青光眼為原發(fā)性開角型或原發(fā)性避角型青光眼。 [0080]本發(fā)明的再一方面涉及一種治療和/或預(yù)防和/輔助治療青光眼或者降眼壓的方法，包括使用有效量的本發(fā)明的眼用凝膠劑的步驟；具體地，所述青光眼為原發(fā)性、繼發(fā)性、先天性或混合型青光眼；具體地，所述原發(fā)性青光眼為原發(fā)性開角型或原發(fā)性避角型青光眼。
[0081]本發(fā)明的眼用凝膠劑具體的給藥量可以由醫(yī)師根據(jù)活性成分多佐胺或其可藥用鹽、噻嗎洛爾或其可藥用鹽的規(guī)定用量以及病人的年齡、性別、體重、病情等因素來(lái)決定。本發(fā)明的眼用凝膠劑能夠?qū)崿F(xiàn)日給藥I次。
[0082]下面是本發(fā)明涉及的部分術(shù)語(yǔ)的解釋。這些解釋是為了理解本發(fā)明，并非是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍進(jìn)行限制。
[0083]術(shù)語(yǔ)“有效量”是指預(yù)防和/或治療和/或輔助治療青光眼，或者降低眼壓的有效劑量。
[0084]所述凝膠劑中各組分的含量，是指以該凝膠劑100g計(jì)，其中所包含的組分的重量克數(shù)即為該重量/重量百分?jǐn)?shù)，即通常所表示的g/100g，或表示為％ (w/w) 0在本發(fā)明中，如未另有指明，％均為重量/重量百分?jǐn)?shù)。
[0085]在本發(fā)明中，對(duì)多佐胺或其可藥用鹽的計(jì)量，如果為特別指明是以堿基計(jì)還是鹽形計(jì)，則均以堿基多佐胺計(jì)。
[0086]在本發(fā)明中，對(duì)噻嗎洛爾或其可藥用鹽的計(jì)量，如果為特別指明是以堿基計(jì)還是鹽形計(jì)，則均以堿基噻嗎洛爾計(jì)。
[0087]術(shù)語(yǔ)“凝膠基質(zhì)”是對(duì)可以形成凝膠狀基質(zhì)的輔料的總稱，在本文中應(yīng)用的凝膠基質(zhì)包括聚丙烯酸化合物、玻璃酸鈉和聚乙烯醇。
[0088]本發(fā)明的制劑可放在適于眼用制劑的任何所需要的給藥裝置中。該裝置可以是眼用給藥系統(tǒng)，如消毒眼用鋁管或復(fù)合管、塑料瓶等。
[0089]發(fā)明的有益效果
[0090]本發(fā)明提供了一種適合臨床應(yīng)用的，增加患者使用順應(yīng)性的多佐胺-噻嗎洛爾眼用凝膠制劑及其制備方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，基于多佐胺和噻嗎洛爾的化學(xué)性質(zhì)，大大增加了使用高觸變性生物黏附性凝膠基質(zhì)為載體的困難，即可能是藥物的電荷作用使凝膠基質(zhì)失去了膠凝性和觸變性，而使用特定種類和比例的混合基質(zhì)和/或特定的制備方法，可以在不改變基質(zhì)觸變性的前提下，得到一種澄清度好、滯留性強(qiáng)的復(fù)方眼用凝膠制劑。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在所述的凝膠制劑中加入一種特定的非離子表面活性劑，可以顯著改善活性成分與凝膠基質(zhì)的相互作用，從而提高藥物自載體向角膜滲透的速率，且獲得了更好的澄清度，同時(shí)提高了制劑中具有特殊作用且用量較小的成分(抑菌劑)的穩(wěn)定性?；诒景l(fā)明獲得的多佐胺-噻嗎洛爾眼用凝膠，在減小活性成分用量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了日給藥I次的給藥方式，結(jié)合其高觸變性、高澄清度的特性，大大提高了臨床用藥的安全性和順應(yīng)性。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0091]圖1:凝膠劑流變曲線。
[0092]圖2:房水中馬來(lái)酸噻嗎洛爾濃度。
[0093]圖3:房水中鹽酸多佐胺濃度。
[0094]圖4:給予多佐胺噻嗎洛爾眼用制劑后24h內(nèi)家兔的眼壓變化。
【具體實(shí)施方式】
[0095]下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0096]實(shí)施例1:眼用凝膠劑I的制備
[0097]按照后面的表1中相應(yīng)處方配比制備眼用凝膠劑I。
[0098]制備方法:⑴將處方量的卡波姆、玻璃酸鈉、聚乙烯醇，用適量注射用水溶脹，滅菌備用；⑵將卡波姆基質(zhì)及聚乙烯醇基質(zhì)充分混勻，備用；⑶取適量的氫氧化鈉，用適量水溶解，0.22 um過(guò)濾除菌后與⑵所得的混合基質(zhì)混勻，備用；⑷取40ml50 — 80°C的注射用水，依次溶解鹽酸多佐胺、馬來(lái)酸噻嗎洛爾、甘油、羥苯乙酯，0.22 μ m過(guò)濾除菌，備用；(5)將⑴所得的玻璃酸鈉基質(zhì)與⑷所得溶液混合均勻；(6)將(5)所得物料與(3)所得物料混合，補(bǔ)注射用水至100g，攪拌均勻，必要時(shí)對(duì)pH值進(jìn)行微調(diào)至6.5。
[0099]實(shí)施例2 - 4:眼用凝膠劑2 - 4的制備
[0100]按照表1中相應(yīng)處方配比制備眼用凝膠劑2 - 4。
[0101]制備方法參考實(shí)施例1。
[0102]表1:處方配比
[0103]
ia￥I實(shí)施例1~I實(shí)施例2~I實(shí)施例3~I實(shí)施例4
【權(quán)利要求】
1.一種眼用凝膠劑，其包含有效量的多佐胺或其可藥用鹽(例如鹽酸多佐胺)、噻嗎洛爾或其可藥用鹽(例如馬來(lái)酸噻嗎洛爾)、凝膠基質(zhì)和水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計(jì)算，其包含: 多佐胺或其可藥用鹽 0.5 % — 2.0 % 噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.05% — 0.5% 凝膠基質(zhì)0.3%—10%; 或者 多佐胺或其可藥用鹽 0.5% — 1.5% 噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.05% — 0.3% 凝膠基質(zhì) 1.0%—8%; 或者 多佐胺或其可藥用鹽 0.5% — 1.0% 噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.05% — 0.2% 凝膠基質(zhì)1.5% — 5%; 或者 多佐胺或其可藥用鹽 0.5% — 1.0% 噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.05% — 0.2% 凝膠基質(zhì)1.5%—3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的眼用凝膠劑，其中，所述凝膠基質(zhì)包括丙烯酸聚合物、玻璃酸鈉和聚乙烯醇；具體地，所述丙烯酸聚合物為卡波姆。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計(jì)算，其包含: 卡波姆 0.1%— 5% 玻璃酸鈉0.1%— 3% 聚乙烯醇0.1%—7%; 或者 卡波姆 0.2% — 3% 玻璃酸鈉0.3% — 2% 聚乙烯醇0.2%—5%; 或者 卡波姆 0.3% — 2% 玻璃酸鈉0.4% — 1.5% 聚乙烯醇0.4%—2%; 或者 卡波姆 0.5%— 1% 玻璃酸鈉0.5%— 1% 聚乙烯醇0.5%— 1.5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的眼用凝膠劑，其中: 所述卡波姆選自卡波姆934、卡波姆974和卡波姆980中的任一種或多種,優(yōu)選卡波姆980 ；所述玻璃酸鈉選自分子量為50W - 150W的玻璃酸鈉，優(yōu)選分子量為80W - 120W的玻璃酸鈉； 所述聚乙烯醇選自聚合度為200 - 2000，醇解度為78%以上的聚乙烯醇，優(yōu)選聚乙烯醇 1799。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其還含有至少一種非離子表面活性劑；具體地，其為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，例如非離子表面活性劑SGlutO廣HS15。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用凝膠劑，其中，按照重量百分比計(jì)算，所述非離子表面活性劑的含量為 0.5%- 15%,0.5%- 10%或 0.5%- 5%。
8.根據(jù)權(quán) 利要求1至7中任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑，其還包含如下的(I)- (4)中的任一項(xiàng)或者多項(xiàng): (1)所述眼用凝膠劑的pH為5.0 — 8.0，優(yōu)選6.0 — 7.0 ; (2)pH值調(diào)節(jié)劑，其選自氫氧化鈉和鹽酸中的任一種或多種； (3)滲透壓調(diào)節(jié)劑，其選自丙二醇、甘油、甘露醇和山梨醇中的任一種或多種； (4)抑菌劑，其選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、西曲溴銨、苯氧乙醇、苯乙醇和對(duì)羥基苯甲酸酯中的任一種或多種；優(yōu)選為苯扎氯銨和對(duì)羥基苯甲酸乙酯中的任一種或多種；具體地，所述抑菌劑的含量為凝膠劑總質(zhì)量的0.001 - 0.05%，優(yōu)選0.005 - 0.03%。
9.權(quán)利要求1一 8中任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑的制備方法，包括下述步驟: 1)制備卡波姆與聚乙烯醇的混合基質(zhì)； 2)將除了凝膠基質(zhì)之外的其它成分制得的水溶液與玻璃酸鈉基質(zhì)混合均勻； 3)將步驟I)和步驟2)中的產(chǎn)物混合均勻； 具體地，包括下述步驟: i)將卡波姆、玻璃酸鈉、聚乙烯醇分別用適量的水充分溶脹，溶解，滅菌，備用； ? )將i )所得的卡波姆基質(zhì)與聚乙烯醇基質(zhì)混合，備用； iii)將PH調(diào)節(jié)劑用適量水溶解稀釋、過(guò)濾除菌后，與ii )所得的混合基質(zhì)混合均勻，備用； iv )將多佐胺或其可藥用鹽、噻嗎洛爾或其可藥用鹽溶解于適量的水中，加入任選的抑菌劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶解，過(guò)濾除菌，備用； ν )將i )所得的玻璃酸鈉基質(zhì)與iv )所得的溶液混合均勻； vi)將iii)和ν )所得的物料混合，補(bǔ)加水至全量并攪拌均勻即得。
10.權(quán)利要求1一 8中任一項(xiàng)所述的眼用凝膠劑在制備治療和/或預(yù)防和/輔助治療青光眼或者降眼壓的藥物中的用途；具體地，所述青光眼為原發(fā)性、繼發(fā)性、先天性或混合型青光眼；具體地，所述原發(fā)性青光眼為原發(fā)性開角型或原發(fā)性避角型青光眼。
【文檔編號(hào)】A61P27/06GK103977008SQ201310048824
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2013年2月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月7日
【發(fā)明者】劉繼東, 王寧利, 楊宇春, 唐海, 高坤, 孫洋 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)興齊眼藥股份有限公司