一種制備高純度鹽酸纈更昔洛韋的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高純度鹽酸纈更昔洛韋的制備方法，其中包括用四元混合溶劑體 系純化纈更昔洛韋中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗病毒新藥鹽酸纈更昔洛韋系由瑞士羅氏公司研究開發(fā)，2001年3月獲得美國 FDA許可首次在美國上市，目前已在歐美多國上市，我國也已批準(zhǔn)進(jìn)口，用于治療獲得性免 疫缺陷綜合征（AIDS)合并巨細(xì)胞病毒（CMV)視網(wǎng)膜炎的病人，以及預(yù)防高危實(shí)體器官移植 患者的CMV感染。纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物，口服后可在腸道和肝臟被磷酸酯酶 水解成更昔洛韋而發(fā)揮抗病毒作用，但其生物利用度顯著高于更昔洛韋，是更昔洛韋的10 倍，因此毒性大大降低，且口服給藥方便，近年來纈更昔洛韋的市場份額逐年提高，市場前 景廣闊。
[0003] 關(guān)于合成鹽酸纈更昔洛韋文獻(xiàn)報道的合成方法大致可分為以下兩類：一類是先 合成三個活性基團(tuán)被三個不同保護(hù)基保護(hù)的支鏈化合物，其再與氨基被保護(hù)的母核一鳥嘌 呤反應(yīng)，然后選擇性脫去一個羥基上的保護(hù)基，再通過酯化、脫去分子中其余保護(hù)基團(tuán)得到 目標(biāo)產(chǎn)物。US 6040446、US 6083953、EP 0694547、EP 2083348 和 EP 1837336 專利公開 了這一類合成纈更昔洛韋及其衍生物的合成方法。另一類方法是以更昔洛韋為起始原料， 先選擇性的保護(hù)氨基和一個羥基，再通過酯化、脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物。這兩類方法均存在合 成路線長、總收率低和后處理繁瑣等缺點(diǎn)，并且增加了最終產(chǎn)物純化的難度，同時也提高了 生產(chǎn)成本。因此，急需開發(fā)一種新的合成方法來克服這些缺點(diǎn)和不足。
[0004] 繼前述方法之后，又有文獻(xiàn)報道了更為簡潔的合成纈更昔洛韋的方法，是以更昔 洛韋為起始原料，與氨基保護(hù)的纈氨酸進(jìn)行酯化，分離得到關(guān)鍵中間體2-[ (2-氨基-1， 6-二氫-6-氧-嘌呤-9-)甲氧]-3-羥基-1-丙基N-(保護(hù)基）-L纈氨酸酯(后文簡稱單 酯)，然后除去氨基保護(hù)基，得鹽酸纈更昔洛韋。該方法雖然僅有2步合成反應(yīng)，但存在的缺 陷是，在酯化過程中更昔洛韋的兩個羥基化學(xué)環(huán)境相同，致使酯化反應(yīng)沒有選擇性，只能通 過調(diào)整"更昔洛韋"與"氨基保護(hù)的纈氨酸"的投料分子比，使目標(biāo)產(chǎn)物一"單酯"的反應(yīng)率 最大化，但在反應(yīng)液中不可避免含有"更昔洛韋、單酯和保護(hù)基-纈氨酸更昔洛韋雙酯"（后 文簡稱雙酯)，一般單酯粗品中三者的典型比例是1:2:1，采用常規(guī)方法分離純化非常困難， 嚴(yán)重限制了該方法的實(shí)用性。
[0005] 更昔洛韋、單酯和雙酯的分離是一個非常棘手的問題，主要難點(diǎn)在于： 1) 更昔洛韋的溶解度很差，例如0.1 M鹽酸（10 mg/ml)，二甲亞砜（5 mg/ml)，水 (2 mg/ml)，甲醇(小于I mg/ml)和乙醇(小于I mg/ml)。因此，很難將其用洗滌的方法從 單醋粗品中除去； 2) 雙酯的結(jié)晶性很差，很難用溶劑重結(jié)晶的方法精制除去； 3) 單酯結(jié)構(gòu)中的酯鍵比較脆弱，因而不能使用較為強(qiáng)烈的方法處理，比如在強(qiáng)堿，強(qiáng) 酸，加熱等條件下均會發(fā)生酯健斷裂； 4)單酯和雙酯的溶解度非常相似，難以采用常規(guī)方法分離； 由于上述因素，文獻(xiàn)中僅有用硅膠色譜柱洗脫分離純化的方法報道，但該方法明顯不 適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種高純度鹽酸纈更昔洛韋的制備新方法，該方法以更昔洛韋為原 料，經(jīng)過與N-芐氧羰基-L纈氨酸（CBZ-L纈氨酸)進(jìn)行酯化反應(yīng)，分離純化得到高純度關(guān)鍵 中間體2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羥基-1-丙基N-(芐氧羰 基）-L纈氨酸酯(單酯)，然后氫化去除保護(hù)基，再通過常規(guī)精制步驟就能夠制得高純度的鹽 酸纈更昔洛韋。該方法簡便易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明合成路線如下：
[0008] 本發(fā)明還包括提供了對關(guān)鍵中間體CBZ-L纈更昔洛韋（單酯）的分離純化方法，該 方法簡便易行，由此使采用簡捷路線制備纈更昔洛韋的工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。本發(fā)明所述 鹽酸纈更昔洛韋的制備與純化方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1) 采用四元溶劑體系，解決了單酯粗品的難溶解的問題； 2) 同時，采用鹵烷烴萃取副產(chǎn)物雙酯，從而使其得以與單酯分離； 3) 采用第二套四元溶劑體系去除單酯粗品中的更昔洛韋； 4) 將單酯制備成易于工業(yè)化操作的高純度結(jié)晶形態(tài)。
[0009] 5)上述制得的單酯通過氫化去除保護(hù)基，常規(guī)重結(jié)晶精制即得到高純度鹽酸纈 更昔洛韋，其HPLC純度> 99. 5%，而采用現(xiàn)有報道的方法，制得的鹽酸纈更昔洛韋的HPLC 純度僅彡97%。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過以下具體步驟實(shí)現(xiàn)的： (1 )、更昔洛韋與CBZ-L纈氨酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，常規(guī)處理得到單酯粗品。
[0011] (2)、將單酯粗品加入甲醇、水、鹽酸、二氯甲烷四元溶劑體系中，常溫攪拌至溶解 完全。
[0012] 以上四種溶劑中醇類溶劑優(yōu)選甲醇，也可用乙醇；鹵代烴類優(yōu)選二氯甲烷，其他如 二氯乙烷，氯仿，等也可使用；無機(jī)酸優(yōu)選鹽酸，但也可用磷酸或硫酸代替。體系中四種溶劑 的加入不分先后，其相對用量可以變化的典型比例是單酯：水：甲醇：鹽酸：二氯甲烷(單 酯重量/溶劑體積比）=1:2:1:2:2~1 :6:3:6:6。
[0013] (3)、將溶解后的澄清溶液靜置分層，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取，既可以將 水相中的雙酯降低到0.1%以下。再用氨水將水相調(diào)PH值到7-7.5,濾取固體物，即為更昔 洛韋單酯。
[0014] (4)、將（3)中所得固體中加入水、乙腈、氯仿、三氟乙酸四元溶劑體系中，常溫攪拌 至溶液澄清。靜置分層，分去水相，有機(jī)相用水洗3次，既可以將有機(jī)相中的更昔洛韋降低 到0. 1%以下。
[0015] 以上四元溶劑體系中四種溶劑的加入不分先后，其相對用量可以變化的典型比例 是，單酯：水：乙腈：氯仿：三氟乙酸(單酯重量/溶劑體積比)=1:2:2:2:1~1:5:5:5:2。
[0016] (5)、將（4)中所得有機(jī)相減壓濃縮，濃縮物加入甲醇后攪拌至澄清，滴加水，析出 單酯固體，抽濾即為單酯純品，其純度彡99%，雜質(zhì)單酯和雙酯均<0.1% (HPLC.法)。 [0017] 以上結(jié)晶溶劑中醇類優(yōu)選甲醇或乙醇，典型用量為單酯：甲醇：水(單酯重量/溶 劑體積比）=1:2:8。
[0018] (6)、上述制得的單酯通過氫化去除保護(hù)基，常規(guī)重結(jié)晶精制即得到高純度鹽酸纈 更昔洛韋，其HPLC純度> 99. 5%，而采用現(xiàn)有報道的方法，制得的鹽酸纈更昔洛韋的HPLC 純度僅彡97%。
[0019] 具體實(shí)驗(yàn)步驟 實(shí)驗(yàn)1典型的單酯粗品的制備 將更昔洛韋76克加入二甲亞砜