專利名稱：可用于治療的三唑化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療的新穎化合物及這些衍生物的制備方法，可用于制備這些衍生物的中間體、含有這些衍生物的組合物及其用途。
先前技術日本專利申請第09328484號描述可用作為抗過敏劑及抗炎劑的三唑喹喔啉類。日本專利申請第09132576號描述可用作為過敏劑及抗炎劑的三唑喹喔啉類。日本專利申請第06135965號描述可用于治療及預防過敏、炎癥及PAF相關疾病的三唑喹喔啉類。日本專利申請案第06128262號描述可用作藥物及農用化學品中間體的三唑喹喔啉類。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有有用的藥物性質。本發(fā)明化合物可用于治療攻擊行為、阿爾茨海默氏病、神經性厭食癥、焦慮、焦慮障礙、氣喘、動脈粥狀硬化、孤獨癥、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血癥)、白內障、中樞神經系統(tǒng)病、腦血管缺血、肝硬化、認知障礙、庫欣病、抑郁癥、糖尿病、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內膜異位、胃腸道疾病、青光眼、婦科疾病、心臟病、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、缺血、缺血性心臟病、肺腫瘤、排尿障礙、經間痛、腫瘤、腎中毒性、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、強迫癥、高眼壓、子癇前癥(preclampsia)、早泄、早產(未足月產)、肺病、雷諾氏病、腎病、腎臟衰竭、男性或女性性功能障礙、敗血性休克、睡眠障礙、脊髓受傷、血栓形成、生殖泌尿道感染或尿石癥。
特別令人感興趣者為下列疾病或癥癥焦慮、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血癥)、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、子宮內膜異位、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、經間痛、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)及雷諾氏病。
特別地，本發(fā)明化合物具有后葉加壓素拮抗活性，可用于治療痛經困難(原發(fā)性及繼發(fā)性)。
于月經障礙領域上尚有高度無法滿足的需求，估計有月經女性中高至90％受影響至某種程度。高達42％女性因經痛而無法工作或從事其它活動，估計結果造成全美國每年損失約6億的工作小時(生產力損失金額高達約20億美元)。
下腹部經痛是由于子宮肌肉活性過高以及子宮血流減少所引起。這些病理生理變化結果導致腹痛，腹痛向外輻射開來至背部及腿部?？赡軐е屡愿杏X惡心、頭痛以及失眠。這些情況稱作為痛經，被歸類為原發(fā)性痛經或繼發(fā)性痛經。
當未能識別出任何異常造成該種情況時診斷為原發(fā)性痛經。占高達50％女性人群。而當有潛在的婦科病癥時，例如子宮內膜異位、骨盆炎性疾病(PID)、子宮肌瘤或癌癥時，則將診斷為繼發(fā)性痛經。被診斷為繼發(fā)性痛經的病人只占患有痛經女性的約25％。痛經也可能結合月經量過多出現(xiàn)，占婦科門診求診病人的約12％。
目前患有原發(fā)性痛經婦女是使用非甾體類抗炎藥(NSADI’s)或口服避孕藥治療。而繼發(fā)性痛經病例，可能需要進行手術來矯正潛在的婦科病癥。
患有痛經婦女的血循環(huán)后葉加壓素濃度高于月經周期相同時間的健康婦女的后葉加壓素濃度。于子宮后葉加壓素受體抑制后葉加壓素的藥理作用，可預防痛經。

發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明提供一種式(I)化合物
或其藥學上可接受的衍生物，其中V表示-(CH2)d(O)e-、-CO-或-CH(C1-6烷基)-；W為-O-、-S(O)a-或-N(R1)-R1表示H、C1-6烷基、(CH2)bCOR2、CO(CH2)bNR2R3、SO2R2、(CH2)cOR2、(CH2)cNR2R3或(CH2)bhet1；het1表示含有一個或多個選自O、N或S的雜原子且任選地以C1-6烷基取代的含3至8個原子的飽和或不飽和雜環(huán)；X及Y獨立地表示H、C1-6烷基、鹵素、OH、CF3、OCF3、OR4；Z表示-(CH2)f(O)g-、-CO-或-CH(C1-6烷基)-；環(huán)A表示任選地以OH取代以及其中任選至少一個環(huán)N被O取代的4-7員飽和含N雜環(huán)；環(huán)B表示苯基或任選地以OH、鹵素、CN、CONH2、CF3、OCF3取代，且其中任選地至少一個環(huán)N被O取代的4-7員不飽和含N雜環(huán)；R2及R3獨立地表示H、C1-6烷基[任選被OH、鹵素、N(C1-6烷基)2或C1-6烷氧基取代]、C1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2或[C3-8環(huán)烷基]；或R2及R3與其各自附接的氮原子共同表示任選被C1-6烷基取代的含3-8個原子的雜環(huán)；R4表示直鏈或支鏈C1-6烷基，a及c各自表示0、1或2；b、e及g各自表示0或1；d及f各自表示1或2。
前文定義中，鹵素表示氟、氯、溴或碘。含有所需碳原子數(shù)的烷基(除非特別指示)否則可為直鏈或支鏈。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。環(huán)烷基實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
含括于“雜環(huán)”定義的雜環(huán)類為吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、苯并噁唑基及喹喔啉基，及其部分或完全飽和版本以及氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氧氮雜庚環(huán)基(oxazepanyl)及嗎啉基。
優(yōu)選化合物群組為其中適用如下一或多項的化合物(i)W為NR1；(ii)R1為C1-6烷基，且更優(yōu)選為甲基、異丙基或正丁基；(iii)R1為H；(iv)R1為(CH2)bhet1；(v)het1為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氧氮雜庚環(huán)基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基(任選以C1-6烷基取代)(vi)R1為CO(CH2)bNR2R3；(vii)R2為嗎啉基或嘧啶基(任選以C1-6烷基[任選以OH、鹵素、N(C1-6烷基)2或C1-6烷氧基取代]或NMe2取代)。
(viii)R2及R3與其附接的氮共同表示嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、嘧啶基或哌啶基(任選以C1-6烷基取代)(ix)V為-(CH2)d(O)e-；(x)Z為-(CH2)f(O)g-；(xi)d為1；(xii)e為0；(xiii)f為1；
(xiv)g為0；(xv)X為H；(xvi)Y是在其附接的亞苯基環(huán)的4位置(根據(jù)式(I)編號)；(xvii)Y為鹵素，優(yōu)選為氯；(xviii)Y為烷氧基，優(yōu)選為甲氧基；(xix)Y為烷基，優(yōu)選為甲基；(xx)Y為CF3或OCF3；(xxi)Z為(CH2)d(O)e；(xxii)e為0；(xxiii)d為1；(xxiv)環(huán)A是通過環(huán)A的氮原子而鍵合于環(huán)B；(XXV)環(huán)A為哌啶基(任選被OH取代，且任選至少一個N以O取代)；(xxvi)環(huán)B為吡啶基(任選以一個或多個選自OH、鹵素、CN、CONH2、CF3、OCF3的基團取代，且任選至少一個環(huán)N以O取代)，優(yōu)選為2-吡啶基；(xxvii)環(huán)B為嘧啶基(選擇性經以一個或多個選自OH、鹵素、CN、CONH2、CF3、OCF3的基團取代，且選擇性至少一個環(huán)N經以O取代)，優(yōu)選為2-嘧啶基；(xxviii)n為1；(xxix)n為2。
優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物為8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽；8-氯-5-異丙基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽；1-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酮二鹽酸鹽；8-氯-5-甲磺?；?1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-5-甲基-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-5-甲磺?；?1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；13-氯-8-甲基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯；13-氯-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-8-噁-2，4，5-三氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯；1-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-2-二甲基氨基乙酮；[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮；(+)或(-)-8-氯-5-(4-甲基-嗎啉-2-基甲基)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-5-嘧啶-2-基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-磺酸二甲基酰胺；8-氯-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-磺酸二甲基酰胺；13-氯-9-甲基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，9-四氮雜-三環(huán)[9.4，0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯；以及13-氯-8-甲基-3-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯。
另外提供一種式(I*)化合物， W為O、S或NR1R1表示H、C1-6烷基、-(CH2)a-[C3-8環(huán)烷基]、苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基、-COR2、-CO2R2、-CO-(CH2)a-NR2R3、-SO2R2、-(CH2)b-OR2、-(CH2)b-NR2R3、或含有一個或多個選自O、N及S的雜原子的含3至8個原子的飽和雜環(huán)；X及Y獨立地表示H、鹵素、OH、CF3、OCF3、R4、-(CH2)d-CONR4R5、-(CH2)d-CN、-(CH2)d-SO2NR4R5、-(CH2)d-NR4SO2Me、-(CH2)d-COR4、-(CH2)d-OCOR4、-(CH2)d-NHCOR4、-(CH2)d-NR4COR5、-(CH2)d-OR6或-(CH2)d-CO2R6；環(huán)A表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基；環(huán)B表示苯基、吡啶基或嘧啶基(任選以一個或多個獨立選自鹵素、CN、CONH2、CF3、OCF3、R7及-(CH2)f-OR8的基團取代)；R2、R3、R4、R5及R7獨立地表示H、直鏈或支鏈C1-6烷基、-(CH2)c-[C3-8環(huán)烷基]-、苯基、芐基、吡啶基或嘧啶基；或R2及R3，或R4及R5與其各自附接的氮共同表示一個含3至8個原子的雜環(huán)；R6和R8各自表示H、直鏈或支鏈C1-6烷基、-(CH2)c-[C3-8環(huán)烷基]-、-(CH2)e-NR4R5、-(CH2)e-OR4、苯基、芐基、吡啶基或嘧啶基；n＝0、1或2；a、c、d及f各自分別選自0、1、2或3；b及e分別選自2或3。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的藥學上可接受的衍生物包括式(I)化合物的鹽、溶劑化物、復合物、多晶型物、前藥、立體異構物、幾何異構物、互變異構形式及同位素變化形式。優(yōu)選式(I)化合物的藥學上可接受的衍生物包含式(I)化合物的鹽類、溶劑化物、酯類及酰胺類。更優(yōu)選式(I)化合物的藥學上可接受的衍生物為鹽類及溶劑化物。
式(I)化合物的藥學上可接受的鹽類包含其酸加成鹽及堿鹽。
適當酸加成鹽是由可形成無毒鹽的酸所形成的酸加成鹽。實例包括乙酸鹽、天冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、古魯塞特(gluceptate)鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海本酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、D-乳酸鹽及L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴姆酸鹽(palmoate)、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、沙卡磷酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、D-酒石酸鹽及L-酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。特別適當?shù)柠}為本發(fā)明化合物的苯磺酸鹽衍生物。
適當堿鹽是由可形成無毒鹽的堿形成的堿鹽。實例包括鋁、精胺酸、本渣辛(benzathine)、鈣、膽堿、二乙基胺、二醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、甲基葡胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇及鋅鹽。
有關適當鹽類的綜述可參考Stahl及Wermuth，藥物鹽類手冊性質、選擇及使用，威利-VCH，德國，維漢(2002年)。
式(I)化合物的藥學上可接受性的鹽方便經由混合式(I)化合物的溶液與適當?shù)念A定酸或堿而制備。鹽可由溶液中沉淀且通過過濾收集；或通過蒸發(fā)去除溶劑而回收。鹽的電離程度由完全電離改變至幾乎未電離。
本發(fā)明化合物可呈未經溶劑化形式以及溶劑化形式存在。本文中術語“溶劑化物”用于描述包含本發(fā)明化合物與一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復合物?！八衔铩币辉~當該溶劑為水時使用。
本發(fā)明范圍內含括例如包合物的復合物、藥物-宿主夾雜物復合物，其中與前述溶劑化物相反，藥物及宿主是以化學計量或非化學計量存在。也包括含有兩種或兩種以上有機成分和/或無機成分的藥物復合物，可為化學計量或非化學計量。結果所得復合物可為電離、部分電離或未電離。有關此種復合物的綜述可參考J Pharm Sci，64(8)，1269-1288作者Haleblian(1975年8月)。
后文全部述及式(I)化合物及其藥學上可接受的衍生物包括述及其鹽類、溶劑化物及復合物，及其鹽類的溶劑化物及復合物。
本發(fā)明化合物包括如此處定義的式(I)化合物、如后文定義的其多晶形物、前藥及異構物(包括光學異構物、幾何異構物及互變異構物)以及經同位素標記的式(I)化合物。
如此處所示，本發(fā)明涵蓋如前文定義的式(I)化合物的全部多晶形物。
本發(fā)明的范圍也包含所謂的式(I)化合物的“前藥”。因此，具有極少藥理活性或無藥理活性的若干式(I)化合物衍生物可當給藥體內或體表時轉變成為具有所需活性的式(I)化合物，例如水解裂解而轉變。這些衍生物稱作為“前藥”。有關使用前驅藥的進一步資訊可參考“前藥作為新穎輸送系統(tǒng)”，第14期，ACS研討會系列(T Higuchi及W Stella)及“藥物設計的可生物逆轉載體”，帕加默(Pergamon)出版社，1987年(編輯E B Roche，美國藥學會)。
根據(jù)本發(fā)明的前藥，例如可經由以本領域技術人員已知的稱作為“前驅部分”的某些部分[例如所述“前藥設計”，作者H Bundgaard(艾索維爾(Elsrvier)，1985年)]來置換存在于式(I)化合物的適當官能基而制造。
根據(jù)本發(fā)明的若干前藥范例包括(i)其中式(I)化合物含有羧酸官能基(-COOH)、其酯、例如是以(C1-C8)烷基置換氫；
(ii)其中式(I)化合物含有醇官能基(-OH)時，其醚例如是以(C1-C6)烷酰氧甲基置換氫；以及(iii)其中式(I)化合物含有伯氨基或仲氨基官能基(-NH2或-NHR此處R≠H)，其酰胺例如是以(C1-C10)烷?；脫Q一個或兩個氫。
根據(jù)前述范例的其它置換基團范例及其它前藥類別范例可參考前述參考文獻。
最后某些式(I)化合物本身可作為其它式(I)化合物的前藥。
在本發(fā)明范圍內還包括于活體內形成的式(I)化合物的代謝產物。
含有一個或多個非對稱碳原子的式(I)化合物可呈兩個或兩個以上的立體異構物存在。若式(I)化合物含有烯基或亞烯基，則幾何順/反(或Z/E)異構物為可能；當化合物例如含有酮基或肟基時或芳香族部分時，可能出現(xiàn)互變異構現(xiàn)象(“互變異構化”)。接著單一化合物可有多于一種類型異構化。
于本發(fā)明范圍內含括式(I)化合物的全部立體異構物、幾何異構物及互變異構形式，包括具有多于一種異構化類型的化合物，及一種或多種化合物的混合物。也包括酸加成鹽或堿鹽，此處抗衡離子為旋光性例如D-乳酸鹽或L-賴胺酸或外消旋物例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
順/反異構物可通過本領域技術人員眾所周知的常規(guī)技術例如分級結晶及色譜法而純化。
常規(guī)制備/分離個別對映異構物的技術包括由適當光學純前驅物手性合成，或例如使用手性HPLC而由(鹽或衍生物的外消旋物)的外消旋物拆分。
另外，外消旋物(或外消旋物前驅物)可與適當旋光活性化合物例如醇反應；或當式(I)化合物含有酸性或堿性部分時，可與酸或堿例如酒石酸或1-苯基乙基胺反應。結果所得非對映異構物混合物可通過色譜法和/或分級結晶分離，非對映異構物的一或二者可利用熟練技術人員眾所周知的方法轉成對應純對映異構物。
本發(fā)明的手性化合物(及其手性前驅物)可使用色譜法通常為HPLC以對映異構豐富形式獲得，色譜法是于非對稱樹脂上，動相是由烴通常為庚烷或己烷含有0至50％異丙醇，通常為2至20％，及0至5％烷基胺，通常為0.1％二乙基胺組成。洗脫液濃縮可獲得豐富混合物。
立體異構物聚集體可通過本領域技術人員常規(guī)技術分離，例如參考“有機化合物的立體化學”，作者E L Eliel(威利公司，紐約，1994年)。
本發(fā)明也包括全部式(I)化合物的藥學上可接受的同位素變化，其一個或多個原子是以具有相等原子數(shù)，但具有與通常自然界所見的原子量或質量數(shù)不同的原子量或質量數(shù)的原子所置換。
適合含括于本發(fā)明化合物的同位素實例包括氫同位素如2H及3H；碳同位素如11C、13C及14C；氮同位素如13N及15N；氧同位素如15O、17O及18O；磷同位素如32P；硫同位素如35S；氟同位素如18F；碘同位素如123I及125I；以及氯同位素如36Cl。
某些經同位素標記的式(I)化合物例如結合放射性同位素的化合物可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚亦即3H，及碳-14亦即14C由于容易結合且方便檢測，因此特別可用于此項目的。
以較重的同位素例如氘亦即2H取代由于代謝稱定性較高，例如活體內半衰期較長或劑量需求較低，因此可獲得一定的治療優(yōu)勢，于某些情況下為優(yōu)選。
使用發(fā)射正電子的同位素例如11C、18F、15O及13N取代，可用于檢查底物受體占有情況的正電子發(fā)射斷層攝影術(PET)研究。
經同位素標記的式(I)化合物通常是通過本領域技術人員的熟知的常規(guī)技術制備，或通過伴隨的實施例及制備例所述的類似方法，使用適當經過同位素標記的試劑替代先前采用的未經標記的試劑而制備。
實施方式根據(jù)本發(fā)明的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶化溶劑可以同位素取代的溶劑，例如D2O、d6-丙酮及d6-DMSO。
根據(jù)本發(fā)明還提供一種制造式(I)化合物的方法，該方法包含
a)式(II)化合物與酸催化劑反應 其中環(huán)A及環(huán)B以及V、W、X、Y、Z及n基團定義如前；b)式(III)化合物 與式(IV)化合物反應 其中環(huán)A及環(huán)B以及V、W、X、Y、Z及n基團定義如前。Z’表示離去基團例如鹵素；c)當化合物(I)的W表示NR1時，式(V)化合物 與式(VI)化合物反應
其中環(huán)A及環(huán)B及R1、V、X、Y、Z及n基團定義如前，且Z”表示離去基團例如鹵素；或d)當化合物(I)的W表示NR1時，式(V)化合物 與式(VII)化合物反應 其中環(huán)A及環(huán)B及R1、V、X、Y、Z及n基團定義如前；e)式(XIII)化合物 與式(XXIV)化合物反應
其中環(huán)A及環(huán)B以及V、W、X、Y及Z基團定義如前；f)式(XIII)化合物 與式(XXV)化合物反應 其中環(huán)A及環(huán)B以及V、W、X、Y及Z基團定義如前。
除非于此處有另行規(guī)定，否則WSCDI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基甲二酰亞胺鹽酸鹽；DCC表示N，N’-二環(huán)己基甲二酰亞胺；HOAT表示1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBT表示1-羥基苯并三唑水合物；PyBOP表示苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸鏻；PyBrOP表示溴-三-吡咯烷子基-六氟磷酸鏻；HBTU表示O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鎓。
向山氏試劑(Mukaiyama’s reagent)表示2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓；KHMDS表示二(三甲基甲硅烷基)酰胺化鉀；漢寧堿(Hünig’s base)表示N-乙基二異丙基胺；Et3N表示三乙基胺；NMM表示N-甲基嗎啉；
HMDS表示六甲基二硅氮烷；BINAP表示2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘；Dba表示二亞芐基丙酮；Boc表示叔丁氧羰基；CBz表示芐氧羰基；p-TSA表示對-甲苯磺酸TBAF表示四丁基氟化銨MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇，及EtOAc表示乙酸乙酯；THF表示四氫呋喃，DMSO表示二甲亞砜，及DCM表示二氯甲烷，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，NMP表示N-甲基-2-吡咯烷酮；AcOH表示乙酸，TFA表示三氟乙酸；Me表示甲基，Et表示乙基；Cl表示氯；及OH表示羥基。
如下反應圖說明式(I)化合物的制備，反應圖中除非另行指示，否則環(huán)A及環(huán)B及V、W、X、Y及n基團定義如前。當W為NR1時，(I’)表示(I)。
反應

圖1.1步驟(a)噁二唑(II)與酸催化劑反應獲得式(I)化合物。通常地，反應的進行方式，是經由起始物料與適當酸催化劑例如p-TSA、三氟乙酸、或路易斯酸催化劑如氯化鎂，任選地使用溶劑如二甲苯、甲苯或四氫呋喃加熱至升高的溫度例如50-150℃經歷1至48小時時間進行。
優(yōu)選條件為胺(II)及催化劑p-TSA于二甲苯中于140℃持續(xù)48小時；或胺(II)、三氟乙酸于四氫呋喃中于60℃持續(xù)24小時。
當W＝NR1時，則 反應圖1.2Z’為OH或鹵素，通常為Cl適合用作化合物(VI)的化合物為市面上可得或為參考文獻已知。
步驟(b)胺(V)與化合物(VI)的反應可通過標準方法進行。
當R1＝(CH2)bCOR2、CO(CH2)bNR2R3、SO2R2時，通常地偶合可經由使用下列方式進行(i)?；?磺?；?氯化物(VI)+胺(V)與過量酸受體，于適當溶劑中進行；或(ii)酸(VI)與常規(guī)偶合劑+胺(V)任選于催化劑存在下，使用過量酸受體于適當溶劑進行；以及(iii)當R1表示芳基時，芳基鹵(VI)+胺(V)任選于催化劑存在下，與過量酸受體于適當溶劑進行。
典型條件如后?；?磺?；?，Z’＝Cl(i)過量酰基/磺酰氯(VI)(于原位產生)，1當量胺(V)，任選與過量叔胺例如Et3N、漢寧堿或NMM，于DCM或THF，未經加熱經1至24小時進行。
優(yōu)選條件為胺(V)，1.1-3.0當量酸/磺酰氯(VI)，1.5-3當量NMM、Et3N或吡啶于DCM中于室溫經歷1-16小時進行。
酰胺鍵的形成，Z’＝OH(ii)過量酸(VI)、WSCDI/DCC及HOBT/HOAT，1當量胺(V)與過量NMM、Et3N、漢寧堿于THF、DCM或EtOAc于室溫經4至48小時進行；或過量酸(VI)、PYBOP/PyBrOP/向山氏試劑/HBTU，1當量胺(V)與過量NMM、Et3N、漢寧堿于THF、DCM或EtOAc于室溫經4至24小時進行。
優(yōu)選條件為胺(V)，2當量HBTU，2當量酸(R1OH)于DCM中于室溫經18小時；或胺(V)HOBT、WSCDI、Et3N于DCM中于室溫經18小時。
芳基化(R1＝芳基，雜芳基)，Z’＝鹵原子(iii)化合物(V)的芳基化的進行方式是通過鈀催化的交互偶合反應進行，該反應是使用適當堿(叔丁氧化鈉)，催化量的適當添加劑例如2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘及適當鈀催化劑于甲苯中，于升高溫度下經歷1至24小時，于惰性氣氛下進行而獲得化合物(I’)。另外化合物(I’)可經由胺(V)與化合物(VI)反應制備，該反應是經由在升高溫度例如50℃-140℃于適當溶劑如DMF、NMP或1，4-二噁烷中，與堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉或漢寧堿加熱約1-48小時進行。
優(yōu)選條件為1-2.5當量鹵化物(VI)、1-2當量碳酸鉀于N，N-二甲基甲酰胺中于50-95℃經4-18小時；或1-2.5當量鹵化物(VI)、2-3當量漢寧堿于1，4-二噁烷或NMP中于回流溫度經歷18-48小時；或1當量鹵化物(VI)、3.5當量叔丁氧化鈉、0.08當量BINAP、0.4當量Pd(dba)2于甲苯中于70℃經8小時。
烷化(R1＝經取代的烷基)，Z’＝鹵原子，優(yōu)選為Br或Cl化合物(V)的烷化的進行方式是經由與適當烷化劑R1Z’于適當叔胺(NMM、Et3N或漢寧堿)或堿金屬堿(K2CO3、Cs2CO3)存在下，于適當溶劑(MeCN、DMF)中于約室溫進行。
優(yōu)選條件為胺(V)R1Z’，過量碳酸鉀或漢寧堿于DMF中于室溫經18小時。
另外，化合物(I’)可經由如下反應圖1.3所示途徑制備。
反應圖1.3適合用作為化合物(VII)的化合物為市面上可得或為參考文獻已知。
步驟(c)胺(V)與過量醛/酮(VII)于還原劑如三乙酰氧硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下反應而獲得式(I’)化合物。此種反應可如下進行起始材料于適當溶劑如二氯甲烷中于20℃-80℃的溫度攪拌1至48小時時間，或胺(V)與過量化合物(VII)與適當路易斯酸催化劑如四氯化鈦或四異丙氧化鈦，于例如50℃-100℃溫度于適當溶劑如二氯乙烷或乙醇中加熱1-18小時；接著使用適當還原劑如硼氫化鈉還原中間體亞胺/亞胺鎓；或以適當催化劑如氧化鉑或鈀/碳氫解。
優(yōu)選條件為胺(V)、1-1.5當量醛/酮(VII)、1-2.0當量三乙酰氧硼氫化鈉于二氯甲烷中，任選于乙酸存在下于室溫經2小時時間。
當環(huán)B是通過氮原子鍵合至環(huán)A，且W表示O或S時，則 反應圖2.1Prot表示氮的適當保護基例如Boc、CBz或氨基甲酸丙烯酯。使用氮保護基團的標準方法，例如教科書所述方法(例如“有機合成保護基”作者T.W.Green及P.Wutz)。Z”表示離去基團例如鹵素。
適合用作為化合物(IV)的化合物為市售或為參考文獻已知。
化合物(III)的芳基化可如上步驟(b)所述進行。
優(yōu)選條件為1-2.5當量鹵化物(IV)、1-2當量碳酸鉀于N，N-二甲基甲酰胺中于50℃經4-18小時；或1-2.5當量鹵化物(IV)、2-3當量漢寧堿于1，4-二噁烷或NMP中于回流溫度經歷18-48小時；或1當量鹵化物(IV)、3.5當量叔丁氧化鈉、0.08當量BINAP、0.4當量Pd(dba)2于甲苯中于70℃經8小時。
步驟(d)化合物(IX)的脫去保護使用標準方法進行，例如述于“有機合成保護基”，作者T.W.Greene及P.Wutz。
當Prot為Boc時，優(yōu)選方法為氯化氫于適當溶劑如1，4-二噁烷中于室溫經1-16小時；或三氟乙酸的二氯甲烷溶液1-2小時。
當Prot為CBz時，優(yōu)選方法為使用適當鈀催化劑于溶劑如乙醇中氫解。
當Prot為氨基甲酸丙烯酯時，優(yōu)選條件為硫苯甲酸，適當鈀催化劑如Pd2(Dba)3與適當膦添加劑如1，4-雙(二苯基膦基)丁烷于四氫呋喃中經20分鐘。
當環(huán)B是通過N原子鍵合至環(huán)A，且表示NR1時，則
反應圖2.2Prot表示氮的適當保護基例如Boc、CBz或氨基甲酸丙烯酯。使用氮保護基團的標準方法，例如教科書所述方法(例如“有機合成保護基”作者T.W.Green及P.Wutz)。
Z’表示離去基團(通常為Cl或OH)。Z”表示鹵原子(通常為Cl)。
適合用作為化合物(IV)的化合物為市售或為參考文獻已知。
化合物(IX”)通?？捎苫衔?IX’)使用前述步驟(b)及步驟(c)所述方法制備。
化合物(III’)通?？捎苫衔?IX”)使用前述步驟(d)所述方法制備。
化合物(I’)通?？捎甚；衔?III’)使用前述步驟(b)所述方法制備。
適合用作為化合物(II)及(VIII)的化合物為參考文獻已知或可如下反應圖3.1、3.2及3.3所示制備。

LG表示離去基，通常為鹵原子且優(yōu)選為氯或溴。
反應圖3.1當環(huán)A及環(huán)B是經由N原子鍵合時，則 LG表示離去基，通常為鹵原子且優(yōu)選為氯或溴。
反應圖3.2適合用作為化合物(XI)的化合物為參考文獻已知，或可使用標準方法制備例如苯甲酸還原(參考以下制備例7)或芐腈還原(參考以下制備例10)或硝基苯還原(制備例57及58)。
當W表示NR1時步驟(e)化合物(X)/(XII)分別與過量化合物(XI)反應獲得化合物(II)/(VIII)，該反應任選是于過量堿存在下進行，堿例如為三乙基胺、漢寧堿或NMM或碳酸鉀作為質子受體存在下，任選于催化劑(例如碘化鈉)存在下，于適當高沸溶劑如THF、甲苯或DMF中，于50℃至100℃的溫度經歷1至48小時反應。
優(yōu)選條件為2.5當量化合物(XI)于THF中于50℃經48小時；或1.1當量化合物(XI)、1.1當量NMM或碳酸鉀、0.5當量碘化鈉于THF中于50℃。
當W表示O或S時步驟(e)化合物(X)/(XII)與過量化合物(XI)，于堿如氫化鈉、六甲基二硅胺烷化鉀、正丁基鋰或異丙基氯化鎂存在下，于適當溶劑如THF、甲苯或NMP中，于0℃至50℃溫度反應經歷1至24小時，分別獲得化合物(II)/(VIII)。
優(yōu)選條件為1.1-3當量化合物(XI)及1.1-2.5當量氫化鈉于THF中于20℃經2小時。
當W＝NR1，及Z＝CO時，則 反應圖3.3步驟(i)胺(XX)經由胺化化合物(X)使用胺R1NH2于溶劑如乙醇或四氫呋喃中于25-75℃經歷5-72小時制備。
優(yōu)選條件為化合物(X)、過量R1NH2于乙醇及THF中于室溫經歷約72小時。
化合物(II)可根據(jù)先前于步驟(b)所述程序，經由偶合胺(XX)與酸(XXI)而制備。
適合用作為化合物(X)及(XII)的化合物為參考文獻已知，或可如反應圖4.1及4.2所示制備。
反應圖4.1X’表示OH或鹵原子且優(yōu)選表示Cl。LG表示離去基，通常為鹵原子且優(yōu)選為氯或溴當環(huán)A及B是通過一個N原子鍵合時則
反應圖4.2X’表示OH或鹵原子且優(yōu)選表示Cl。LG表示離去基，通常為鹵原子且優(yōu)選為氯或溴化合物(XIV)為市面上可得或為參考文獻已知。
步驟(f)酰肼(XIII/XIII’)與化合物(XIV)的反應可通過標準方法進行。
偶合可各自經由使用下述反應進行(i)酰氯(XIV)+酰肼(XIII/XIII’)與過量酸受體于適當溶劑中；或(ii)酸(XIV)與常規(guī)偶合劑+酰肼(XIII/XIII’)，任選于催化劑存在下，與過量酸受體于適當溶劑中。
通常條件如后(i)酰基氯(XIV)(于原位產生)，過量酰肼(XIII/XIII’)，任選與過量叔胺例如Et3N、漢寧堿或NMM于DCM或THF中，未經加熱經歷1至24小時；或(ii)酸(XIV)、WSCDI/DCC及HOBT/HOAT、過量酰肼(XIII/XIII’)與過量NMM、Et3N、漢寧堿于THF、DCM或EtOAc中于室溫經歷4至48小時；或(iii)酸(XIV)、PYBOP/PyBrOp/向山氏試劑、過量酰肼(XIII/XIII’)與過量NMM、Et3N、漢寧堿于THF、DCM或EtOAc中于室溫經歷4至24小時。
優(yōu)選條件為酰肼(XIII/XIII’)、1.5當量氯乙酰氯(XIV)、1.5當量NMM于DCM中于室溫16小時。
步驟(g)化合物(XV/XV’)的環(huán)化是在干燥條件下于升高溫度進行高達18小時時間。
通常干燥劑例如三聚磷酸、磷酰氯、三氟甲烷磺酐(triflicanhydride)于20℃至120℃溫度使用5分鐘至12小時。任選地，反應是于堿如吡啶及適當如二氯甲烷及乙腈存在下進行。另外，噁二唑(XII/X)可根據(jù)Rigo等人合成通訊16(13)，1665，1986的方法制備。
優(yōu)選條件為磷酰氯于100℃8小時，或2.5當量三氟甲烷磺酐于乙腈中于20℃5小時。
適合用作為化合物(XIII/XIII’)化合物為參考文獻已知或可如反應圖5.1及5.2所示制備。
反應圖5.1當環(huán)A及環(huán)B是經由氮原子鍵合時則
反應圖5.2化合物(XVI/XVI’)及經保護的肼為市面上可得或為標準方法已知，例如由對應酯的水解獲得。
羧酸(XV/XV’)為經保護的肼，此處prot*通常為Boc，可使用前文說明用于制備(XV/XV’)的條件，偶合而獲得化合物(XVII/XVII’)，然后prot*使用如前文步驟(d)所述標準方法去除，而獲得(XVIII/XVIII’)。
獲得化合物(XIII/XIII’)的替代途徑如下顯示于反應圖6.1及6.2。

R通常為C1-2烷基反應圖6.1當環(huán)A及環(huán)B是經由氮原子鍵合時則 R通常為C1-2烷基反應圖6.2步驟(h)酯(XVIII/XVIII’)可與肼在適當溶劑如甲醇中于升高溫度反應而獲得酰肼(XVII/XVII’)。
優(yōu)選條件為3當量肼，于甲醇中，回流18小時。
另外，式(I)化合物可根據(jù)如下反應圖7.0制備。

R＝H或C1-C4烷基，通常為叔丁基、甲基或乙基反應圖7.0當R為H時，式(XXIII)化合物可經由氨基酸(XXII)的分子內偶合，根據(jù)前文于步驟(b)所述程序而制備。
優(yōu)選化合物(XXII)使用1.4當量HBTU，4.5當量NMM于DCM中于室溫處理約18小時。
當R＝C1-C4烷基時式(XXIII)化合物可經由堿催化氨基酯(XXII)的環(huán)化而制備，通常是于室溫或室溫以下進行1-5小時。
通常堿如叔丁氧化鉀、乙氧鈉或異丙基氯化鎂用于在20℃或低于20℃，于適當溶劑如四氫呋喃或乙醇中經歷1-5小時。
優(yōu)選化合物(XXII)是使用1.1當量叔丁氧化鉀于THF中于20℃處理約2小時。
步驟(j)硫代酰胺的形成酰胺(XXIII)使用適當硫化劑(如勞森氏劑(Lawesson’sreagent)，P4S10)硫化，且任選地于堿(如碳酸鈉)存在下，于適當溶劑(如THF)中，于0℃至室溫進行。
優(yōu)選條件為1當量P4S10，1當量碳酸鈉，1當量酰胺(XXIII)于THF中于3-25℃經18-72小時時間。
步驟(k)硫代亞胺酸鹽的形成硫代酰胺(XXIV)使用強堿如叔丁氧化鉀或LDA于適當溶劑如THF或醚中處理，接著淬滅通過適當甲基來源(例如甲基碘、對-甲苯磺酸甲酯)形成的陰離子，獲得硫代酰亞胺酸鹽(XXV)。
優(yōu)選條件為1當量硫代酰胺(XXIV)以1當量叔丁氧化鉀，1當量對-甲苯磺酸甲酯于THF中處理。
三唑的形成步驟(1)硫代亞胺酸鹽(XXV)使用酰肼(XIII)于適當溶劑中處理，通常為乙醇于升高溫度處理而獲得式(I)化合物，任選地于酸催化如THF、p-TSA存在下進行。
優(yōu)選條件為1當量硫代亞胺酸鹽(XXV)，1當量酰肼(XIII)于乙醇回流2小時。
步驟(m)硫代酰胺(XXIV)使用酰肼(XIII)于適當溶劑中處理，通常為正丁-1-醇于升高溫度處理而獲得式(I)化合物，任選地于酸催化如THF、p-TSA存在下進行。
優(yōu)選條件為1當量硫代酰胺(XXIV)，1當量酰肼(XIII)于正丁-1-醇中回流18小時。
適合用作為化合物(XXII)為參考文獻已知，或可使用標準方法制備例如參考C.Apfel等人，醫(yī)藥化學雜志44(12)，1847-1852，2001；C.P.Lang等人，WO 2002008228；F.Ishikawa，醫(yī)藥化學雜志28(10)，1387-93，1985或Uskokovic，M等人有機化學雜志(1965)，30(9)，3111-14。
本領域技術人員顯而易見地，于式(I)化合物合成過程中，敏感官能基可需要保護及脫去保護。如此可通過常規(guī)技術達成，例如述于“有機合成保護基”，作為T W Grneene及P G M Wuts，約翰威利父子公司，1991年，以實施例42-49及55-58舉例說明。
某些式(I)化合物可使用標準化學轉換而轉變成另一種式(I)化合物。其范例說明如后
胺化(例如實施例40及41)當R1含有離去基例如氯取代基時，離去基可與適當胺HNR2R3于適當叔胺堿(Et3N、NMM或漢寧堿)或堿金屬堿(碳酸鉀、碳酸銫)存在下，于適當溶劑(例如DMF、MeCN)中，任選于升高溫度進行。
優(yōu)選氯化合物是于過量碳酸鉀存在下于DMF中于70℃，使用過量HNR2R3處理。
還原(例如實施例50-54、64及65)含羰基官能基的化合物可使用適當還原劑例如DIBAL或硼烷，于適當溶劑如醚或THF中，于室溫或于室溫與反應回流溫度間的溫度下還原。優(yōu)選酰胺化合物使用10當量硼烷于THF中于回流處理，接著為過量鹽酸于回流處理。
還原胺化(例如實施例69-81及84-90)含反應性氮原子的式(I)化合物可與醛或酮根據(jù)步驟(c)所述方法反應。優(yōu)選式(I)胺使用過量醛/酮及2當量Na(OAc)3BH于DCM中處理，任選地于過量三乙基胺及乙酸存在下于室溫處理長達18小時。
氧化(例如當W＝S)含硫原子的式(I)化合物可使用適當氧化劑氧化，氧化劑例如為過氧化氫或間-氯過苯甲酸，該氧化是于適當溶劑如三氟乙酸或1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇中于0-25℃進行。
當氧化成為亞砜(W＝S(O)1)時，優(yōu)選式(I)硫化物使用1-1.2當量30％水性過氧化氫于1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇中于室溫處理長達1小時。
當氧化成為砜(W＝S(O)2)時，優(yōu)選式(I)硫化物使用2-3當量30％水性過氧化氫于三氟乙酸中處理長達1小時。
(另外，前述亞砜(W＝S(O)1)可被氧化成為砜(W＝S(O)2)，該氧化是使用1-2當量30％水性過氧化氫于三氟乙酸中長達1小時進行。)根據(jù)本發(fā)明，進一步提供一種式(II)中間體
式(III)中間體 式(X)中間體 式(XV)中間體 式(XXIV)中間體
和(XXIV)式(XXV)中間體 其中V、W、X、Y、Z、環(huán)A及環(huán)B、LG及n定義如前。
本發(fā)明化合物有用，因為本發(fā)明化合物于動物體具有藥理活性。特別可用于治療多種病癥，包括攻擊行為、阿爾茲海默氏病、神經性厭食癥、焦慮、焦慮障礙、氣喘、動脈粥狀硬化、孤獨癥、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血)、白內障、中樞神經系統(tǒng)病、腦血管缺血、肝硬化、認知障礙、庫欣氏病、抑郁癥、糖尿病、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內膜異位、胃腸道疾病、青光眼、婦科疾病、心臟病、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、缺血、缺血性心臟病、肺腫瘤、排尿障礙、月經間痛、腫瘤、腎中毒性、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、強迫癥、高眼壓、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)、肺病、雷諾氏病、腎病、腎臟衰竭、男性或女性性功能障礙、敗血性休克、睡眠障礙、脊髓受傷、血栓形成、生殖泌尿道感染或尿石癥。特別令人感興趣為痛經(原發(fā)性或繼發(fā)性)，更特別為原發(fā)性痛經。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種治療痛經的方法，該方法包括對患有下列病癥病人給予治療有效量的本發(fā)明化合物焦慮、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血)、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、子宮內膜異位、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、經間痛、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)或雷諾氏病。也提供化合物用作為藥物的用途，以及本發(fā)明化合物制造用于治療下列疾病治療用藥的用途焦慮、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血)、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、子宮內膜異位、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、經間痛、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)或雷諾氏病，特別為痛經。
意圖供藥用的本發(fā)明化合物可呈結晶產物或非晶產物給藥。例如可呈固體塞、粉末、或薄膜經由例如沉淀、結晶、凍干、噴干或蒸干等方法獲得。微波干燥或射頻干燥也可用于此項目的。
其可單獨給藥，或組合一種或多種其它本發(fā)明化合物給藥，或組合一種或多種其它藥物(或呈其任一種組合形式)給藥。例如本發(fā)明化合物可組合口服避孕藥給藥。另外，可組合PDE5抑制劑給藥。也可組合NO供體給藥。另外，可組合L-精氨酸給藥，或呈精氨酸鹽給藥。本發(fā)明化合物也可組合COX抑制劑使用。
通常是呈組合一種或多種藥學上可接受的賦形劑的配方給藥?！百x形劑”一詞用于此處描述本發(fā)明化合物以外的任一種成分。賦形劑的選擇是依據(jù)多項因素例如特定給藥模式、賦形劑對溶解度及穩(wěn)定性的影響，以及劑型性質決定。
適合用于輸送本發(fā)明化合物的藥物組合物及其制備方法對本領域技術人員顯而易見。這些組合物及其制備方法例如可參考“雷明頓藥物科學”，第19版(莫克出版公司，1995年)。
因此根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包含式(I)化合物混合藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體的藥物配方。
本發(fā)明化合物可經口給藥?？诜端幇ㄍ谭?，故化合物進入胃腸道；或為頰用或舌下給藥，通過這些途徑投藥化合物是直接由口腔進入血流。
適合供口服投藥的配方包括固體配方如片劑、含微粒、液體或粉末的膠囊劑、糖錠(包括液體填充的糖錠)、咀嚼片、多微粒及納米微粒、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜劑(包括粘膜粘著劑)、卵形錠、噴霧劑以及液體制劑。
液體制劑包括懸浮液劑、溶液劑、糖漿劑及酏劑。這些制劑可用于軟膠囊或硬膠囊作為填充劑，通常包含載體如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑也可經由固體例如由香包重新調制而制備。
本發(fā)明化合物也可用于快速溶解且快速崩解的劑型，例如述于治療病人的專家意見，11(6)，981-986，作者Liang及Chen(2001年)。
對于片劑劑型，依據(jù)劑量而定，藥物可占劑型的1wt％至80wt％，更典型地是占5wt％至60wt％。除了藥物之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑實例包括乙醇酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)普維隆(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉及藻酸鈉。通常，崩解劑是占劑型的1wt％至25wt％，且優(yōu)選占5wt％至20wt％。
粘合劑通常是用來對片劑配方提供內聚性質。適當粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然樹膠及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素。片劑也可含有稀釋劑如乳糖(一水合物、噴干一水合物、無水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及二堿基磷酸鈣二水合物。
片劑也可任選包含表面活性劑例如月桂基硫酸鈉及玻利索貝(polysorbate)80，及滑動劑例如二氧化硅及滑石。表面活性劑當存在時將占片劑的0.2wt％至5wt％，滑動劑是占片劑的0.2wt％至1wt％。
片劑通常也含有潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、反丁烯二酸硬脂酰鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常是占片劑的0.25wt％至10wt％，且優(yōu)選占0.5wt％至3wt％。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、保存劑及味覺遮蓋劑。
范例片劑含有高達約80％藥物，約10wt％至約90wt％粘合劑，約0wt％至約85wt％稀釋劑，約2wt％至約10wt％崩解劑0和約0.25wt％至約10wt％潤滑劑。
片劑摻合物可直接壓縮或通過滾輪壓縮而制成片劑。片劑摻合物或部分摻合物另外也可于制片之前經過濕造粒、干造粒或熔體造粒、熔體聚結或擠壓。最終配方包含一層或多層且可經包衣或未經包衣；甚至可經過包囊。
片劑配方討論于“藥物劑型片劑，第1卷”，作者H.Lieberman及L.Lachman，馬索德克(Marcel Dekker)，紐約州，紐約，1980年(ISBN 0-8247-6918-X)。
口服投藥用的固體配方可調配成為即刻釋放和/或經過修飾的釋放。經修飾的釋放配方包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、靶向釋放以及程序化釋放。
供本發(fā)明目的之用，適當修改釋放配方述于美國專利第6,106,864號。其它適當釋放技術細節(jié)例如高能分散液及滲透壓粒子及包衣粒子可參考Verma等人，線上制藥技術，25(2)，1-14(2001)。使用口香糖來達成控制釋放是述于WO 00/35298。
本發(fā)明化合物也可直接給藥入血流、給藥入股肉、或給藥入內臟器官。供腸道外給藥用的適當手段包括靜脈內、動脈內、腹內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下給藥。適當腸道外給藥用的裝置包括針頭(包括微小針頭)注射器、無針頭注射器及輸注技術。
腸道外配方通常為水溶液，其含有賦形劑如鹽類、碳水化合物及緩沖劑(優(yōu)選至pH3至9)，但用于某些用途更適合調配成無菌非水溶液，或調配成干燥形式而結合適當載體例如無菌無熱原水使用。
于無菌條件下例如通過凍干而制備腸道外制劑方便使用本領域技術人員已知的標準制藥技術達成。
用于制備腸道外溶液劑的式(I)化合物的溶解度可經由適當處理而提高溶解度，適當處理例如使用高能噴干分散液(參考WO01/47495)，和/或使用適當調配技術，例如使用溶解度增強劑。
腸道外給藥用配方可調配成為即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配方包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、靶向釋放及程序釋放。因此，本發(fā)明化合物可調配呈固體、半固體或觸變液體，呈植入儲庫給藥來提供活性化合物的改性釋放。這些配方實例包括涂覆有藥物的血管支架及PGLA微球。
本發(fā)明化合物也可局部給藥于皮膚或粘膜，例如皮膚投藥或經皮投藥。典型用于此項目的的配方包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液劑、乳霜劑、軟膏劑、撒布粉劑、敷料、發(fā)泡劑、薄膜劑、皮膚貼片、圓片劑、植入劑、泡棉劑、纖維、繃帶及微乳液劑。也可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇?？蓳交鞚B透促進劑，例如參考藥物科學雜志，88(10)，955-958，作者Finnin及Morgan(1999年10月)。
其它局部投藥手段包括通過離子電滲、電造孔、聲透入、超音波透入及微針或無針注射(例如泡德杰特(PowderjectTM)、拜爾杰特(BiojectTM)等)注射給藥。
局部給藥用配方可調配成即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、靶向釋放及程序釋放。
本發(fā)明化合物可經鼻內或經吸入給藥，典型是呈來自干粉吸入器的干粉形式(單獨干粉，或呈混合物形式，例如與乳糖干摻合，或呈混合成分粒子，例如混合磷脂質，例如磷脂酰膽堿)，或呈氣霧劑噴霧形式由而加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器(優(yōu)選為使用電液動力學來產生細霧的噴霧器)或霧化器噴霧，可使用或未使用適當推進劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。供鼻內投藥，粉末可包含生物粘著劑例如脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精。
加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器或霧化器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，包含例如乙醇、水性乙醇或適當其它供分散、增溶或增量釋放活性成分的作用劑、推進劑作為溶劑，以及包含任選的表面活性劑如山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。
用于懸浮液配方干粉前，藥物產品微粉化成為適合通過吸入輸送的大小(通常小于5微米)。微粉化可利用任何適當粉碎裝置達成，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理來形成納米粒子、高壓均化或噴干。
用于吸入器或吹入器的膠囊(例如由明膠或HPMC制成)、泡囊及藥筒可調配成含有本發(fā)明化合物、適當粉末基劑例如乳糖或淀粉、以及改性劑例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可為無水乳糖或一水合物形式，優(yōu)選為后者。其它適當賦形劑包括葡萄聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用于采用電液動力學制造細霧的噴霧器的適當溶液配方每次傳動時含有1微克至20毫克本發(fā)明化合物，傳動容積由1微升變化至100微升。典型配方包含式(I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用來替代丙二醇的溶劑包括甘油及聚乙二醇。
適當矯味劑例如薄荷醇及左旋薄荷醇或甜味劑例如糖精或糖精鈉可添加至意圖供吸入給藥/鼻內給藥的本發(fā)明配方。
吸入給藥/鼻內給藥用配方可使用例如聚-DL-乳酸-共聚乙醇酸(PGLA)而調配成即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配方包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、靶向釋放及程序釋放。
本發(fā)明化合物可經直腸投藥或陰道投藥例如呈栓劑、子宮托或灌腸劑劑型?？煽芍瑸閭鹘y(tǒng)栓劑基質，但若屬適當也可使用其它代用品。
供直腸/陰道給藥的配方可調配成即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配方包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、靶向釋放及程序釋放。
本發(fā)明化合物也可直接對眼或耳給藥，通常是呈于等張pH經過調整的無菌食鹽水中的微粉化懸浮液或溶液制成的滴劑劑型。其它適合供眼用或耳用的配方包括軟膏劑、可生物分解植入劑(例如可吸收的凝膠海棉劑、膠原)及非可生物分解(例如聚硅氧烷)植入劑、圓片劑、透鏡及微?；蚰覡钕到y(tǒng)例如納米粒子(niosomes)或脂質體。聚合物例如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物例如羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、或甲基纖維素，或雜多糖聚合物例如吉蘭膠(gelan gum)可與保存劑例如氯芐烷銨共同摻合。這些配方也可通過離子電滲法輸送。
眼用/耳用投藥配方可調配供即刻釋放和/或改性釋放。改性釋放配方包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖式釋放、控制釋放、靶向釋放及程序釋放。
本發(fā)明化合物可組合可溶性巨分子本體例如環(huán)糊精或含聚乙二醇聚合物來改善其溶解度、溶解速率、遮掩口味、生物利用度和/或穩(wěn)定性來用于前述任一種投藥模式。
例如藥物-環(huán)糊精復合物通常用于大部分劑型及投藥途徑。可使用包涵體復合物及無包涵體復合物。作為與藥物直接絡合的替代，環(huán)糊精可用作為輔助添加劑，亦即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于此項目的的為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精及γ-環(huán)糊精，其范例可參考國際專利申請第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號。
當希望給藥例如活性化合物的組合來治療特定疾病或病情時，于本發(fā)明的范圍內包含兩種或兩種以上的藥物組合物，其中至少一種含有本發(fā)明化合物可方便地組合成為套件組形式適合同時給藥組合物。
因此本發(fā)明的試劑盒包含兩種或兩種以上分開藥物組成物，其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，分開維持該等組合物的裝置，例如容器、分開瓶或分開鋁箔包。這些套件組例如為一般熟悉的泡胞罩板包裝用來包裝片劑、膠囊劑等。
本發(fā)明的試劑盒特別適合用于給藥不同劑型，例如口服及腸道外投藥供以不同劑量間隔給藥分開組成物，或供滴定彼此分開組合物。為了輔助病人遵從醫(yī)囑，套件組通常包含投藥指示且可設置有所謂的記憶輔助裝置。
給藥人類病人，本發(fā)明化合物的總每日劑量依據(jù)投藥模式決定，通常是于約0.01至約15毫克/千克體重的范圍?？偯咳談┝坑谝蝗债斨锌梢詥蝿┗蚍珠_多劑給藥。劑量是以體重約65千克至70千克的平均人類體重為基準。醫(yī)師方便對體重超出此范圍以外的個體例如嬰兒及老人決定適當劑量。
用于此處“處理”以及“用來處理”一詞表示緩解癥狀、暫時或持久性消除起因，或預防或減慢癥狀的出現(xiàn)。“處理”一詞包括緩解癥狀、消除起因(暫時性或持久性)或預防原發(fā)性和/或繼發(fā)性痛經相關癥狀及障礙。處理可為預處理以及于疾病發(fā)作時處理。
本發(fā)明化合物可于后文列舉的篩檢試驗1.0V1A過濾結合檢定分析1.1膜的制備受體結合檢定分析是于細胞膜上進行，該細胞膜是可穩(wěn)定表達人類V1A受體的CHO細胞制備，(CHO-hV1A)。CHO-hV1A細胞系是由MarcThibonnier，內科部，俄亥俄州克里夫蘭，凱薩西儲大學醫(yī)學院授權同意而提供。CHO-hV1A細胞例行是維持于37℃于含5％二氧化碳潮濕氣氛于DMEM漢斯(Hams)F12營養(yǎng)混合物，營養(yǎng)混合物內補充10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，15mM HEPES及400微克/毫升G418。為了大量生產細胞粒，附著的CHO-hV1A細胞于850平方厘米滾柱瓶內生長至90-100％匯合，滾柱瓶中含有DMEM/漢斯F12營養(yǎng)混合物培養(yǎng)基，補充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺以及15mM HEPES。匯合的CHO-hV1A細胞以磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌，收獲至冰冷PBS內且于1,000rpm離心。細胞粒儲存于-80℃至使用前。細胞粒于冰上解凍，于細胞膜制劑緩沖液均化，該緩沖液是由50mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2且補充蛋白酶抑制劑混合液(羅氏藥廠)組成。細胞均化物于4℃于1,000rpm離心10分鐘，移出上清液且儲存于冰上。其余細胞粒如前述均化及離心。上清液經過匯集，于4℃于25,000×g離心30分鐘。細胞粒再懸浮于50mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2及20％甘油組成的冷凍緩沖液，于-80℃以小量等分儲存至使用前為止。使用布拉弗試劑(Bradford reagent)以及使用BSA作為標準品測定蛋白質濃度。
1.2V1A過濾結合通過飽和結合研究追蹤的蛋白質線性程度是對每批新的細胞膜進行。細胞膜濃度是選擇可于曲線的直線部分獲得特定結合的濃度。然后使用各種不同濃度的[3H]-精氨酸后葉加壓素、[3H]-AVP(0.05nM-100nM)進行飽和結合研究，測定Kd及Bmax。
測試化合物對[3H]-AVP結合至CHO-hV1A細胞膜的影響(3H-AVP；比活性65.5Ci/毫摩爾；NEN生命科學公司)。化合物增溶于二甲亞砜，且使用檢定分析緩沖液稀釋至10％DMSO工作濃度，緩沖液含有50mMTris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2及0.05％BSA。25微升化合物和25微升[3H]-AVP(終濃度是于對細胞膜批料測得的Kd，或低于Kd，通常為0.5nM-0.6nM)，添加至96孔圓底聚丙烯孔板。結合反應之初是添加200微升細胞膜，板于室溫溫和振搖60分鐘。板是經由96孔GF/B單一過濾板使用菲特美(Filtermate)細胞收獲機(派克(Packard)儀器公司)快速過濾來結束反應，單一過濾板預先浸泡于0.5％聚亞乙基亞胺來防止肽的沾粘。過濾器以1毫升冰冷洗滌緩沖液洗3次，洗滌緩沖液含有50mM Tris-HCl，pH7.4及5mM MgCl2?？装褰浉稍锊?0微升微閃爍-0(派克儀器公司)添加至各孔?？装褰浢芊?，于桌面計數(shù)器微孔板閃爍計數(shù)器(派克儀器公司)計數(shù)。使用1μM未經標記的d(CH2)5Tyr(Me)AVP([β-巰基-β，β-環(huán)五亞甲基丙?；琌-Me-Tyr2，Arg8]-后葉加壓素)(βMCPVP)，(西格馬(Sigma)公司測定非特異性結合(NSB)。放射性配體結合資料是使用四參數(shù)邏輯方程式分析，最小值強制為0％。斜率為自由匹配，有效曲線落入-0.75至-1.25間。由平均總cpm中扣除平均NSB cpm求出特異性結合。對試驗化合物而言，結合至受體的配體量是以％結合＝(樣品cpm-平均NSBcpm)/特異性結合cpm×100表示。結合百分比對試驗化合物濃度作圖，匹配S型曲線。抑制解離常數(shù)(Ki)是使用千-普洛索(Cheng-Prusoff)方程式計算Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)此處[L]為存在于孔內的配體濃度，以及Kd為得自史蓋求(Scatchard)作圖分析的放射性配體解離常數(shù)。
2.0V1A功能檢定分析通過FLIPR(螢光成像孔板讀取器)(分子裝置)抑制AVP/V1A-R介導的Ca2+的移動CHO-hV1A細胞細胞內鈣的釋放使用FLIPR測定，可于受體被活化之后快速檢測鈣。CHO-hV1A細胞系是由Marc Thibonnier，內科部，俄亥俄州克里夫蘭，凱薩西儲大學醫(yī)學院授權同意而提供。CHO-hV1A細胞例行是維持于37℃于含5％二氧化碳潮濕氣氛于DMEM漢斯(Hams)F12營養(yǎng)混合物，營養(yǎng)混合物內補充10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，15mM HEPES及400微克/毫升G418。檢定分析前一天下午，細胞以20,000細胞/孔密度接種于有透明底部的黑色無菌96孔孔板，因此可由孔底作細胞檢驗及螢光測定。洗滌緩沖液含有杜別克(Dulbecco’s)磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)及2.5mM普洛本尼西(probenecid)，載入此染料是由含4μM Fluo-3-AM(溶解于DMSO及普隆尼酸(pluronicacid))，(分子探針)的細胞培養(yǎng)基及2.5nM普洛本尼西組成，染料是于檢定分析當天新鮮制備?；衔锶芙庥贒MSO，于檢定分析緩沖液稀釋，緩沖液是由含1％DMSO，0.1％BSA及2.5mM普洛本尼西的DPBS組成。細胞于37℃于含5％二氧化碳的潮濕氣氛下與100微升載荷染料/孔共同培養(yǎng)。于染料載荷之后，細胞使用丹利(Denley)孔板洗滌器于100微升洗滌緩沖液內洗滌3次，各孔留下100微升洗滌緩沖液。胞內螢光是使用FLIPR測定。螢光讀值是以2秒間隔，于30秒后添加50微升試驗化合物獲得。然后又取得155個2秒間隔的測量值用來偵測任何化合物激動活性。然后加入50微升精氨酸后葉加壓素(AVP)，終檢定分析容積為200微升。以1秒鐘間隔收集進一步螢光讀值共計120秒。測定反應尖峰螢光強度(FI)。至于藥理特征，是由各螢光反應中扣除基本FI。用于AVP劑量反應曲線，各反應是以該列中最高濃度AVP濃度反應百分比表示。供IC50測定，各反應是以對AVP的反應百分比表示，IC50值使用千-普洛索方程式轉換成經過修改的Kb值，其中考慮激動劑濃度[A]、激動劑EC50及斜率Kb＝IC50/(2+[A]/A50]n)1/n-1，此處[A]為AVP濃度，A50為得自劑量反應曲線的AVP的EC50，n＝AVP劑量反應曲線斜率。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點為本發(fā)明化合物較為強力，作用持續(xù)時間較長，有較寬廣的活性范圍，較為穩(wěn)定，較少副作用或較具有選擇性，或具有比現(xiàn)有技術化合物更有用的性質。
因此，本發(fā)明提供
(i)一種式(I)化合物或一種其藥學上可接受的衍生物；(ii)一種制備式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物的方法；(iii)一種藥物配方，包括式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物連同藥學上可接受性的賦形劑、稀釋劑或載體；(iv)一種式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物或其組合物用作為藥物；(v)式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物或其組合物用于制造治療下列疾病用藥的用途攻擊行為、阿爾茲海默氏病、神經性厭食癥、焦慮、焦慮障礙、氣喘、動脈粥狀硬化、孤獨癥、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血癥)、白內障、中樞神經系統(tǒng)病、腦血管缺血、肝硬化、認知障礙、庫欣氏病、抑郁癥、糖尿病、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內膜異位、胃腸道疾病、青光眼、婦科疾病、心臟病、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、缺血、缺血性心臟病、肺腫瘤、排尿障礙、經間痛、腫瘤、腎中毒性、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、強迫癥、高眼壓、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)、肺病、雷諾氏病、腎病、腎臟衰竭、男性或女性性功能障礙、敗血性休克、睡眠障礙、脊髓受傷、血栓、生殖泌尿道感染或尿石癥；(vi)(v)的用途，此處該疾病或病癥為焦慮癥、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血)、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、子宮內膜異位、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、經間痛、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)或雷諾氏?。?vi)(v)的用途，此處該疾病為痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)；(viii)一種哺乳類的治療方法，是用于治療攻擊行為、阿爾茲海默氏病、神經性厭食癥、焦慮、焦慮障礙、氣喘、動脈粥狀硬化、孤僻癥、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血)、白內障、中樞神經系統(tǒng)病、腦血管缺血、肝硬化、認知障礙、庫欣氏病、抑郁癥、糖尿病、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內膜異位、胃腸道疾病、青光眼、婦科疾病、心臟病、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、缺血、缺血性心臟病、肺腫瘤、排尿障礙、經間痛、腫瘤、腎中毒性、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖、強迫癥、高眼壓、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)、肺病、雷諾氏病、腎病、腎臟衰竭、男性或女性性功能障礙、敗血性休克、睡眠障礙、脊髓受傷、血栓、生殖泌尿道感染或尿石癥，該方法包括使用有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物或其組合物治療所述哺乳動物；(ix)如(viii)的方法，此處該疾病或病癥為焦慮癥、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高鈉血)、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、子宮內膜異位、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、經間痛、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)或雷諾氏??；(x)如(viii)的方法，此處該疾病或病癥為痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)；(xi)式(II)、(III)、(X)、(XV)、(XXIV)及(XXV)的中間體；(xii)式(I)化合物與口服避孕劑的組合用于治療痛經(原發(fā)性和/或繼發(fā)性)；(xiii)式(I)化合物與PDE5抑制劑的組合用于治療痛經(原發(fā)性和/或繼發(fā)性)；(xiv)式(I)化合物與NO供體的組合用于治療痛經(原發(fā)性和/或繼發(fā)性)；(xv)式(I)化合物與L-精氨酸的組合用于治療痛經(原發(fā)性和/或繼發(fā)性)；(xvi)式(I)化合物與COX抑制劑的組合用于治療痛經(原發(fā)性和/或繼發(fā)性)。
下列制備例及實施例舉例說明本發(fā)明制備例13，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羧酸酰肼
3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羧酸乙酯(1克，4.3毫摩爾)(參見參考文獻Farmaco，1993，48(10)，1439)溶解于含肼水合物(620微升，20毫摩爾)的甲醇(20毫升)，回流加熱18小時?；旌衔锢鋮s至室溫，于減壓下蒸發(fā)。形成的固體與丙-2-醇研制，獲得標題化合物，呈白色固體(493毫克)。
APCI MS m/z 221[M+H]+制備例1b3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羧酸乙酯 碳酸鉀(52.5克，0.379摩爾)于周圍溫度填料至2-溴吡啶(60克，0.379摩爾)及異哌啶甲酸乙酯(59.7克，0.379摩爾)的攪拌溶液內，隨后加熱至120℃經歷24小時?；旌衔锢鋮s至室溫，丙-2-醇填料至溶液。然后反應混合物經過濾，及套疊至制備例1c。
制備例1c3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羧酸酰肼 肼水合物(61.4毫升，1.265摩爾)加至3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羧酸乙酯(0.253摩爾，5毫升/克)(參見參考文獻Farmaco，1993，48(10)，1439)的丙-2-醇溶液，隨后回流加熱18小時?；旌衔锢鋮s至室溫，然后冷卻至10℃，通過過濾收集產物，呈白色固體(44.5克)。
APCI MS m/z 221[M+H]+制備例21-嘧啶-2-基-哌啶-4-羧酸酰肼 遵照制備例1所述程序，標題化合物得自1-嘧啶-2-基-哌啶-4-羧酸乙酯(參考Farmaco，1993，48(10)，1439)，91％產率。
APCI MS m/z 222[M+H]+制備例33，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羧酸N’-(2-氯乙?；?-酰肼 制備例1的酰肼(23.6克，0.11摩爾)懸浮于二氯甲烷(500毫升)并加入4-甲基嗎啉(17.7毫升，0.16摩爾)?；旌衔锸褂帽±鋮s及逐滴加入氯乙酰氯(12.8毫升，0.16摩爾)。反應溫熱至室溫并攪拌3小時。生成的固體通過過濾分離，以二氯甲烷及乙醚洗滌，并真空干燥獲得標題化合物(20.4克)。
LCMSm/z ES+ 297[M+H]+制備例3b3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羧酸N’-(2-氯乙?；?-酰肼
制備例1c的酰肼(5.0克，23毫摩爾)懸浮于二氯甲烷(100毫升)并加入4-甲基嗎啉(3.75毫升，34毫摩爾)。混合物使用冰浴冷卻及逐滴加入氯乙酰氯(1.9毫升，24毫摩爾)。反應溫熱至室溫并攪拌3小時。生成的固體通過過濾分離，以二氯甲烷洗滌，并真空干燥獲得標題化合物(2.2克)。
LCMSm/z ES+ 297[M+H]+制備例41-嘧啶-2-基-哌啶-4-羧酸N’-(2-氯-乙?；?-酰肼 使用制備例3所述程序，標題化合物是由制備例2的酰肼及氯乙酰氯制備，96％產率。
APCI MS m/z 298[M+H]+制備例54-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶 制備例3的酰肼(20.4克，69毫摩爾)于100℃懸浮于磷酰氯(150毫升)4小時。混合物經冷卻，于減壓下蒸發(fā)去除溶劑。殘余物溶解于乙酸乙酯，添加至水。水層通過加入固體碳酸氫鈉堿化，分離各相。水相以乙酸乙酯萃取(2次)，合并有機層以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。分離的材料使用乙醚研制，獲得標題化合物，呈米黃色固體(15克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.91(m，2H)，2.19(m，2H)，3.14(m，2H)，3.30(m，1H)，4.29(m，2H)，4.86(s，2H)，6.69(m，1H)，6.89(d，1H)，7.58(m，1H)，8.08(d，1H)制備例5b4-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶 制備例3的酰肼(50.0克，169毫摩爾)懸浮于乙腈(250毫升)，使用冰浴冷卻。于T＜15℃逐滴加入三氟甲烷磺酐(29.9毫升，177毫摩爾)。反應溫熱至室溫及攪拌16小時。反應使用冰浴冷卻，逐滴加入碳酸氫鈉(29.8克，354毫摩爾)于水(250毫升)中的溶液。加入二氯甲烷(250毫升)，分離各相。含產物的有機相用于制備例14b。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.91(m，2H)，2.19(m，2H)，3.14(m，2H)，3.30(m，1H)，4.29(m，2H)，4.86(s，2H)，6.69(m，1H)，6.89(d，1H)，7.58(m，1H)，8.08(d，1H)制備例62-[4-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶
使用制備例5所述程序，標題化合物是由制備例4的酰肼制備，84％產率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(m，2H)，2.19(m，2H)，3.14(m，3H)，4.65(s，2H)，4.86(m，2H)，6.49(m，1H)，6.89(d，1H)，8.35(d，1H)APCI MS m/z 280[M+H]+制備例7(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-甲醇 2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸(2.0克，12毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液逐滴添加至冰冷1摩爾濃度氫化鋰鋁(14.4毫升)的四氫呋喃溶液，于5℃攪拌2小時。逐滴加水(0.5毫升)，接著加入2摩爾濃度氫氧化鈉水溶液(0.5毫升)。結果所得乳液以硫酸鎂干燥，然后過濾，于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈黃色固體(766毫克)。
APCI MS m/z 154[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.70(s，3H)，4.55(s，2H)，6.65-6.78(m，3H)制備例8(2-氨基-6-氯-苯基)-甲醇
標題化合物是遵照制備例7所述程序，由2-氨基-6-氯-苯甲酸制備，69％產率，呈灰白色固體。
APCI MS m/z 158[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.85(s，2H)，6.60(d，1H)，6.80(d，1H)，7.00(t，1H)制備例9(2-氨基-4-氯-苯基)-甲醇 標題化合物是遵照制備例7所述程序，由2-氨基-4-氯-苯甲酸制備，48％產率，呈灰白色固體。
APCI MS m/z 170[MNa]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.55(s，2H)，6.60(d，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)制備例102-氨基甲基-4-氯-苯基胺 2-氨基-5-氯-芐腈(9.0克，59毫摩爾)的四氫呋喃(100毫升)溶液逐滴添加至冰冷1摩爾氫化鋰鋁(100毫升)的四氫呋喃的溶液，反應混合物于室溫攪拌18小時。逐滴加水(10毫升)。所得乳液以硫酸鎂干燥，過濾及于減壓下蒸發(fā)獲得標題化合物，呈白色固體(4.56克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，2H)，4.50(s，2H)，6.60(d，1H)，7.05(m，2H)制備例11乙酸2-(2-乙酰氨基-5-氯-苯基)-乙酯 氯的冰醋酸的溶液(0.98M，30毫升)逐滴添加至N-[2-(2-羥基-乙基)-苯基]-乙酰胺(5.0克，27.9毫摩爾)(參見參考文獻生物化學1979，18(5)，860)的冰醋酸(50毫升)的溶液，混合物于室溫攪拌20小時。于減壓下去除冰醋酸。所得油與乙醚用乙醚研制，于過濾后獲得標題化合物(3.3克)，呈灰黃色固體。
APCI MS m/z 256，[MH]+，278[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.13(s，3H)，2.26(s，3H)，2.87(t，2H)，4.13(t，2H)，7.11(d，1H)，7.23(dd，1H)，8.05(d，1H)，8.27(s，1H).
制備例122-(2-氨基-5-氯-苯基)-乙醇 得自制備例11的化合物懸浮于2摩爾濃度水性鹽酸(20毫升)且加熱至100℃歷4小時。讓溶液冷卻，使用0.880水性氨調整為堿性(pH9)，且使用乙酸乙酯(50毫升)分配。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥。溶液經過濾，然后于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上，使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中作為洗脫劑(5∶0.5∶95)通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈褐色油(0.43克)。
APCI MS m/z 172，[MH]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.64(t，2H)，3.69(t，2H)，6.61(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.93(d，1H).
制備例132-({[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基胺 2-氨基甲基-苯基胺(2.2克，17.9毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的溶液添加至制備例5噁二唑(2.0克，7.18毫摩爾)于四氫呋喃中(50毫升)的溶液，混合物加熱至50℃歷18小時。反應混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠上使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中作洗脫劑(5∶0.5∶95)通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰黃色膠狀物(2.6克)。
APCI MS m/z 365[MH]+，387[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94(m，2H)，2.18(m，2H)，3.14(m，3H)，3.88(s，2H)，4.00(s，2H)，4.31(m，2H)，6.60-6.75(m，4H)，7.02(d，1H)，7.12(t，1H)，7.48(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例144-氯-2-({[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基胺
制備例10的胺(6.4克，41毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的溶液添加至制備例5噁二唑(4.56克，16毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的溶液?；旌衔锛訜嶂?0℃歷18小時。反應混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠上使用甲醇于二氯甲烷中作為洗脫劑(5∶95)色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色固體(4.65克)。
APCI MS m/z 399[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，3.10(m，2H)，3.20(m，1H)，3.80(s，2H)，4.00(s，2H)，4.30(m，2H)，6.60(m，1H)，6.65(t，1H)，6.70(d，1H)，7.00(s，1H)，7.05(d，1H)，7.50(t，1H)，8.20(d，1H)制備例14b4-氯-2-({[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基胺 得自制備例5b的噁二唑的乙腈/二氯甲烷溶液經蒸餾，殘余物置于乙腈，然后與碳酸氫鈉(14.9克，177毫摩爾)及得自制備例10的胺(39.7克，253毫摩爾)回流加熱5小時?；旌衔锝浝鋮s，添加水(250毫升)及二氯甲烷(1500毫升)。分離各相，有機相經蒸餾及以乙酸乙酯替代。所得沉淀通過過濾分離，獲得標題化合物，呈黃色固體(32.8克)。
APCI MS m/z 280[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(m，2H)，2.19(m，2H)，3.14(m，3H)，4.65(s，2H)，4.86(m，2H)，6.49(m，1H)，6.89(d，1H)，8.35(d，1H)
制備例154-氯-2-({[5-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基胺 制備例10的胺(4.12克，26毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的溶液添加至制備例6噁二唑(2.95克，11毫摩爾)于四氫呋喃中(50毫升)的溶液?；旌衔锛訜嶂?0℃歷18小時。反應混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠上使用乙酸乙酯作為洗脫劑色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰白色固體(2.34克)。
APCI MS m/z 400[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.20(m，2H)，3.20(m，3H)，3.80(s，2H)，4.00(s，2H)，4.75(m，2H)，6.50(t，1H)，6.60(d，1H)，7.00(d，1H)，7.05(d，1H)，8.35(d，2H).
制備例162-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 (2-氨基-苯基)-甲醇(996毫克，8毫摩爾)于四氫呋喃(5毫升)中的溶液逐滴添加至氫化鈉(60％于礦油，324毫克，8.1毫摩爾)于四氫呋喃(5毫升)中的冰冷懸浮液，攪拌0.5小時。制備例5噁二唑(750毫克，2.69毫摩爾)于四氫呋喃(5毫升)中的溶液經逐滴添加，混合物于室溫攪拌3小時。加入乙酸乙酯(50毫升)，溶液以水(25毫升)萃取。水溶液以乙酸乙酯(2×20毫升)洗滌。合并有機層以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上使用乙酸乙酯于戊烷的梯度作為洗脫劑(2∶1至100∶0)，通過色譜法純化，獲得標題化合物(300毫克)，呈白色固體。
APCI MS m/z 366[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.20(m，2H)，3.10(m，2H)，3.20(m，1H)，4.20(s，2H)，4.35(m，2H)，4.64(s，2H)，4.66(s，2H)，6.65(m，4H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.50(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例173-氯-2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由制備例8的醇及制備例5的噁二唑制備，55％產率。
APCI MS m/z 400[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，3.05(m，2H)，3.20(m，1H)，4.30(m，2H)，4.40(s，2H)，4.70(s，2H)，4.90(s，2H)，6.55(d，1H)，6.60(m，1H)，6.70(d，1H)，6.75(d，1H)，7.00(t，1H)，7.15(t，1H)，7.45(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例185-氯-2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由制備例9的醇及制備例5的噁二唑制備，42％產率。
APCI MS m/z 400[MH]+，422[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.20(m，2H)，3.10(m，3H)，4.30(m，4H)，4.60(s，2H)，4.65(s，2H)，6.75(m，4H)，7.00(d，1H)，7.45(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例194-甲氧基-2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由制備例7的醇及制備例5的噁二唑制備，53％產率。
APCI MS m/z 396[MH]+，418[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，3.10(m，3H)，3.75(s，3H)，4.60(s，2H)，4.65(s，2H)，6.70(m，5H)，7.45(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例204-氯-2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由(2-氨基-5-氯-苯基)-甲醇及制備例5的噁二唑制備，61％產率。
APCI MS m/z 400[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，3.10(m，2H)，3.20(m，1H)，4.20(s，2H)，4.35(m，2H)，4.60(S，2H)，4.70(s，2H)，6.60(m，2H)，6.70(d，1H)，7.10(m，2H)，7.45(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例212-{2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基]-乙基}-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由2-(2-氨基-苯基)-乙醇及制備例5的噁二唑制備，66％產率。
APCI MS m/z 380[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(m，2H)，2.15(m，2H)，2.80(t，2H)，3.10(m，3H)，3.80(m，4H)，4.30(m，2H)，4.65(s，2H)，6.70(m，4H)，7.00(m，2H)，7.50(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例224-氯-2-{2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基]-乙基}-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由制備例12的醇及制備例5的噁二唑制備，52％產率。
APCI MS m/z 414[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.15(m，2H)，2.77(t，2H)，3.10(m，3H)，3.79(t，2H)，4.28(m，2H)，4.66(s，2H)，6.58(d，1H)，6.62(d，1H)，6.71(d，1H)，6.97(m，2H)，7.49(t，1H)，8.20(d，1H).
制備例234-氯-2-[5-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺
(2-氨基-5-氯-苯基)-甲醇(850毫克，5.4毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的溶液逐滴添加至氫化鈉(60％于礦油，215毫克，5.4毫摩爾)于四氫呋喃(5毫升)中的冰冷懸浮液，攪拌1小時。制備例6的噁二唑(500毫克，1.79毫摩爾)于四氫呋喃(5毫升)中的溶液經逐滴添加，混合物于室溫攪拌1小時。加入二氯甲烷(50毫升)，溶液以水(25毫升)萃取。水溶液以二氯甲烷(2×20毫升)洗滌。合并有機層以硫酸鎂干燥并于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上使用乙醚接著為乙酸乙酯作為洗脫劑通過色譜法純化，于使用乙醚研制后，獲得標題化合物(320毫克)，呈白色固體。
APCI MS m/z 401[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.19(m，2H)，3.24(m，3H)，4.60(s，2H)，4.68(s，2H)，4.75(m，2H)，6.57(m，1H)，6.63(d，1H)，7.08(m，2H)，8.37(d，2H).
制備例242-{2-[5-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基]-乙基}-苯基胺 標題化合物是使用制備例23所述程序，由2-(2-氨基-苯基)-乙醇及制備例6的噁二唑制備，54％產率。
APCI MS m/z 381[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.85(m，2H)，2.15(m，2H)，2.88(m，2H)，3.18(m，3H)，1H)，3.80(t，2H)，4.68(s，2H)，4.74(m，2H)，6.51(m，1H)，6.80(m，2H)，7.08(m，2H)，8.37(d，2H).
制備例254-[N’(2-氯-乙?；?-肼基羰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-肼基羰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(參見參考文獻WO 9703986 A119970206)(25克，103毫摩爾)溶解于二氯甲烷(300毫升)，加入4-甲基嗎啉(12.5毫升，113毫摩爾)?；旌衔锸褂帽±鋮s，逐滴加入氯乙酰氯(8.2毫升，103毫摩爾)。反應溫熱至室溫及攪拌4小時。反應混合物使用碳酸氫鈉水溶液分配，以硫酸鎂干燥，過濾，濾液經蒸發(fā)獲得標題化合物，呈灰白色固體(29.6克)。
APCI MS m/z 318[MH]+實測值；C，48.01；H，6.91；N，12.85；C13H22N3O4Cl 0.3 H2O計算值C，48.02；H，7.01；N，12.92％制備例264-(5-氯甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 制備例25的酰肼(5.0克，15.6毫摩爾)懸浮于二氯甲烷(200毫升)，加入吡啶(6.4毫升，78毫摩爾)，隨后混合物冷卻至10℃。以15分鐘時間逐滴加入三氟乙酐(6.6毫升，39毫摩爾)，然后于室溫攪拌3小時。反應混合物以水(50毫升)分配，有機層以硫酸鎂干燥?；旌衔锝涍^濾，濾液于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上使用甲醇于二氯甲烷中作為洗脫劑(2∶98)通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰白色固體(2.95克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.45(s，9H)，1.74(m，2H)，2.19(m，2H)，3.04(m，2H)，3.24(m，1H)，4.09(m，2H)，4.85(s，2H)
制備例274-[5-(2-氨基-5-氯-芐氧基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 (2-氨基-5-氯-苯基)-甲醇(1克，6.4毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的溶液逐滴添加至氫化鈉(60％于礦油，215毫克，5.4毫摩爾)于四氫呋喃(5毫升)中的冰冷卻懸浮液，攪拌1小時。制備例26噁二唑(1克，5.3毫摩爾)于四氫呋喃(5毫升)中的溶液逐滴添加至其中，混合物于室溫攪拌2小時。反應混合物以二氯甲烷(50毫升)及碳酸氫鈉溶液(25毫升)分配。水溶液以二氯甲烷洗滌(2×20毫升)。合并有機層以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上使用甲醇于二氯甲烷(5∶95)作為洗脫劑通過色譜法純化，獲得標題化合物(1.3克)，呈黃色固體。
APCI MS m/z 423[MH]+，323[M-Boc]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.81(m，2H)，2.07(m，2H)，2.96(m，2H)，3.08(m，1H)，4.12(m，2H)，4.23(s，2H)，4.58(s，2H)，4.68(s，2H)，6.62(d，1H)，7.07(s，1H)，7.12(d，1H).
制備例284-(8-氯-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 甲苯-4-磺酸(80毫克，0.46毫摩爾)添加至制備例27的噁二唑(1.28克，3.0毫摩爾)的二甲苯溶液，加熱至140℃經歷18小時。于減壓下去除二甲苯。殘余物以二氯甲烷(100毫升)及碳酸氫鈉(25毫升)分配。水溶液以二氯甲烷洗滌(2×20毫升)。合并有機層以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作為洗脫劑通過色譜法純化，獲得標題化合物(730毫克)，呈灰黃色泡沫體。
APCI MS m/z 405[MH]+，305[M-Boc]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.85(m，2H)，1.96(m，2H)，2.92(m，2H)，3.08(m，1H)，4.18(m，2H)，4.40(s，2H)，4.66(s，2H)，7.36(d，1H)，7.58(m，2H).
實側值C，57.98；H，6.17；N，13.40；C20H25N4O3Cl 0.5 H2O計算值C，58.04；H，6.33；N，13.54％制備例298-氯-1-哌啶-4-基-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 制備例28的三唑(700毫克，1.73毫摩爾)溶解于1，4-二噁烷(6毫升)，加入鹽酸(4M于1，4-二噁烷，12毫升)。反應混合物于室溫攪拌4小時。于減壓下去除1，4-二噁烷。殘余物以二氯甲烷(100毫升)及碳酸氫鈉溶液(25毫升)分配。水溶液以二氯甲烷洗滌(2×20毫升)。合并有機層以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物(410毫克)，呈灰黃色泡沫體。
APCI MS m/z 305[MH]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.83(m，4H)，2.65(t，2H)，3.09(m，2H)，3.24(m，1H)，4.41(s，2H)，4.58(s，2H)，7.58(m，3H).
制備例30(2-氨基-5-氟-苯基)-甲醇
標題化合物是遵照制備例7所述程序，由2-氨基-5-氟-苯甲酸制備，81％產率，呈灰白色固體。
APCI MS m/z 142[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(s，2H)，6.60(dd，1H)，6.77-6.86(m，2H)制備例314-氟-2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由制備例30的醇及制備例5的噁二唑制備，60％產率。
APCI MS m/z 384[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(dq，2H)，2.18(d，2H)，3.06-3.21(m，3H)，4.33(td，2H)，4.60(s，2H)，4.70(s，2H)，6.58-6.67(m，2H)，6.73(d，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.52(t，1H)，8.19(d，1H).
制備例32(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-甲醇 標題化合物是遵照制備例7所述程序，由2-氨基-4，5-二氟-苯甲酸制備，86％產率，呈黃色固體。
APCI MS m/z 142[M+H-H2O]+，160[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.10(bs，2H)，4.58(s，2H)，6.48(dd，1H)，6.92(dd，1H)制備例334，5-二氟-2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由制備例32的醇及制備例5的噁二唑制備，50％產率。
APCI MS m/z 402[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94(dq，2H)，2.09(bd，1H)，3.09(bt，2H)，3.18(m，1H)，4.20(bs，2H)，4.33(td，2H)，4.54(s，2H)，4.68(s，2H)，6.47(dd，1H)，6.64(t，1H)，6.72(d，1H)6.92(dd，1H)，7.52(t，1H)，8.19，(d，1H)制備例342-氨基-5-三氟甲氧基-苯甲酸 5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2，3-二酮(3.48克，15.0毫摩爾)溶解于2N水性氫氧化鈉(90毫升)，冷卻至17℃，隨后以20分鐘時間逐滴加入30％過氧化氫水溶液(2.75毫升，27毫摩爾)?；旌衔镉谑覝財嚢?小時，隨后加入濃鹽酸(7毫升)。所得褐色沉淀經過濾出，于50℃真空干燥66小時，獲得標題化合物(1.83克)，呈褐色固體。
APCI MS m/z 220[M-H]+1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.80(d，1H)7.24(dd，1H)，7.53(d，1H)制備例35(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
標題化合物是遵照制備例7所述程序，由制備例34的酸制備，62％產率，呈白色固體。
APCI MS m/z 206[M-H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.85(s，2H)，6.67(d，1H)，6.92-7.00(m，2H)制備例362-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-4-三氟甲氧基-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由制備例35的醇及制備例5的噁二唑制備，28％產率。
APCI MS m/z 450[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94(dq，2H)，2.16(bd，1H)，3.09(t，2H)，3.17(m，1H)，4.37(bd，2H)，4.60(s，2H)，4.67(s，2H)，6.60.6.66(m，2H)，6.70(d，1H)，6.95-7.07(m，2H)，7.49(t，1H)8.19，(d，1H)制備例374-甲基-2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基甲基]-苯基胺 標題化合物是使用制備例16所述程序，由(2-氨基-5-甲基-苯基)-甲醇(參考制藥檔案(1929)，583)及制備例5的噁二唑制備，38％產率。
APCI MS m/z 380[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(dq，2H)，2.16(bd，2H)，2.19(s，3H)，3.09(t，2H)，3.17(m，1H)，4.37(bd，2H)，4.60(s，2H)，4.67(s，2H)，6.64(m，2H)，6.85(m，3H)，7.58(t，1H)8.09，(d，1H)制備例38N-[2-(2-乙酰氨基-乙基)-苯基]-乙酰胺 乙酐(9.6毫升，101毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)中的溶液逐滴添加至2-(2-氨基-乙基)-苯基胺(參考JACS99，(1977)，5716)(8.0克，46毫摩爾)及三乙基胺(8.4毫升，60毫摩爾)于二氯甲烷(200毫升)中的溶液。混合物于室溫攪拌18小時，隨后以水(100毫升)分配。有機層以飽和鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷(5∶0.5∶95)中作為洗脫劑，通過色譜法純化，獲得標題化合物(4.1克)，呈灰白色固體。
APCI MS m/z 221[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.33(s，3H)，2.81(t，2H)，3.28(m，2H)，6.19(bs，1H)，7.03(bt，1H)，7.07(d，1H)，7.22(m，1H)，8.11(d，1H)，8.88(bs，1H)實測值C，65.18；H，7.27％；N，12.70％；C12H16N2O2計算值C，65.43％；H，7.32％；N，12.72％制備例39N-[2-(2-乙酰氨基-乙基)-4-氯-苯基]-乙酰胺 氯的冰醋酸的溶液(1.22M，29毫升)逐滴添加至制備例38的乙酰胺(7.78克，35毫摩爾)的冰醋酸(70毫升)的溶液，于室溫攪拌2小時。于減壓下去除冰醋酸。所得固體使用乙酸乙酯及丙-2-醇(7∶3，20毫升)的混合物研制，于過濾后獲得標題化合物(4.83克)，呈灰黃色固體。
ESI MS m/z 277[M+Na]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，2.33(s，3H)，2.79(m，2H)，3.22(m，2H)，6.28(bs，1H)，7.05(s，1H)，7.20(dd，1H)，8.14(d，1H)，9.09(bs，1H)制備例402-(2-氨基-乙基)-4-氯-苯基胺二鹽酸鹽 制備例39化合物(4.83克，19毫摩爾)懸浮于2摩爾濃度水性鹽酸(50毫升)，加熱至100℃18小時。于減壓下蒸發(fā)獲得紅色固體，固體使用丙-2-醇(15毫升)研制，過濾后獲得標題化合物，呈灰桃色固體(3.5克)。
ESI MS m/z 171[M+H]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.00(t，2H)，3.12(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.46(d，1H)，8.15(bs，3H)實測值C，39.29％；H，5.45％；N，11.46％；C8H11N2·2HCl計算值C，39.45％；H，5.38％；N，11.50％制備例414-氯-2-(2-{[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-氨基}-乙基)-苯基胺 制備例40的胺(3.5克，14.4毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)的溶液添加至制備例5的噁二唑(4.0克，14.4毫摩爾)及三乙基胺(7.0毫升，50毫摩爾)的四氫呋喃(50毫升)的溶液，加熱至50℃歷4小時。反應混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠上使用乙酸乙酯作為洗脫劑，接著使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈褐色油(1.35克)。
APCI MS m/z 413[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(dq，2H)，2.15(bdd，2H)，2.68(t，2H)，2.93(t，2H)，3.07(dt，2H)，3.14(m，1H)，4.01(s，2H)，4.31(btd，2H)，6.57(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.27(t，1H)，8.19(d，1H)制備例42嗎啉-2，4-二羧酸-4-叔丁酯2-乙酯 4-苯基甲基-2-嗎啉羧酸乙酯(醫(yī)藥化學雜志1993，36(6)，683-9)，(8.4克，32.4毫摩爾)，二碳酸二叔丁酯(8.47克，38.9毫摩爾)，1-甲基-1，4-環(huán)己二烯(12.37毫升，110毫摩爾)及10％鈀/碳(900毫克)于乙醇(300毫升)中的混合物加熱至88℃歷22小時。TLC分析顯示仍殘留有起始物料，因此將反應冷卻，再加入1-甲基-1，4-環(huán)己二烯(2.37毫升，21毫摩爾)及10％鈀/碳(900毫克)，反應混合物又于88℃加熱12小時。冷卻后的混合物經亞波賽(Arbocel)過濾，濾液于減壓下蒸發(fā)。殘余褐色油于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)的洗脫梯度通過柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰黃色油，5.97克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，3.10(m，2H)，3.50-3.70(m，2H)，4.01(m，1H)，4.25(q，2H).
制備例43嗎啉-2，4-二羧酸4-叔丁酯
氫氧化鋰(28毫升，1M于水中，28毫摩爾)添加至得自制備例42的酯(2.85克，11毫摩爾)于四氫呋喃(30毫升)中的溶液，溶液于室溫攪拌19小時?；旌衔锸褂?M鹽酸酸化至pH3，然后以二氯甲烷(2×70毫升)萃取。合并有機萃取物以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈黃色固體，2.36克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，3.03-3.11(m，3H)，3.60(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，4.02(m，1H)，4.15-4.23(m，1H).
制備例446-亞甲基-[1，4]氧氮雜庚環(huán)-4-羧酸叔丁酯 氫化鈉(992.6毫克，60％于礦油，24.8毫摩爾)于-2℃分成數(shù)份添加至(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2克，12.4毫摩爾)的1-甲基-2-吡咯啶酮(20毫升)的溶液，維持溫度低于5℃。然后混合物攪拌30分鐘，冷卻至-5℃，逐滴加入3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(1.44毫升，12.4毫摩爾)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10毫升)的溶液，維持溫度低于3℃。一旦添加完成，讓反應混合物溫熱至室溫及又攪拌18小時。反應混合物以水稀釋及以醚萃取(2×50毫升)。合并有機萃取物以硫酸鎂干燥，及于減壓下蒸發(fā)。殘余油于硅膠使用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90)通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物呈澄清油，713毫克。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，3.51(d，2H)，3.72(d，2H)，4.00-4.20(m，4H)，4.95(s，1H)，5.04(s，1H).
APCI m/z 236[MNa]+制備例456-氧代-[1，4]氧氮雜庚環(huán)-4-羧酸叔丁酯
過碘酸鈉(1.0克，4.69毫摩爾)接著為四氧化鋨(0.15毫升，2.5wt％于叔丁醇溶液，0.014毫摩爾)添加至得自制備例44的烯(500毫克，2.34毫摩爾)的二噁烷(10毫升)及水(10毫升)的懸浮液，反應于室溫攪拌48小時。反應以水(50毫升)稀釋，加入鹽水，混合物以乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈褐色油，567毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，3.68(m，2H)，3.91(br m，2H)，4.06(br m，2H)，4.11(s，2H).
APCI m/z 233[M+NH4]+制備例462-(2-甲基氨基-乙基)-苯基胺 N-甲基-N-(2-(2-硝基苯基)乙基)胺(WO 9803473，pg100)(3克，16.65毫摩爾)及阮內鎳(500毫克)于乙醇(50毫升)的混合物接于60psi及室溫氫化2小時?；旌衔锝汣鹽過濾，濾液于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈油。
APCI MS m/z 152[MH]+制備例472-(1-甲基氨基-乙基)-苯基胺 乙酸(10滴)添加至甲基胺(10克)于二氯甲烷(150毫升)冷卻至5℃的溶液，接著加入鄰-氨基苯乙酮(3.5克，25.9毫摩爾)，溶液攪拌10分鐘。加入三乙酰氧硼氫化鈉(1.5克，38.8毫摩爾)，反應于室溫攪拌72小時。反應以水稀釋，分離各層，有機溶液于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，3H)，2.36(s，3H)，4.77-5.08(brs，1H)，6.56-6.78(m，2H)，7.02(m，2H).
制備例48N-{2-[2-(乙?；?甲基-氨基)-乙基]-苯基}-乙酰胺 4-甲基嗎啉(4.45克，44毫摩爾)及乙酐(4.49克，44毫摩爾)添加至得自制備例46的胺(2.2克，14.67毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)中的以冰冷卻的溶液。然后加入4-吡咯烷子基吡啶(100毫克，0.7毫摩爾)，反應混合物于室溫攪拌2小時。反應混合物以稀鹽酸洗滌(2次)，碳酸鈉溶液洗滌(2次)，及鹽水洗滌(2次)。以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物呈油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，2.36(s，3H)，2.80(m，2H)，3.14(s，3H)，3.36(m，2H)，7.01(m，1H)，7.18(m，1H)，7.22(m，1H)，8.22(d，1H)，9.22(s，1H).
APCI m/z 235[MH]+制備例49N-(2-[1-(乙?；?甲基-氨基)-乙基]-苯基}-乙酰胺 標題化合物是遵照類似制備例48所述程序，但未添加4-吡咯烷子基吡啶，由制備例47的胺及乙酐獲得，呈油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(d，3H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.78(s，3H)，6.02(q，1H)，7.09(m，2H)，7.36(m，2H)，8.25(d，1H)，9.40(brs，1H).
APCI MS m/z 257[MNa]+制備例50N-{2-[2-(乙?；?甲基-氨基)-乙基]-4-氯-苯基}-乙酰胺
氯(7.3克)通入乙酸(102克)。部分溶液(15克)添加至制備例48化合物(3.3克，14.1毫摩爾)于乙酸(50毫升)中的以冰冷的溶液，反應于室溫攪拌20小時?；旌衔镉跍p壓下濃縮，殘余物溶解于乙酸乙酯。此溶液以飽和碳酸鈉及鹽水洗滌。然后以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈褐色固體，2.7克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，2.30(s，3H)，2.78(m，2H)，3.12(s，3H)，3.30(m，2H)，7.05(s，1H)，7.19(d，1H)，8.20(d，1H)，9.38(s，1H).
APCI MS m/z 291[MNa]+制備例51N-{2-[1-(乙?；?甲基-氨基)-乙基]-4-氯-苯基}-乙酰胺 氯(1.88克)通入制備例49化合物(6.4克，26.6毫摩爾)于乙酸(30毫升)中的溶液，反應于室溫攪拌24小時?；旌衔镉跍p壓下濃縮，殘余物懸浮于乙酸乙酯。溶液以碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，隨后以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。產物由異丙基醚和甲醇重結晶，獲得標題化合物，3.5克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(d，3H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.79(s，3H)，6.00(q，1H)，7.24(m，1H)，8.25(d，1H)，9.39(s，1H).
APCI MS m/z 291[MH]+制備例524-氯-2-(2-甲基氨基-乙基)-苯基胺
制備例50化合物(2.6克，9.68毫摩爾)于2N鹽酸(100毫升)的溶液于80℃攪拌1小時，又于室溫攪拌72小時。TLC分析顯示仍有起始物料殘留，因此又加入12N鹽酸(50毫升)，反應于90℃又攪拌3小時。冷卻后的混合物使用水性0.88氨堿化，然后以乙酸乙酯萃取(3次)。合并有機萃取物以甲醛溶液(3次)及鹽水(2次)洗滌，隨后以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈油，1.29克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，2.65(t，2H)，2.83(t，2H)，6.59(d，1H)，6.99(m，2H).
制備例534-氯-2-(1-甲基氨基-乙基)-苯基胺 制備例49的化合物(3.40克，12.65毫摩爾)于12N鹽酸(150毫升)中的溶液于100℃攪拌24小時。冷卻后的溶液小心以0.88氨水溶液處理，以二氯甲烷萃取(3次)。合并有機萃取物以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得油，2.24克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(d，3H)，2.38(s，3H)，3.76(q，1H)，6.50(d，1H)，6.99(m，2H).
APCI MZ m/z 185[MH]+制備例542-(5-氯-2-硝基苯氧基)乙醇 氫化鈉(125毫克，60％于礦油分散液，3.13毫摩爾)添加至4-氯-2-氟硝基苯(500毫克，2.85毫摩爾)及乙二醇(0.18毫升，3.13毫摩爾)于1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)中的混合物，反應于80℃攪拌18小時。TLC分析顯示起始物料仍然殘留，因此又加入額外量氫化鈉(114毫克，60％于礦油的分散液，2.85毫摩爾)及乙二醇(0.82毫升，14.25毫摩爾)，反應又于110℃攪拌18小時。冷卻后的混合物分配于水及二氯甲烷，分離各層。有機相以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠上使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈固體，290毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(t，2H)，4.22(t，2H)，7.04(d，1H)，7.10(s，1H)，7.85(d，1H).
制備例553-[(5-氯-2-硝基-芐基)-氨基]-丙酸甲酯 4埃分子篩粉末(16.9克)及氫氧化鋰一水合物(1.80克，43毫摩爾)于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物于室溫攪拌20分鐘。加入β-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(5.0克，35.8毫摩爾)，混合物又攪拌45分鐘。加入2-(溴甲基)-4-氯-1-硝基苯(雜環(huán)化學期刊1972.9(1)，119-22)(8.98克，35.8毫摩爾)，反應于室溫攪拌16小時?；旌衔锝涍^濾，濾液以乙酸乙酯(150毫升)稀釋，然后以鹽水(3×150毫升)洗滌，及以2N鹽酸(2×75毫升)萃取。合并酸性萃取物使用碳酸鈉堿化，然后以乙酸乙酯萃取。合并有機萃取物以硫酸鎂干燥，及于減壓下蒸發(fā)獲得標題化合物，1.29克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.56(t，2H)，2.90(t，2H)，3.69(s，3H)，4.05(s，2H)，7.38(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.94(d，1H).
APCI MS m/z 272[M-H]-制備例563-[(5-氯-2-硝基-芐基)-甲基-氨基]-丙酸甲酯
甲醛(37％水溶液，1.2克，26毫摩爾)，接著為三乙酰氧硼氫化鈉(7.7克，36.4毫摩爾)及甲酸(30％水溶液，3.1克，104毫摩爾)添加至制備例55的胺(7.1克，26毫摩爾)于二氯甲烷(70毫升)中，反應于室溫攪拌18小時?；旌衔镉跍p壓下濃縮，殘余物以乙酸乙酯稀釋，溶液以1N氫氧化鈉及鹽水洗滌。溶液于減壓下濃縮，粗產物于硅膠使用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至95∶5)的洗脫梯度，通過柱色譜法純化，獲得標題化合物，6克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.44(t，2H)，2.72(t，2H)，3.64(s，3H)，3.78(s，2H)，7.35(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.80(d，1H).
制備例572-(2-氨基-5-氯-苯氧基)-乙醇 制備例56化合物(280毫克，1.29毫摩爾)及氧化鉑(80毫克)于乙醇(25毫升)中的混合物于室溫及60psi氫化5小時?；旌衔锝涍^濾，以額外量乙醇徹底洗滌，濾液于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)，通過柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰白色固體，195毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(t，2H)，4.16(t，2H)，6.75(d，1H)，6.82(m，2H).
APCI MS m/z 188[MH]+制備例583-[(2-氨基-5-氯-芐基)-甲基-氨基]-丙酸甲酯 制備例56化合物(6.01克，22.0毫摩爾)及氧化鉑(500毫克)于乙醇(100毫升)中的混合物于60psi及室溫氫化1小時。混合物經C鹽過濾，濾液于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)通過柱色譜法純化，獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，2.50(t，2H)，2.72(t，2H)，3.44(s，2H)，3.63(s，3H)，4.62(br s，2H)，6.56(d，1H)，6.98(s，1H)，7.01(dd，1H).
制備例593-[(2-氨基-5-氯-芐基)-甲基-氨基]-丙酸二鹽酸鹽 制備例58的酯(1.1克，4.3毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中、水(1.4毫升)及鹽酸于二噁烷(4M，10毫升)中的混合物于室溫攪拌2小時，接著又于90℃攪拌8小時。冷溶液于減壓下濃縮，殘余物與乙酸乙酯及甲苯共沸蒸餾，獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.62(s，3H)，2.81(t，2H)，3.30(t，2H)，4.22(s，2H)，6.78(m，1H)，7.18(d，1H)，7.39(s，1H).
APCI MS m/z 243[MH]+制備例60甲基-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-胺 甲基胺(2.23毫升，33％乙醇溶液，17.9毫摩爾)添加至得自制備例5的氯化物(1克，3.59毫摩爾)于四氫呋喃(20毫升)中的溶液，溶液于室溫攪拌18小時。加入額外量甲基胺(10毫升，33％乙醇溶液)，反應又攪拌72小時。反應于減壓下蒸發(fā)，固體以乙酸乙酯研制，沉淀通過過濾去除。濾液于減壓下濃縮，殘余物與二氯甲烷共沸蒸餾，獲得標題化合物，呈結晶固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(m，2H)，2.17(brd，2H)，2.48(s，3H)，3.18(t，2H)，3.35(m，1H)，3.95(s，2H)，4.58(br d，2H)，6.62(dd，1H)，6.68(d，1H)，7.46(dd，1H)，8.18(d，1H).
APCI m/z 274[MH]+制備例614-氯-2-{2-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基]-乙氧基}-苯基胺 氫化鈉(60％于礦油，45毫克，1.1毫摩爾)添加至得自制備例57的醇(190毫克，1毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的冰冷溶液，溶液攪拌30分鐘。加入得自制備例5的氯化物(310毫克，1.1毫摩爾)于四氫呋喃(6毫升)中的溶液，反應于室溫攪拌18小時。反應通過加水(1毫升)淬滅，然后混合物分配于二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離各層，有機相以硫酸鎂干燥，及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠使用乙酸乙酯∶甲醇(96∶4至95∶5)的洗脫梯度，通過柱色譜法純化獲得標題化合物，呈灰橙色油，280毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99(m，2H)，2.20(m，2H)，3.18(m，3H)，2.96(m，2H)，4.18(m，2H)，4.30(m，2H)，4.80(s，2H)，6.60-6.80(m，5H)，7.55(m，1H)，8.20(m，1H).
APCI MS m/z 452[MNa]+制備例622-氨基-5-氯-N-甲基-N-[5-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-芐酰胺 5-氯鄰氨基苯甲酸(314毫克，1.83毫摩爾)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基甲二酰亞胺鹽酸鹽(350毫克，1.83毫摩爾)及N-甲基嗎啉(0.4毫升，3.64毫摩爾)添加至得自制備例60的胺(500毫克，1.83毫摩爾)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液，反應于室溫攪拌3小時。反應混合物以10％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然后以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。合并水相以二氯甲烷(2×25毫升)萃取，合并二氯甲烷萃取物于減壓下蒸發(fā)。合并粗產物于硅膠使用乙酸乙酯作為洗脫劑，通過柱色譜法純化，產物與二氯甲烷及醚共沸蒸餾，獲得標題化合物，呈白色固體，278毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.16(d，2H)，3.02-3.22(m，6H)，4.32(d，2H)，4.85(br s，2H)，6.63(m，2H)，6.70(d，1H)，7.14(m，2H)，7.50(dd，1H)，8.20(d，1H).
APCI MS m/z 427[MH]+制備例634-氯-2-(2-{甲基-[5-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-氨基}-乙基)-苯基胺 得自制備例52的胺(1.1克，5.96毫摩爾)，得自制備例6的氯化物(1.51克，5.42毫摩爾)，N-甲基嗎啉(0.60克，5.96毫摩爾)及碘化鈉(400毫克，2.66毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的混合物于50℃攪拌18小時。反應于減壓下濃縮，殘余物溶解于乙酸乙酯。溶液以水洗滌(3次)，及以鹽水洗滌，然后以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈黃色油，1.77克。
APCI MS m/z 428[MH]+制備例644-氯-2-(1-{[4-(4-氯-苯基)-5-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基胺
得自制備例6的氯化物(1.37克，4.92毫摩爾)，得自制備例53的胺(1.0克，5.41毫摩爾)及碳酸鉀(0.75克，5.41毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的混合物于室溫攪拌18小時。加入碘化鈉(40毫克，2.67毫摩爾)，又攪拌反應24小時。反應于減壓下濃縮，殘余物溶解于乙酸乙酯，溶液以鹽水洗滌。溶液以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)通過柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈油，1.30克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(d，3H)，1.86(m，2H)，2.18(m，2H)，2.35(s，3H)，3.20(m，3H)，3.78(m，2H)，3.88(d，1H)，4.74(m，2H)，6.50(dd，1H)，6.58(d，1H)，7.00(m，2H)，8.32(s，2H).
APCI MS m/z 428[MH]+制備例653-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-羰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 1-羥基苯并三唑水合物(426毫克，3.16毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基甲二酰亞胺鹽酸鹽(658毫克，3.42毫摩爾)、三乙基胺(0.91毫升，6.58毫摩爾)及1-叔丁基-1，3-吡咯烷二羧酸酯(醫(yī)藥化學期刊44；1；2001；94-1004)(900毫克，3.95毫摩爾)添加至得自實施例4的胺(1克，2.63毫摩爾)于二氯甲烷(20毫升)中的懸浮液，反應于室溫攪拌3小時。TLC分析顯示仍然殘留有起始物料，因此加入額外量1-羥基苯并三唑水合物(355毫克，2.63毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基甲二酰亞胺鹽酸鹽(506毫克，2.63毫摩爾)及1-叔丁基-1，3-吡咯烷二羧酸酯(600毫克，2.63毫摩爾)，反應又攪拌18小時?；旌衔锓秩苡?N氫氧化鈉溶液及二氯甲烷，分離各層。有機溶液于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，通過柱色譜法純化，獲得標題化合物呈灰白色泡沫體，690毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.68-2.30(m，6H)，2.81-3.18(m，3H)，3.20-3.81(m，5H)，3.83-5.36(m，6H)，6.60(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.38-7.62(m，4H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 578[MH]+制備例66至72下列通式化合物 是由實施例4及適當酸，遵照類似制備例65所述程序而制備。

a-4-(叔丁氧羰基)嗎啉-3-羧酸(WO 03035077，實施例6，步驟1，88頁)用作為起始酸。
制備例733-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯 3-氧代-吖叮啶-1-羧酸叔丁酯(JP 2002/255932，第6頁)(562毫克，3.16毫摩爾)及三乙酰氧硼氫化鈉(1.12克，5.26毫摩爾)添加至得自實施例4的胺(1克，2.63毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)中的懸浮液，反應于室溫攪拌72小時?；旌衔锓秩苡?N氫氧化鈉溶液及二氯甲烷，分離各層，有機溶液于減壓下蒸發(fā)。殘余黃色油于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物呈白色泡沫體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.60-2.46(m，4H)，2.90-3.00(m，2H)，3.12(m，1H)，3.50(m，2H)，3.79-3.90(m，3H)，3.99-4.60(m，6H)，6.60(m，1H)，6.60(d，1H)，7.28(d，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.58(dd，1H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 558[MNa]+制備例743-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
標題化合物是遵照制備例73所述類似程序，但也添加乙酸(3滴)至反應，由實施例4的胺及3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯獲得，呈灰白色固體，53％產率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.75-2.55(m，5H)，2.80-3.90(m，11H)，4.20-4.45(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.35(d，1H)，7.41-7.57(m，3H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 572[MNa]+制備例754-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 4-氧代-哌啶羧酸叔丁酯(628毫克，3.16毫摩爾)及三乙酰氧硼氫化鈉(1.12克，5.26毫摩爾)添加至實施例4的胺(1克，2.63毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)中的懸浮液，反應于室溫攪拌72小時。TLC分析顯示仍然有起始物料殘留，因此又加入4-氧代-哌啶羧酸叔丁酯(628毫克，3.16毫摩爾)及三乙酰氧硼氫化鈉(1.12克，5.26毫摩爾)，反應又攪拌5小時?；旌衔锓秩苡?N氫氧化鈉(100毫升)及二氯甲烷(100毫升)，分離各層。有機相以鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈無色膠狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.72-2.20(m，8H)，2.40(m，2H)，2.61-2.78(m，1H)，2.92-3.20(m，2H)，3.40-3.60(m，1H)，3.70(m，2H)，3.82(m，2H)，4.04-4.19(m，2H)，4.34(m，2H)，6.60(m，1H)，6.66(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42-56(m，3H)，8.18(m，1H).
制備例766-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-[1，4]氧氮雜庚環(huán)-4-羧酸 得自制備例45的酮(286毫克，1.33毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)的溶液，接著為三乙酰氧硼氫化鈉(281.5毫克，1.33毫摩爾)添加至實施例4的胺(500毫克，1.31毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)的懸浮液，反應于室溫攪拌18小時。TLC分析顯示仍然殘留有起始物料，因此又加入酮(250毫克，1.16毫摩爾)，反應又攪拌70小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)，混合物于室溫攪拌30分鐘。分離各層，有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余褐色油于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，189毫克。
APCI MS m/z 580[MH]+制備例771-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-2-二甲基氨基-乙酮 1-羥基苯并三唑水合物(107毫克，0.79毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基甲二酰亞胺鹽酸鹽(184毫克，0.86毫摩爾)、三乙基胺(0.23毫升，1.65毫摩爾)及N，N-二甲基甘氨酸(71.2毫克，0.69毫摩爾)添加至實施例4的胺(250毫克，0.66毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)的懸浮液，反應于室溫攪拌18小時。反應分溶于2N氫氧化鈉溶液(10毫升)及二氯甲烷(10毫升)，分離各層，水相又以二氯甲烷(10毫升)萃取。合并有機溶液以鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余膠狀物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色泡沫體，220毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.88(m，4H)，2.20-2.40(2xs，6H)，2.60-4.60(m，9H)，5.28-5.60(m，2H)，6.60(m，1H)，6.66(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.57(m，1H)，7.60(d，1H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 466[MH]+制備例788-氯-5-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛環(huán)-2-酮 得自制備例59的化合物(1.35克，4.3毫摩爾)，N-甲基嗎啉(2.2毫升，19.3毫摩爾)及O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(2.3克，6毫摩爾)于二氯甲烷(100毫升)中的混合物于室溫攪拌18小時。反應以1M氫氧化鈉溶液洗滌(3次)，以水及鹽水洗滌，然后以硫酸鎂干燥及于減壓下濃縮。殘余物以乙酸乙酯研制，所得固體經過濾出及干燥，獲得標題化合物。濾液于減壓下濃縮，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)通過管柱色譜法純化，獲得額外標題化合物，550毫克，呈白色固體(總量)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(m，2H)，2.45(s，3H)，2.98(m，2H)，3.60(s，2H)，7.04(d，1H)，7.25(d，1H)，7.38(s，1H)，7.78(br s，1H).
APCI MS m/z 225[MH]+制備例798-氯-5-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[b][1，5]二氮芳辛環(huán)-2-硫酮
碳酸鈉(254毫克，2.4毫摩爾)添加至五硫化磷(1.07克，2.4毫摩爾)于四氫呋喃(5.5毫升)中于5℃的溶液。溶液冷卻至3℃，加入得自制備例78的化合物(540毫克，2.4毫摩爾)。逐滴加水(83微升，4.6毫摩爾)，所得混合物于室溫攪拌18小時。反應以0.88氨稀釋，以二氯甲烷萃取(2次)。合并有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物吸附于硅膠，于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至90∶10∶1)通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物(0.23克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，2.78(m，2H)，3.12(m，2H)，3.60(s，2H)，7.10(d，1H)，7.33(d，1H)，7.40(s，1H)，9.50(brs，1H).
APCI MS m/z 241[MH]+制備例808-氯-5-甲基-2-甲基硫烷基-3，4，5，6-四氫-苯并[b][1，5]二氮一烯辛環(huán) 叔丁氧化鉀(0.55毫升，1M于四氫呋喃中，0.55毫摩爾)逐滴添加至制備例79化合物(131毫克，0.55毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液，然后溶液攪拌30分鐘。加入甲苯磺酸對甲酯(102.4毫克，0.55毫摩爾)，反應于室溫攪拌3小時。混合物于減壓下濃縮，殘余物分溶于二氯甲烷及水，分離各層。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物(152毫克)。
APCI MS m/z 255[MH]+制備例81(2-氨基-5-氯-芐基氨基)-乙酸叔丁酯
氯-乙酸叔丁酯(500毫克，3.34毫摩爾)添加至制備例10的胺(1.04克，6.65毫摩爾)于THF(20毫升)的溶液，反應混合物加熱至65℃經20小時時間。讓混合物冷卻及過濾。濾液于減壓下蒸發(fā)，所得膠狀殘余物于硅膠使用乙酸乙酯洗脫，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物(726毫克)，呈白色結晶固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.50(s，9H)，3.28(s，2H)，3.67(s，2H)，6.68(d，1H)，7.00(d，1H)，7.02(s，1H).
APCI MS m/z 271[MH]+，293[MNa]+制備例827-氯-1，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮 于制備例81的酯(49.2克，181.7毫摩爾)于THF(500毫升)中的經除氣的溶液內加入叔丁氧化鉀(20.38克，181.6毫摩爾)，混合物于室溫攪拌2小時。第二次添加叔丁氧化鉀(2.04克，18.2毫摩爾)，持續(xù)攪拌15分鐘，隨后加入飽和氯化銨溶液(150毫升)。所得混合物以乙酸乙酯(4立方分米)萃取。有機萃取物經干燥(硫酸鎂)及過濾。濾液于減壓下蒸發(fā)，獲得黃色固體，固體使用戊烷(150毫升)研制兩次及過濾獲得標題化合物，呈灰白色結晶固體(31.1克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.54(s，2H)，3.92(s，2H)，7.02(d，1H)，7.25(d，1H)，7.27(s，1H).
制備例837-氯-4-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-酮
甲醛(37％w/v水溶液，5毫升，60毫摩爾)添加至制備例82的胺(8.4克，42.7毫摩爾)于二氯甲烷(140毫升)及乙酸(1毫升)的懸浮液。混合物于室溫攪拌0.25小時，隨后分成數(shù)份加入三乙酰氧硼氫化鈉(14克，64.1毫摩爾)，又攪拌30分鐘。反應混合物分溶于2N水性鹽酸(50毫升)及二氯甲烷(200毫升)。有機層以2N水性鹽酸(50毫升)萃取第二次，隨后拋棄。合并酸層以2N調整為堿性，造成灰黃色固體沉淀，經過濾出。濾液以二氯甲烷(2×100毫升)萃取兩次，添加至灰黃色固體濾餅溶解于二氯甲烷(500毫升)的溶液。合并二氯甲烷層經干燥(硫酸鎂)，過濾，濾液于減壓下蒸發(fā)獲得黃色固體。使用乙醚研制，獲得標題化合物，呈灰黃色固體(7.1克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，3.42(s，2H)，3.77(s，2H)，6.94(d，1H)，7.24(m，2H)，8.58(s，1H).
APCI MS m/z 211[MH]+，233[MNa]+制備例847-氯-4-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[e][1，4]二氮雜-2-硫酮 碳酸鈉(1.06克，10毫摩爾)于5℃添加至五硫化磷(4.45克，10毫摩爾)于四氫呋喃(25毫升)的懸浮液。溶液冷卻至3℃，加入得自制備例83的化合物(2.11克，10毫摩爾)。逐滴加水(1毫升)，所得混合物于室溫攪拌18小時。反應以0.88氨(50毫升)稀釋，及以二氯甲烷萃取(2×200毫升)。合并有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠使用乙酸乙酯作為洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈黃色固體(2.11克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.61(s，2H)，3.67(s，2H)，7.00(d，1H)，7.34(m，2H)，10.1(s，1H).
APCI MS m/z 227[MH]+制備例85(5-氯-2-硝基-芐基硫烷基)-乙酸
巰基乙酸(1.39毫升，20毫摩爾)溶解于3.3摩爾濃度氫氧化鈉溶液(12毫升，40毫摩爾)，于冰浴中冷卻，隨后緩慢加入2-溴甲基-4-氯-1-硝基苯(T.J.McCord等人，雜環(huán)化學期刊，1972，119-12)(5克，20毫摩爾)的丙酮(50毫升)溶液。所得溶液于室溫攪拌20小時，隨后以水(50毫升)稀釋及以二氯甲烷(25毫升)萃取。水相以乙酸調整為酸性，以二氯甲烷萃取(2×25毫升)。合并有機相以鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾及蒸發(fā)，獲得標題產物，呈灰白色泡沫體(3.65克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(s，2H)，4.20(s，2H)，7.40(d，1H)，7.50(s，1H)，8.00(d，1H)，11.85(brs，1H).
APCI MS m/z 260[MH]+制備例862-氯-5，9-二氫-硫雜-5-氮雜-苯并環(huán)庚烯-6-酮 于制備例85硝基化合物(2.59克，9.9毫摩爾)于乙醇(100毫升)中的溶液內加入氧化鉑(1克)。混合物于室溫于40psi壓力下氫化1小時。讓反應混合物冷卻，隨后經亞波賽(Arbocel)柱塞過濾。濾液經蒸發(fā)，殘余物懸浮液于二甲苯(50毫升)，隨后加熱至150℃歷20小時。讓混合物冷卻，于硅膠使用二氯甲烷洗脫，接著使用乙酸乙酯洗脫，通過管柱色譜法純化，獲得灰黃色固體，固體使用乙醚研制，獲得標題化合物呈白色固體(850毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(s，2H)，3.80(s，2H)，7.00(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.90(s，1H).
APCI MS m/z 212[MH]+
制備例872-氯-5，9-二氫-8-噻-5-吖-苯并環(huán)庚烯-6-酮 碳酸鈉(394毫克，3.7毫摩爾)于5℃添加至五硫化磷(1.65克，3.7毫摩爾)于四氫呋喃(20毫升)中的懸浮液。溶液冷卻至3℃，加入得自制備例86的化合物(750毫克，3.5毫摩爾)。逐滴加水(4滴)，所得混合物于室溫攪拌18小時。反應混合物以0.88氨(75毫升)稀釋，及以二氯甲烷萃取(2×35毫升)。組合有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈白色固體(603毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.55(s，2H)，3.85(s，2H)，7.00(dd，1H)，7.35(m，2H)，9.20(brs，1H).
APCI MS m/z 230[MH]+制備例882-氨基-5-氯-N-甲基芐酰胺 于5-氯靛紅酸酐(10.0克，51毫摩爾)于四氫呋喃(100毫升)的溶液內，于周圍溫度逐滴加入40％w/w甲基胺水溶液(19.80克，255毫摩爾)?；旌衔镉谥車鷾囟葦嚢?小時。加入乙酸乙酯(100毫升)及水(100毫升)，分離各相。水層使用乙酸乙酯(100毫升)回萃取。組合有機相于減壓下蒸發(fā)獲得白色固體，固體由甲苯(60毫升)重結晶，獲得標題化合物，呈白色固體(8.15)克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.86(s，3H)，6.71-6.73(d，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.41(s，1H)制備例89(2-氨基-5-氯芐基)甲基胺
于2-氨基-5-氯-N-甲基芐酰胺(20.08克，109毫摩爾)及硼氫化鈉(12.37克，327毫摩爾)于四氫呋喃(200毫升)中的懸浮液內，于溫度低于15℃逐滴加入三氟化硼二乙基醚酸鹽?；旌衔镉谥車鷾囟葦嚢?小時，隨后加熱至回流歷6小時。反應混合物于冰水浴中冷卻，逐滴加入哌嗪(75.08克，872毫摩爾)的水(530毫升)的溶液。然后混合物回流加熱16小時?；旌衔锢鋮s至周圍溫度，加入乙酸乙酯(100毫升)。分離各相，水層以乙酸乙酯(40毫升)回萃取。組合有機相以水(3×80毫升)洗滌，于減壓下蒸發(fā)獲得橙色油(17.58克，103毫摩爾)。油溶解于乙酸乙酯(175毫升)及苯磺酸(16.29克，103毫摩爾)于周圍溫度攪拌2小時。通過過濾收集白色沉淀獲得苯磺酸鹽(24.12克)。白色固體分溶于二氯甲烷(240毫升)與2M氫氧化鈉(240毫升)，分離各相。有機相于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈無色油(10.78克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，3.72(s，2H)，6.55-6.57(d，1H)，7.00-7.04(m，2H)制備例90(2-氨基-5-氯芐基)甲基{[5-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲基}胺 制備例5b的噁二唑(2.77克，9.93毫摩爾)與制備例89的胺(2.53克，14.9毫摩爾)與碳酸氫鈉(0.88克，10.43毫摩爾)于乙腈中回流加熱5小時?；旌衔锝浝鋮s，加水(20毫升)及二氯甲烷(20毫升)。分離各相，有機相于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈油(4.8克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ1.91-2.01(m，2H)，2.16-2.20(m，2H)，2.33(s，3H)，3.07-3.21(m，3H)，3.57(s，2H)，3.79(s，2H)，4.29-4.33(m，2H)，6.55-6.57(d，1H)，6.62-6.65(m，1H)，6.69-6.71(d，1H)，6.98(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，8.19-8.20(m，1H)制備例918-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁二苯磺酸鹽 于8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁(25.3克，64毫摩爾)于甲醇(250毫升)的懸浮液內加入苯磺酸(20.3克，128毫摩爾)。黃色溶液加熱至60℃歷1小時，然后讓其冷卻至周圍溫度及攪拌16小時?；旌衔镉诒欣鋮s1小時，隨后經真空過濾，獲得白色粒狀固體，于50℃真空干燥16小時后，獲得標題化合物(41.3克)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.62-1.82(m，2H)，2.04-2.20(m，1H)，2.31-2.43(m，1H)，2.98(s，3H)，3.08-3.23(m，1H)，3.30-3.43(m，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.84-4.02(m，2H)，4.02-4.13(m，1H)，4.13-4.27(m，1H)，4.27-4.40(m，1H)，6.81-6.90(m，1H)，7.17-7.19(d，1H)，7.40-7.54(m，6H)，7.62-7.73(m，5H)，7.73-7.82(m，3H)，7.82-7.94(m，1H)；(Found C，55.6；H，5.0；N，11.8％.C33H35ClN6O6S2requires C，55.7；H，5.0；N，11.8％).
實施例11-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁
甲苯-4-磺酸(100毫克，0.58毫摩爾)添加至制備例13的噁二唑溶液(2.45克，6.8毫摩爾)，加熱至150℃歷18小時?；旌衔锝浝鋮s，于硅膠使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作為洗脫劑通過色譜法純化，接著于硅膠使用甲醇及氫氧化銨于乙酸乙酯中(10∶1∶90)，接著使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(7∶1∶93)作為洗脫劑，通過色譜法純化，于使用乙酸乙酯研制后，獲得標題化合物(770毫克)，呈褐色固體。
APCI MS m/z 347[MH]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.40(m，4H)，2.95(m，2H)，3.20(m，1H)，3.73(s，2H)，3.88(s，2H)，4.33(m，2H)，6.57(m，1H)，6.68(d，1H)，7.37(d，1H)，7.50(m，4H)，8.17(d，1H)實施例25-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲醛(37％w/v水溶液，1毫升，81毫摩爾)添加至實施例1的胺(100毫克，0.28毫摩爾)于二氯甲烷(20毫升)的溶液。混合物于室溫攪拌0.25小時，隨后加入三乙酰氧硼氫化鈉(500毫克，2.4毫摩爾)。反應混合物又攪拌0.25小時。于減壓下去除二氯甲烷。殘余物分配于2N氫氧化鈉水溶液(50毫升)及乙酸乙酯(50毫升)。有機層以飽和鹽水洗滌及以硫酸鎂干燥，隨后過濾及于減壓下蒸發(fā)濾液，獲得標題化合物，呈灰黃色泡沫體(75毫克)。
APCI MS m/z 361[MH]+，384[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(m，4H)，2.52(s，3H)，3.00(m，2H)，3.21(m，2H)，3.40(s，2H)，3.70(s，2H)，4.36(m，2H)，6.60(m，1H)，6.68(d，1H)，7.40(d，1H)，7.50(m，4H)，8.18(d，1H)實施例31-[1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酮 乙酰氯(22毫克，0.29毫摩爾)添加至實施例1的胺(100毫克，0.29毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)的冰冷溶液，于室溫攪拌2小時。于減壓下蒸發(fā)去除二氯甲烷，殘余物于硅膠使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷(5∶0.5∶95)中作為洗脫劑，通過色譜法純化，獲得標題化合物呈褐色泡沫體(102毫克)。
APCI MS m/z 389[MH]+，412[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-2.28(m，7H，rotamers)，3.01(brs，2H)，3.10(m，1H)，4.00-5.00(m，6H，rotamers)，6.61(m，1H)，6.68(m，1H)，7.50(m，3H)，7.61(m，2H)，8.18(m，1H)實施例48-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲苯-4-磺酸(100毫克，0.58毫摩爾)添加至制備例14的噁二唑(4.65克，12毫摩爾)的溶液，加熱至140℃歷18小時。混合物經冷卻，于硅膠使用甲醇及氫氧化胺于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作為洗脫劑，通過色譜法純化，獲得標題化合物(2.0克)，呈灰白色固體。
APCI MS m/z 381[MH]+，403[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.20(m，4H)，2.95(m，2H)，3.14(m，1H)，3.68(s，2H)，3.92(s，2H)，4.36(m，2H)，6.60(m，1H)，6.67(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(m，3H)，8.17(d，1H)實測值；C，59.90；H，5.48；N，20.50；C20H21N6Cl 0.33 CH2Cl2計算值；C，59.72；H，5.34；N，20.55％實施例4b8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 三氟乙酸(2.9毫升，38毫摩爾)添加至制備例14b噁二唑(10克，25毫摩爾)的四氫呋喃溶液，加熱至65-67℃歷6小時。反應混合物經冷卻及以氫氧化鈉(5M)調整至pH7，隨后真空蒸餾至乙酸乙酯。
然后反應混合物又以氫氧化鈉(5M)調整至pH10，接著冷卻至10℃歷1小時。產物通過過濾分離，然后于水中再度調整為漿液，隨后再過濾。產物為白色固體，產物經真空干燥(7.75克)。
APCI MS m/z 381[MH]+，403[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.20(m，4H)，2.95(m，2H)，3.14(m，1H)，3.68(s，2H)，3.92(s，2H)，4.36(m，2H)，6.60(m，1H)，6.67(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(m，3H)，8.17(d，1H)實測值；C，59.90；H，5.48；N，20.50；C20H21N6Cl 0.33 CH2Cl2計算值；C，59.72；H，5.34；N，20.55％實施例58-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽 甲醛(37％w/v水性，0.1毫升，1.2毫摩爾)添加至實施例4的胺(200毫克，0.53毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)的溶液。混合物于室溫攪拌0.25小時，隨后加入三乙酰氧硼氫化鈉(500毫克，2.4毫摩爾)，反應混合物又攪拌18小時。反應混合物分溶于2N氫氧化鈉水溶液(10毫升)與二氯甲烷(10毫升)。有機層于減壓下蒸發(fā)，于硅膠使用甲醇與二氯甲烷(5∶95)作為洗脫劑通過色譜法純化。殘余物溶解于二氯甲烷(2毫升)，加入鹽酸(1M于乙醚，2毫升)。于減壓下蒸發(fā)去除溶劑，獲得標題化合物，呈褐色泡沫體(96毫克)。
APCI MS m/z 395[MH]+，417[MNa]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00(m，2H)，2.27(m，1H)，2.58(m，1H)，3.11(s，3H)，3.36(m，1H)，3.62(m，2H)，4.21(m，4H)，4.40(m，1H)，4.55(m，1H)，7.00(t，1H)，7.44(d，1H)，7.88(m，2H)，7.92(m，2H)，8.06(t，1H)實測值；C，44.30；H，5.52；N，14.65；C21H23N6Cl 0.33 CH2Cl2.3HCl.2.5H2O計算值；C，44.37；H，5.53；N，14.53％。
實施例5b8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 于制備例84的硫代酰胺(80毫克，0.35毫摩爾)于丁-1-醇的溶液內加入制備例1的酰肼(78毫克，0.35毫摩爾)，混合物加熱至100℃歷20小時。反應混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(90∶10∶1)作為洗提劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈褐色泡沫體(90毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00(m，4H)，2.45(s，3H)，3.96(t，2H)，3.15(m，1H)，3.36(m，1H)，3.64(m，2H)，4.36(m，2H)，6.58(m，1H)，6.65(d，1H)，7.32(d，1H)，7.46(t，1H)，7.52(m，2H)，8.18(t，1H)APCI MS m/z 395[MH]+，417[Mna]+實施例5c8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽 乙酸(3毫升，52毫摩爾)添加至實施例4b的胺(10克，26毫摩爾)于二氯甲烷(100毫升)的溶液，接著加入甲醛(37％w/v水性，3.2毫升，39毫摩爾)。于分開容器內，三乙酰氧硼氫化鈉(6.7克，31毫摩爾)于二氯甲烷調成漿液及冷卻至低于10℃。然后亞胺溶液以15分鐘時間逐滴添加至冷漿液。反應混合物于室溫攪拌0.5小時，隨后反應混合物分溶于2N氫氧化鈉水溶液及二氯甲烷。然后有機相以50％偏亞硫酸氫鈉水溶液洗3次，接著最后以水洗滌。二氯甲烷溶液蒸餾成半量，隨后加入乙酸乙酯，再度蒸餾去除殘余二氯甲烷。加入乙醇，反應混合物又加熱0.5小時，隨后冷卻至10℃，分離產物，呈白色固體。固體于50℃真空干燥16小時獲得標題化合物(7.48克)。
APCI MS m/z 395[MH]+，417[MNa]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00(m，2H)，2.27(m，1H)，2.58(m，1H)，3.11(s，3H)，3.36(m，1H)，3.62(m，2H)，4.21(m，4H)，4.40(m，1H)，4.55(m，1H)，7.00(t，1H)，7.44(d，1H)，7.88(m，2H)，7.92(m，2H)，8.06(t，1H)
實測值；C，44.30；H，5.52；N，14.65；C21H23N6Cl 0.33 CH2Cl2.3HCl.2.5H2O計算值；C，44.37；H，5.53；N，14.53％。
實施例68-氯-5-異丙基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽 丙酮(0.1毫升，1.36毫摩爾)添加至實施例4的胺(200毫克，0.53毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)的溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?.25小時，隨后加入三乙酰氧硼氫化鈉(500毫克，2.4毫摩爾)，反應混合物又攪拌18小時。反應混合物分溶于2N氫氧化鈉水溶液(10毫升)及二氯甲烷(10毫升)。有機層于減壓下蒸發(fā)，于硅膠使用甲醇與二氯甲烷(5∶95)作為洗提劑通過色譜法純化。殘余物溶解于二氯甲烷(2毫升)，加入鹽酸(1M于乙醚中，2毫升)。于減壓下蒸發(fā)去除溶劑，獲得標題化合物，呈褐色泡沫體(161毫克)。
APCI MS m/z 423[MH]+，445[MNa]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.57(m，6H)，2.00(m，2H)，2.24(m，1H)，2.58(m，1H)，3.38(m，1H)，3.58(m，1H)，3.70(m，1H)，3.86(m，1H)，4.23(m，3H)，4.40(m，1H)，4.62(m，1H)，5.00(m，1H)，7.00(m，1H)，7.43(m，1H)，7.80-8.06(m，5H)實測值；C，46.51；H，5.98；N，13.96；C23H27N6Cl 0.28 CH2Cl2.3HCl.2.5H2O計算值；C，46.51；H，5.96；N，13.98％。
實施例78-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5-(四氫-吡喃-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁
四氫-吡喃-4-酮(68毫克，0.68毫摩爾)添加至實施例4的胺(130毫克，0.34毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)中的溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?.25小時，隨后加入三乙酰氧硼氫化鈉(217毫克，1.0毫摩爾)，反應混合物又攪拌18小時。又加入四氫-吡喃-4-酮(68毫克，0.68毫摩爾)及三乙酰氧硼氫化鈉(217毫克，1.0毫摩爾)，反應混合物加熱至40℃歷24小時。反應混合物分溶于2N碳酸氫鈉水溶液(10毫升)及乙酸乙酯(50毫升)。有機層以2N氫氧化鈉水溶液(10毫升)洗3次，以飽和鹽水洗1次，然后以硫酸鎂干燥，隨后過濾及于減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物于硅膠使用乙酸乙酯與戊烷梯度(0％至30％)作為洗脫劑通過色譜法純化，接著于硅膠使用甲醇與二氯甲烷梯度(0％至5％)作為洗脫劑通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈褐色泡沫體(80毫克)。
APCI MS m/z 465[MH]+，487[MNa]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-175(m，4H)，1.75-2.20(m，6H)，2.72(m，1H)，2.98(t，2H)，3.16(m，1H)，3.39(t，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.60-4.10(m，2H)，4.02(d，2H)，4.34(d，2H)，6.61(dd，1H)，6.69(d，1H)，7.33(d，1H)，7.45-7.59(m，3H)，8.17(d，1H).
實施例81-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酮二鹽酸鹽 乙酰氯(0.1毫升，1.4毫摩爾)添加至實施例4的胺(200毫克，0.53毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)的以冰冷卻的溶液，及于室溫攪拌20小時。于減壓下蒸發(fā)去除二氯甲烷，殘余物于硅膠使用甲醇于二氯甲烷(5∶95)中作為洗脫劑通過色譜法純化。殘余物溶解于二氯甲烷(2毫升)，加入鹽酸(1M于乙醚，2毫升)，于減壓下蒸發(fā)去除溶劑，獲得標題化合物呈褐色泡沫體(110毫克)。
ESI MS m/z 423[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.95-2.40(m，7H，rotamers)，3.40-3.55(m，2H)，3.80(m，1H)，4.20-4.90(m，4H，rotamers)，4.82(s，2H)，7.02(t，1H)，7.46(d，1H)，7.80(m，1H)，7.91(t，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.07(t，1H)實測值；C，45.94；H，5.77；N，14.35；C22H23N6N6ClO.2HCl.0.40CH2Cl2.3.07H2O計算值；C，45.98％；H，5.50％；N，14.36％。
實施例9[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-環(huán)丙基-甲酮二鹽酸鹽 標題化合物是使用實施例8所述程序，由環(huán)丙烷羰基氯及實施例4的胺制備，50％產率。
ESI MS m/z 449[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.83-1.00(m，4H)，1.80-2.50(m，4H，rotamers)，3.40-3.60(m，2H)，3.89(bt，1H)，4.20-5.0(m，3H，rotamers)，4.86(s，2H)，7.04(t，1H)，7.26(d，1H)，7.82(bd，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.08(t，1H)實施例101-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物是使用實施例8所述程序，由2，2-二甲基-丙酰氯及實施例4的胺制備，54％產率。
APCI MS m/z 465[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.40(s，9H)，1.80-2.60(m，4H，rotamers)，3.40-3.60(m，2H)，3.88(bt，1H)，4.10-5.00(m，4H，rotamers)，4.85(s，2H)，7.04(t，1H)，7.47(d，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.94(d，1H)，7.99(d，1H)，8.08(t，1H)實施例118-氯-5-甲烷磺?；?1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲烷磺酰氯(0.1毫升，1.29毫摩爾)添加至實施例4的胺(200毫升，0.53毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)中的以冰冷卻的溶液，并于室溫攪拌20小時。于減壓下蒸發(fā)去除二氯甲烷，殘余物于硅膠使用甲醇于二氯甲烷(5∶95)中作為洗脫劑通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈褐色泡沫體(71毫克)。
APCI MS m/z 459[M+H]+，481[M+Na]+Found C，52.98％，H，5.05％，N，17.20％；C21H23ClN6O2S.0.25CH2Cl2requires C，53.15％，H，4.93％，17.50％實施例128-氯-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲苯-4-磺酸(5毫克，0.03毫摩爾)添加至制備例15的噁二唑溶液(2.34克，5.9毫摩爾)，加熱至140℃歷18小時?；旌衔锝浝鋮s，于硅膠使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作為洗提劑，通過色譜法純化，獲得標題化合物(1.12克)，呈灰白色固體。
ESI MS m/z 382[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.20(m，4H)，2.95(bt，2H)，3.10(m，1H)，3.63(s，2H)，3.70-4.00(m，2H)，4.75(d，2H)，6.43(t，1H)，7.26(d，1H)，7.40-7.52(m，2H)，8.22(d，2H)實測值C，57.24％，H，5.31％，N，24.10％；C19H20ClN7.0.25CH2Cl2計算值C，57.36％，H，5.13％，N，24.32％實施例138-氯-5-甲基-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲醛(37％w/v水溶液，0.1毫升，1.2毫摩爾)添加至實施例12的胺(100毫克，0.26毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)中的溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?.25小時，隨后加入三乙酰氧硼氫化鈉(111毫克，0.53毫摩爾)，反應混合物又攪拌18小時?；旌衔锓秩苡?N氫氧化鈉水溶液(10毫升)及二氯甲烷(10毫升)。有機層于減壓下蒸發(fā)，使用甲醇二氯甲烷(5∶95)作為洗脫劑通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈褐色泡沫體(66毫克)。
ESI MS m/z 382[M+Na]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-2.20(m，4H)，2.45(s，3H)，2.98(bt，2H)，3.10(bt，1H)，3.20-3.90(m，3H)，4.77(s，2H)，6.45(s，1H)，7.32(d，1H)，7.46-7.53(m，2H)，8.26(d，2H)實測值C，59.12％，H，5.50％，N，24.00％；C20H22ClN7.0.15CH2Cl2計算值C，59.23％，H，5.66％，N，23.99％實施例148-氯-5-異丙基-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 標題化合物是使用實施例13所述程序，由丙酮及實施例12的胺制備，65％產率。
ESI MS m/z 382[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(d，6H)，1.60-2.10(m，4H)，2.90-3.07(m，3H)，3.18(t，1H)，3.30-4.00(m，4H)，4.78(d，2H)，6.47(t，1H)，7,29(d，1H)，7.48-7.58(m，2H)，8.30(d，2H)實測值C，60.55％，H，6.24％，N，21.73％；C22H26ClN7.0.22CH2Cl2計算值C，60.17％，H，6.03％，N，22.11％實施例158-氯-5-甲烷磺?；?1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁
標題化合物是使用實施例11所述程序，由實施例12的胺制備，69％產率。
APCI MS m/z 460[M+H]+，482[M+Na]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-2.40(m，6H)，2.95(s，3H)，2.90-4.20(m，5H)，4.40-5.30(m，4H)，6.52(t，1H)，7.40(d，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.32(d，2H)實施例16[8-氯-1-(嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]-環(huán)丙基-甲酮 標題化合物是使用實施例3所述程序，由環(huán)丙烷羰基氯及實施例12的胺制備，呈灰白色泡沫體，69％產率。
APCI MS m/z 472[M+Na]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(m，2H)，1.04(m，2H)，1.40-2.40(m，6H)，2.70-3.20(m，3H)，4.40-5.80(m，5H)，6.61(t，1H)，7.39(d，1H)，7.52-7.65(m，2H)，8.32(d，2H)實施例171-[8-氯-1-(嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮 標題化合物是使用實施例3所述程序，由2，2-二甲基-丙酰氯及實施例12的胺制備，42％產率。
APCI MS m/z 466[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.40-2.40(m，7H)，2.90-3.10(m，2H)，3.17(m，1H)，4.60-5.00(m，2H)，5.27(s，2H)，6.58(t，1H)，7.35(d，1H)，7.54-7.68(m，2H)，8.29(d，1H)實施例181-[8-氯-1-(嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜苯并[e]薁-5-基]-乙酮 標題化合物是使用實施例3所述程序，由乙酰氯及實施例12的胺制備，37％產率。
APCI MS m/z 424[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-2.50(m，10H)，2.70-3.30(m，4H)，4.70-4.90(m，2H)，6.52(t，1H)，7.38(d，1H)，7.54-7.64(m，2H)，8.33(d，2H)實施例198-氯-1-(6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 2-氯-6-三氟甲基-吡啶(55毫克，0.30毫摩爾)及碳酸鉀(41毫克，0.30毫摩爾)添加至制備例29的胺(45毫克，0.15毫摩爾)于N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液?；旌衔镉?00℃加熱18小時，隨后于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作為洗脫劑通過色譜法純化，獲得標題化合物(30毫克)，呈褐色泡沫體。
APCI MS m/z 450[M+H]+，472[M+Na]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.88-2.06(m，4H)，3.01(bt，2H)，3.40(m，1H)，4.44(bs，2H)，4.51(d，2H)，4.59(s，2H)，6.94(d，1H)，7.02(d，1H)，7.68(t，1H)，7.74-7.78(m，4H).
實施例204-(8-氯-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H[1，2′]聯(lián)吡啶基-6′-甲腈 標題化合物是使用實施例19所述程序，由6-氯-吡啶-2-甲腈及制備例20的胺制備，61％產率。
APCI MS m/z 407[M+H]+，429[M+Na]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.86-2.08(m，4H)，3.03(bt，2H)，3.44(m，1H)，4.46(m，4H)，4.59(s，2H)，7.03(d，1H)，7.11(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.72-7.78(，3H)實測值C，61.31％，H，4.73％，N，20.38％；C21H19ClN6O.0.25H2O計算值C，61.31％，H，4.78％，N，20.43％實施例214-(8-氯-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁-1-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-6′-甲酰胺 粉狀氫氧化鈉(46毫克，81毫摩爾)添加至實施例20甲腈(110毫克，0.27毫摩爾)于2-甲基-丙-2-醇中(6毫升)的溶液。混合物于100℃加熱18小時，隨后于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作洗脫劑，通過色譜法純化，獲得標題化合物(62毫克)，呈灰白色固體。
APCI MS m/z 425[M+H]+，447[M+Na]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.89-2.07(m，4H)，3.01(bt，2H)，3.42(m，1H)，4.45(s，2H)，4.52(bd，2H)，4.60(s，2H)，7.02(d，1H)，7.38(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.72-7.78(m，4H)實施例2213-氯-3-(3-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯 甲苯-4-磺酸(50毫克，0.3毫摩爾)添加至制備例41的噁二唑溶液(1.35克，3.3毫摩爾)，加熱至140℃歷2小時。混合物經冷卻，于硅膠使用乙酸乙酯，接著使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作為洗脫劑，獲色譜法純化，獲得標題化合物(273毫克)，呈灰白色固體。
APCI MS m/z 398[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(bd，1H)，1.65(dq，1H)，2.05(dt，1H)，2.16(bd，1H)，2.32(dq，1H)，2.63-2.77(m，2H)，2.79-2.94(m，2H)，2.95(m，1H)，3.10(d，1H)，3.46(dt，1H)，4.18(bd，1H)，4.38(bd，1H)，4.41(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.65(d，1H)，7.18(d，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.57(t，1H)，8.17(d，1H)實測值C，62.41％，H，5.98％，N，20.45％；C21H23ClN6O.0.12CH2Cl2計算值C，62.72％，H，5.78％，N，20.75％實施例231-[13-氯-3-(3-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯-8-基]-乙酮
乙酐(35毫升，0.37毫摩爾)添加至實施例22的胺(120毫克，0.30毫摩爾)及三乙基胺于二氯甲烷(5毫升)的溶液，于室溫攪拌2小時。二氯甲烷于減壓下蒸發(fā)去除，殘余物于硅膠使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(5∶0.5∶95)作為洗脫劑，通過色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色固體(120毫克)。
APCI MS m/z 437[M+H]+，459[M+Na]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(bd，1H)，1.63(m，1H)，2.16(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.28(dt，1H)，2.44(s，3H)，2.63-2.80(m，2H)，2.83-3.05(m，3H)，3.66(d，1H)，4.15(bd，1H)，4.41(bd，1H)，4.94(dd，1H)，5.06(d，1H)，6.59(t，1H)，6.63(d，1H)，7.17(d，1H)，7.38-7.50(m，3H)，8.14(d，1H)實測值C，61.92％，H，5.93％，N，18.38％；C21H23ClN6O.0.60H2O計算值C，61.70％，H，5.90％，N，18.77％實施例2413-氯-8-甲基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯 標題化合物是使用實施例2所述程序，由實施例22的胺制備，78％產率。
APCI MS m/z 409[M+H]+，431[M+Na]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(bd，1H)，1.62(dq，1H)，2.14(bd，1H)，2.23-2.32(m，2H)，2.37(s，3H)，2.55(dd，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2，88(m，1H)，2.96(dt，1H)，3.20(d，1H)，3.26(dd，1H)，4.15(d，2H)，4.35(bd，1H)，6.55(dd，1H)，6.62(d，1H)，7.14(d，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.41(t，1H)，8.12(d，1H)
實施例253-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-8-噁-2，4，5-三氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例24的噁二唑制備，50％產率。
ESI MS m/z 364[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(bd，1H)，1.65(dq，1H)，2.20(bd，1H)，2.31(dq，1H)，2.44(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，3.01(m，1H)，3.11(dt，1H)，3.50(q，1H)，3.92(d，1H)，4.26(m，1H)，4.60(d，1H)，4.92(d，1H)，5.08(d，1H)，6.50(t，1H)，7.24(t，1H)，7.40(t，1H)，7.46(d，1H)，7.53(t，1H)，8.32(d，2H)實施例268-氯-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例23的噁二唑制備，70％產率。
ESI MS m/z 383[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.13(m，4H)，3.07(t，2H)，3.12(m，1H)，4.39(s，2H)，4.66(s，2H)，4.82(m，2H)，6.53(t，1H)，7.39(d，1H)，7.57-7.63(m，2H)，8.33(d，2H)
實施例2713-氯-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-8-噁-2，4，5-三氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例22的噁二唑制備，40％產率。
APCI MS m/z 396[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(bd，1H)，1.66(dq，1H)，2.17(bd，1H)，2.36(dq，1H)，2.43(m，1H)，2.72-2.85(m，2H)，2.89-3.03(m，2H)，3.55(t，1H)，3.97(d，1H)，4.14-4.26(m，2H)，4.40(bd，1H)，5.07(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.19(d，1H)，7.38-7.48(m，3H)，8.15(d，1H)實測值C，62.84％，H，5.54％，N，17.34％；C21H22ClN5O.0.08CH2Cl2計算值C，62.88％，H，5.55％，N，17.39％實施例283-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-8-噁-2，4，5-三氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯二鹽酸鹽 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例21的噁二唑制備，49％產率。二鹽酸鹽是使用實施例8所述程序制備。
APCI MS m/z 362[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.67-1.81(m，2H)，2.32(dq，1H)，2.47-2.57(m，2H)，3.11(dd，1H)，3.25(dt，1H)，3.33(m，2H)，3.45-3.62(m，3H)，4.07-4.16(m，2H)，4.30(m，1H)，4.40(bd，1H)，5.07(d，1H)，7.00(t，1H)，7.40(d，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.69-7.78(m，2H)，7.96(d，1H)，8.06(t，1H).
實施例298-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例20的噁二唑制備，60％產率。
APCI MS m/z 382[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.97(bd，2H)，2.09(m，2H)，2.98(dt，2H)，3.17(m，1H)，4.32-4.40(m，4H)，4.64(s，2H)，6.59(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.39(d，1H)，7.45(t，1H)，7.56-7.61(m，2H)，8.17(d，1H).
實測值C，60.19％，H，5.17％，N，17.31％；C21H22ClN5O.0.27CH2Cl2計算值C，60.14％，H，5.11％，N，17.30％實施例307-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁二鹽酸鹽 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例17的噁二唑制備，21％產率。二鹽酸鹽是使用實施例8所述程序制備。
APCI MS m/z 382[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.10(m，2H)，2.30(m，2H)，3.50(bt，2H)，3.74(m，1H)，4.32(m，2H)，4.93(s，2H)，7.00(t，1H)，7.46(d，1H)，7.77-7.95(m，3H)，8.00(dd，1H)，8.09(t，1H).
實施例311-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例16的噁二唑制備，41％產率。
APCI MS m/z 348[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(bd，2H)，2.12(m，2H)，2.97(t，2H)，3.24(m，1H)，4.35(d，2H)，4.45(s，2H)，4.65(s，2H)，6.59(dd，1H)，6.69(d，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.53-7.65(m，3H)，8.18(d，1H)實測值C，64.55％，H，5.84％，N，17.92％；C20H21N5O.0.40CH2Cl2.0.08C8H10計算值C，64.82％，H，5.84％，N，17.96％實施例328-甲氧基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁二鹽酸鹽 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例19的噁二唑制備，68％產率。二鹽酸鹽是使用實施例8所述程序制備ESI MS m/z 379[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.08(bq，2H)，2.30(bd，2H)，3.49(t，2H)，3.85(m，1H)，3.95(s，3H)，4.32(bd，2H)，4.59(s，2H)，4.68(s，2H)，7.03(t，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.45(d，1H)，7.80，(d，1H)，7.97(d，1H)，8.08(t，1H).
實施例338-氟-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例31的噁二唑制備，62％產率。
APCI MS m/z 366[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.16(m，4H)，2.97(dt，2H)，3.16(m，1H)，4.28-4.40(m，4H)，4.63(s，2H)，6.58(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.40-7.52(m，2H)，8.15(d，1H)實測值C，64.47％，H，5.56％，N，18.50％；C20H20FN5O.0.07CH2Cl2.0.07EtOAc計算值C，64.74％，H，5.53％，N，18.55％實施例348，9-二氟-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁二鹽酸鹽 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例33的噁二唑制備，44％產率。二鹽酸鹽是使用實施例8所述程序制備。
APCI MS m/z 384[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00-2.13(m，2H)，2.18-2.37(m，2H)，3.52(dt，2H)，4.33(bd，2H)，4.58(s，2H)，4.68(s，2H)，7.02(t，1H)，7.47(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.94-8.02(m，2H)，8.06(t，1H)實測值C，49.58％，H，5.01％，N，14.25％；C20H19F2N5O1.2HCl.0.30CH2Cl20.58H2O計算值C，49.53％，H，4.66％，N，14.23％實施例359-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁二鹽酸鹽 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例18的噁二唑制備，54％產率。二鹽酸鹽是使用實施例8所述程序制備。
APCI MS m/z 383[M+H]+1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.10(m，2H)，2.35(m，2H)，3.55(dt，2H)，4.00(bd，1H)，4.35(m，2H)，4.65(s，2H)，4.80(s，2H)，7.02(m，1H)，7.45(m，1H)，7.81(s，2H)，8.00(m，3H)實施例361-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-8-三氟甲氧基-4H，6H-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例36的噁二唑制備，44％產率。
APCI MS m/z 432[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99(m，2H)，2.13(m，2H)，3.00(dt，2H)，3.17(m，1H)，4.37(d，2H)，4.42(s，2H)，4.66(s，2H)，6.60(dd，1H)，6.68(d，1H)，7.40-7.52(m，4H)，8.16(d，1H)
實測值C，58.16％，H，4.77％，N，15.84％；C21H20F3N5O2.計算值C，58.47％，H，4.67％，N，16.23％實施例378-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 標題化合物是使用實施例22所述程序，由制備例37的噁二唑制備，48％產率。
APCI MS m/z 362[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99(m，4H)，2.43(m，3H)，2.96(dt，2H)，3.41(m，1H)，4.34(d，2H)，4.42(s，2H)，4.66(brs，2H)，6.62(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.44-7.60(m，3H)，7.63(d，1H)，8.06(d，1H)實施例381-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-2-二甲基氨基-乙酮 HBTU(152毫克，0.38毫摩爾)于N，N-二甲基乙酰胺中(1.9毫升)的溶液添加至實施例4的胺(97毫克，0.26毫摩爾)、三乙基胺(1.5微升催化用量)及二甲基氨基乙酸(36毫克，0.26毫摩爾)于N，N-二甲基乙酰胺(2.5毫升)中的溶液，加熱至50℃歷2小時?；旌衔锝浝鋮s，溶劑于減壓下蒸發(fā)。殘余物分溶于二氯甲烷(10毫升)及2M氫氧化鈉水溶液(10毫升)。有機相以硫酸鎂干燥，隨后于減壓下蒸發(fā)，使用甲醇及氫氧化銨于二氯甲烷中(7∶1∶93)作為洗脫劑通過色譜法純化，獲得標題化合物(70毫克)，呈褐色泡沫體。
APCI MS m/z 466[M+H]+實測值C，60.14％，H，5.93％，N，20.29％；C24H28ClN7O.2HCl.0.20CH2Cl2計算值C，60.18％，H，5.93％，N，20.30％實施例392-氯-1-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酮 三乙基胺[1.37毫升，9.81毫摩爾]及氯乙酰氯(0.35毫升，4.35毫摩爾)添加至實施例4的胺(1.5克，3.95毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)中的溶液，反應于室溫攪拌2小時。TLC分析顯示仍然殘留有起始物料，故加入額外量氯乙酰氯(0.35毫升，4.35毫摩爾)，反應又攪拌1.5小時?；旌衔锓秩苡诙燃淄榧?N氫氧化鈉溶液，分離各層。水相又以二氯甲烷萃取，合并有機溶液以鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余泡沫體于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈泡沫體，1.12克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-2.60(m，4H)，2.84-3.20(m，3H)，3.40-4.80(m，8H)，6.62(m，1H)，6.70(m，1H)，7.40(m，1H)，7.50(m，1H)，7.61(m，2H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 457[MH]+微分析實測值C，55.13；H，4.81；N，17.19。C22H22Cl2N6O；0.33CH2Cl2計算值C，55.26；H，4.71；N，17.31％實施例402-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酮
碳酸鉀(227毫克，1.65毫摩爾)及氮雜環(huán)丁烷(0.06毫升，0.82毫摩爾)添加至得自實施例39的氯化合物(250毫克，0.55摩爾)于N，N-二甲基甲酰胺(55毫升)中的溶液，反應混合物于70℃攪拌18小時。反應于減壓下濃縮，殘余物分溶于水(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)，分離各層。水相以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合并有機溶液以水(20毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，然后，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色泡沫體，55毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-2.30(m，6H)，2.80-3.90(m，11H)，4.10-4.50(m，2H)，5.10-5.55(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.45(m，1H)，7.58(m，2H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 478[MH]+微分析實測值C，60.26；H，5.83；N，19.55。C25H28ClN7O；0.33CH2Cl2計算值；C，60.12；H，5.71；N，19.38％實施例411-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮 標題化合物是遵照實施例40所述程序，由實施例39的氯化合物及吡咯烷獲得，呈灰黃色泡沫體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-2.01(m，8H)，2.05-4.00(m，11H)，4.20-4.45(m，2H)，5.10-5.58(m，2H)，6.60(m，1H)，6.66(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.44(m，1H)，7.56-7.74(m，2H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 492[MH]+
實施例42[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-吡咯烷-3-基-甲酮三鹽酸鹽 氫氯酸于二噁烷(2.98毫升，4M)的溶液添加至得自制備例65的經保護的胺(690毫克，1.10毫摩爾)于二氯甲烷中(5毫升)的溶液，反應混合物于室溫攪拌1小時?；旌衔镉跍p壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈白色固體(744毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00-2.22(m 3H)，2.56(m，1H)，3.38-4.01(m，14H)，4.24-4.41(m，2H)，7.02(m，1H)，7.45(d，1H)，7.80(m，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.00-8.10(m，2H).
APCI MS m/z 478[MH]+實施例43至49如下通式結構式化合物 是遵照實施例42所述程序定量由適當經保護的胺類制備。

實施例508-氯-5-吡咯烷-(2S)-2-基甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 硼烷(1M于四氫呋喃中溶液，7.25毫升，7.25毫摩爾)添加至實施例43的酰胺(398毫克，0.725毫摩爾)于四氫呋喃中(10毫升)的懸浮液，混合物加熱回流2小時。加入鹽酸(6M)至不再有氣體逸出為止，反應混合物又加熱回流3小時。冷卻后的混合物使用2N氫氧化鈉溶液堿化，然后以乙酸乙酯萃取(2次)。合并有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。無色膠狀物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(80∶20∶3)作為洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色泡沫體，98毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(m，1H)，1.59-2.18(m，7H)，2.58(m，2H)，2.80-3.76(m，10H)，4.23(m，2H)，6.50(dd，1H)，6.58(d，1H)，7.22(d，1H)，7.36-7.58(m，3H)，8.04(d，1H).
APCI MS m/z 464[MH]+實施例51至54
如下結構通式化合物 是遵照實施例50所述程序，由適當酰胺類制備
實施例555-氮雜環(huán)丁烷-3-基-8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 鹽酸于二噁烷(5.6毫升，4M)中添加至制備例73的經保護的胺(1.2克，2.24毫摩爾)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液，溶液于室溫攪拌18小時。混合物分溶于2N氫氧化鈉溶液及二氯甲烷、分離各層。水相以二氯甲烷萃取(2次)，合并有機溶液以鹽水洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余黃色固體于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.08氨(95∶5∶0.5至93∶7∶1)通過管柱層析純化，獲得標題化合物，呈白色泡沫體(300毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.20(m，4H)，2.82-3.77(m，10H)，4.35(m，4H)，6.60(d，1H)，6.66(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42-7.59(m，3H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 458[MNa]+實施例568-氯-5-吡咯烷-3-基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁
鹽酸于二噁烷(1.5毫升，4M)中添加至制備例74的經保護的胺(767毫克，1.39毫摩爾)于二噁烷(30毫升)的懸浮液，反應混合物于室溫攪拌18小時。TLC分析顯示仍然殘留有起始物料，因此又加入鹽酸于二噁烷(1.5毫升，4M)，反應又攪拌5小時?；旌衔镉跍p壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)通過管柱層析純化。殘余物與醚共沸蒸餾，獲得標題化合物，呈褐色泡沫體，404.6毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-2.39(m，9H)，2.78-3.57(m，9H)，4.33(m，2H)，6.59(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.32(d，1H)，7.44(m，1H)，7.52(m，2H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 472[MNa]+實施例578-氯-5-哌啶-4-基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽 鹽酸于二噁烷(8.44毫升，4M)中添加至制備例75的經保護的胺(1.9克，3.37毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)中的溶液，反應混合物于室溫攪拌18小時?；旌衔镉跍p壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈灰桃色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.70-2.35(m，6H)，2.55-2.65(m，2H)，3.03-3.40(m，7H)，3.60-3.96(m，2H)，4.20-5.08(m，4H)，7.01(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.90(s，2H)，7.98(dd，1H)，8.04(m，2H).
APCI MS m/z 464[MH]+
實施例588-氯-5-[1，4]氧氮雜庚環(huán)-6-基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽 鹽酸于二噁烷(1毫升，4M)添加至制備例76的經保護的胺(180毫克，0.31毫摩爾)于二噁烷(5毫升)的溶液，反應混合物于室溫攪拌18小時?；旌衔镉跍p壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑通過管柱層析純化。產物溶解于二氯甲烷，溶液以醚系鹽酸(1M)處理。溶液于減壓下蒸發(fā)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00-2.60(m，4H)，3.36-3.62(m，7H)，3.70-4.00(m，7H)，4.12-4.40(m，4H)，7.01(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.81(m，1H)，7.90(s，1H)，7.98(d，1H)，8.05(m，1H).
APCI MS m/z 480[MH]+實施例59[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮 實施例4的胺(150毫克，0.42毫摩爾)、嗎啉羰基氯(0.15毫升，1.26毫摩爾)及三乙基胺(0.18毫升，1.26毫摩爾)于二氯甲烷(10毫升)中的混合物于室溫攪拌18小時。反應混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)通過管柱層析純化，獲得標題化合物呈白色固體(130毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.85(m，4H)，2.85-3.38(m，7H)，3.60-3.98(m，6H)，4.22-4.54(m，3H)，4.78-4.97(m，1H)，6.61(dd，1H)，6.68(d，1H)，7.38(d，1H)，7.50(m，1H)，7.58(m，2H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 516[MNa]+實施例60至63如下結構通式化合物 是遵照實施例59所述程序，由實施例4的胺及適當酰氯類而制備。

a-未經管柱色譜法分離實施例64{2-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙基}-二甲基-胺三鹽酸鹽 硼烷(1M于四氫呋喃中溶液，4.3毫升，4.3毫摩爾)添加至實施例61的酰胺(398毫克，0.43毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的懸浮液，混合物回流加熱2小時。加入鹽酸(6M)至不再有氣體逸出為止，反應混合物又回流加熱3小時。冷卻后的混合物使用2N氫氧化鈉溶液堿化，然后以二氯甲烷萃取(3×20毫升)。合并有機萃取物以鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。無色膠狀物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶1)作為洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得無色膠狀物。此膠狀物以醚系鹽酸處理獲得標題化合物(194毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.00-2.19(m，4H)，3.00(m，6H)，3.18(m，2H)，3.42-4.46(m，11H)，7.00(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.97(m，1H)，8.03(m，1H).
APCI MS m/z 452[MH]+實施例658-氯-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽
標題化合物是遵照實施例64所述類似程序，由實施例62的酰胺獲得，15％產率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.03-2.23(m，8H)，3.00-3.83(m，13H)，4.00-4.80(m，4H)，7.00(m，1H)，7.43(d，1H)，7.80-8.08(m，5H).
APCI MS m/z 478[MH]+實施例66[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酸甲酯 實施例4的胺(500毫克，1.31毫摩爾)、溴乙酸甲酯(260毫克，1.70毫摩爾)及碳酸鉀(220毫克，1.59毫摩爾)于N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中的混合物于室溫攪拌72小時。混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(93∶7)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-2.40(m，4H)，3.00-3.22(m，3H)，3.39-3.98(m，9H)，4.38(m，2H)，6.63(m，1H)，6.74(m，1H)，7.36(d，1H)，7.57(m，3H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 453[MH]+實施例671-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-3-甲氧基-丙-1-酮 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基甲二酰亞胺鹽酸鹽(116毫克，0.6毫摩爾)，接著為1-羥基苯并三唑水合物(81毫克，0.6毫摩爾)及三乙基胺(84微升，0.6毫摩爾)添加至3-甲氧基丙酸(63毫克，0.6毫摩爾)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液，溶液攪拌10分鐘。加入實施例4的胺(150毫克，0.4毫摩爾)，反應于室溫攪拌5小時。反應以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色固體，166毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-2.38(m，4H)，2.63-3.03(m，4H)，3.14(m，1H)，3.26(s，3H)，3.78-3.98(m，3H)，4.23-4.43(m，3H)，4.75-4.92(m，1H)，5.44-5.62(m，1H)，6.61(dd，1H)，6.68(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.46(m，1H)，7.58(m，2H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 489[MNa]+實施例681-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-3-二甲基氨基-丙-1-酮 O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(200毫克，0.52毫摩爾)添加至3-二甲基氨基丙酸鹽酸鹽(80毫克，0.52毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)中的溶液，溶液攪拌15分鐘。加入實施例4的胺(100毫克，0.26毫摩爾)，反應混合物于室溫攪拌18小時?；旌衔锓秩苡诙燃淄榧疤妓釟溻c水溶液，分離各層。有機相以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色固體(110毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.00(m，2H)，2.20(m，3H)，2.38，2.42(2xs，6H)，2.62(m，1H)，2.75-3.00(m，4H)，3.14(m，1H)，3.97-4.80(m，4H)，5.05-5.66(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.40(m，1H)，7.46(m，1H)，7.59(m，2H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 480[MH]+實施例69；8-氯-5-(1-甲基-吡咯烷-(2S)-2-基甲基)-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽 甲醛(0.1毫升，33wt％于水中的溶液)及三乙酰氧硼氫化鈉(64毫克，0.30毫摩爾)添加至實施例50的胺(70毫克，0.15毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液，反應混合物于室溫攪拌2小時?；旌衔锓秩苡诙燃淄榧?N氫氧化鈉溶液，分離各相。有機溶液于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶1)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化。產物以醚系鹽酸處理，溶液于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物(35毫克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.78-2.98(m，9H)，2.96-3.38(m，8H)，3.40-4.38(m，8H)，7.01(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.80(m，1H)，7.89(m，2H)，7.98(d，1H)，8.06(dd，1H).
APCI MS m/z 502[MH]+實施例70至72如下結構通式化合物 是遵照實施例69所述類似程序，由適當胺類及甲醛制備。
a-呈游離堿分離實施例73及74(+)及(-)-8-氯-5-(4-甲基-嗎啉-2-基甲基)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲醛(0.1毫升，37wt％于水中的溶液)及三乙酰氧硼氫化鈉(55毫克，0.26毫摩爾)添加至實施例54的胺(60毫克，0.12毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液，反應混合物于室溫攪拌2小時?；旌衔锓秩苡诙燃淄榧?N氫氧化鈉溶液，分離各相。有機溶液于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶1)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化。然后產物使用開洛賽(Chiralcel)OD250×20毫米管柱及使用甲醇作洗脫劑，通過HPLC純化，獲得實施例73的標題化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.30(m，9H)，2.55-2.81(m，4H)，2.96(m，2H)，3.13(m，1H)，3.38-3.98(m，7H)，4.37(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42-7.59(m，3H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 516[MNa]+[α]D＝-1.20(c＝0.33，methanol)及實施例74的標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.20(m，6H)，2.30(s，3H)，2.50-2.79(m，4H)，2.96(m，2H)，3.13(m，1H)，3.20-3.79(m，6H)，3.92(m，1H)，4.37(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.65(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42-7.59(m，3H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 516[MNa]+[α]D＝+3.43(c＝0.23，methanol)實施例75[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲酮 甲醛(37wt％于水中，0.1毫升)，三乙基胺(0.5毫升)，乙酸(0.5毫升)及三乙酰氧硼氫化鈉(135毫克，0.63毫摩爾)添加至實施例43的胺(175毫克，0.32毫摩爾)于二氯甲烷中(10毫升)的懸浮液，反應混合物于室溫攪拌1小時?；旌衔锓秩苡诙燃淄?50毫升)及2N氫氧化鈉溶液(50毫升)，分離各相。有機溶液于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色泡沫體(103毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.04(m，6H)，2.20-2.52(m，5H)，2.84-3.23(m，6H)，3.60-4.46(m，4H)，5.50-5.85(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，8.18(m，1H).
APCI MS m/z 492[MH]+實施例76至81如下結構通式化合物 是遵照實施例75所述類似程序，由適當胺類及甲醛制備。

a-反應于室溫攪拌24小時b-產物以醚系鹽酸處理獲得三鹽酸鹽實施例82[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-(四氫-吡喃-4-基)甲酮 O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(243毫克，0.64毫摩爾)添加至四氫-4-吡喃羧酸(醫(yī)藥化學期刊37(26)，4549，1994)(82毫克，0.64毫摩爾)于二氯甲烷中(10毫升)的溶液，溶液攪拌30分鐘。加入實施例4的胺(120毫克，0.32毫摩爾)，反應混合物于室溫攪拌18小時。TLC分析顯示仍然殘留有起始物料，故加入額外量O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(122毫克，0.32毫摩爾)和四氫-4-吡喃羧酸(41毫克，0.32毫摩爾)，反應混合物又攪拌24小時?；旌衔锓秩苡诙燃淄榧帮柡吞妓釟溻c水溶液，分離各層。有機相以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色固體(105毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-2.42(m，10H)，2.81(m，1H)，2.98-3.22(m，4H)，3.50(m，2H)，3.97-4.17(m，2H)，4.22-4.50(m，2H)，5.08-5.46(m，1H)，6.60-6.78(m，2H)，7.40(d，1H)，7.50-7.65(m，3H)，8.20(d，1H).
APCI MS m/z 493[MH]+實施例83[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酮
O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(395毫克，1.04毫摩爾)添加至1-甲基哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(210毫克，1.04毫摩爾)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液，溶液攪拌30分鐘。加入實施例4的胺(200毫克，0.52毫摩爾)，反應混合物于室溫攪拌18小時?；旌衔镆蕴妓徕c水溶液洗滌，有機溶液以硫酸鎂干燥。溶液于減壓下蒸發(fā)，及粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色固體(195毫克)。
APCI MS m/z 506[MH]+實施例848-氯-5-(1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲醛(37％于水中，0.1毫升)，三乙基胺(0.5毫升)，乙酸(0.5毫升)及三乙酰氧硼氫化鈉(75毫克，0.36毫摩爾)添加至實施例55的胺(77毫克，0.18毫摩爾)于二氯甲烷中(10毫升)的懸浮液，反應混合物于室溫攪拌3小時?；旌衔锓秩苡诙燃淄榧?N氫氧化鈉溶液，分離各相。水層又以二氯甲烷萃取，合并有機溶液于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色泡沫體(72毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-2.21(m，4H)，2.40(s，3H)，2.83-3.78(m，12H)，4.34(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.66(d，1H)，7.34(d，1H)，7.42-7.58(m，3H)，8.18(d，1H).
APCI MS m/z 450[MH]+實施例85至88
如下結構通式化合物 是遵照實施例84所述類似程序，由適當胺類及甲醛制備。

實施例898-氯-5-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 甲醛(18微升，37wt％水溶液，0.22毫摩爾)及三乙酰氧硼氫化鈉(47毫克，0.22毫摩爾)添加至實施例56的胺(100毫克，0.22毫摩爾)于二氯甲烷(5毫升)中的溶液，反應混合物于室溫攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)，混合物激烈攪拌10分鐘，分離各層。有機層于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化。產物與醚共沸蒸餾，獲得標題化合物(60毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-2.30(m，8H)，2.34(s，3H)，2.45(s，1H)，2.57(d，1H)，2.66(d，1H)，2.80(t，1H)，2.93(s，2H)，3.12(t，1H)，3.23(t，1H)，3.48(s，2H)，4.33(s，2H)，6.60(t，1H)，6.64(d，1H)，7.32(d，1H)，7.45(t，1H)，7.52(m，2H)，8.15(d，1H).
APCI MS m/z 564[MH]+實施例908-氯-5-(1-異丙基-吡咯烷-3-基)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽 添加至實施例56的胺(100毫克，0.22毫摩爾)于二氯甲烷中(5毫升)的溶液，反應混合物于室溫攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升)，混合物激烈攪拌10分鐘，分離各層。有機層于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化。產物使用醚系鹽酸處理，獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.43(d，6H)，1.85-2.70(m，4H)，3.35-4.85(m，17H)，7.02(t，1H)，7.47(d，1H)，7.80-7.92(m，2H)，7.97(d，2H)，8.06(t，1H).
APCI m/z 492[MH]+實施例912-[8-氯-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b- N，N-二異丙基乙基胺(80微升，0.62毫摩爾)，接著為2-氯乙醇(52微升，0.78毫摩爾)添加至實施例12的胺(200毫克，0.52毫摩爾)于N，N-二甲基甲酰胺中(6毫升)的溶液，反應混合物于室溫攪拌18小時?；旌衔镉跍p壓下濃縮，殘余物于硅膠使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰白色固體(120毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-2.22(m，3H)，2.62(m，1H)，2.84(m，2H)，3.00(m，2H)，3.18(m，1H)，3.38-3.90(m，6H)，4.80(m，2H)，6.46(m，1H)，7.38(d，1H)，7.58(m，2H)，8.30(s，2H).
APCI MS m/z 426[MH]+實施例928-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜苯并[e]薁 N，N-二異丙基乙基胺(80微升，0.62毫摩爾)，接著為2-溴甲氧基乙烷(0.2毫升，0.62毫摩爾)添加至實施例12的胺(200毫克，0.52毫摩爾)于N，N-二甲基甲酰胺中(6毫升)的溶液，反應混合物于80℃攪拌18小時?；旌衔镉跍p壓下濃縮，殘余物于硅膠使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈膠狀物(76毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-2.16(m，4H)，2.78-3.20(m，5H)，3.20-4.50(m，9H)，4.80(m，2H)，6.48(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.58(m，2H)，8.30(d，2H).
APCI MS m/z 462[MNa]+實施例938-氯-5-嘧啶-2-基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁
實施例4的胺(200毫克，0.53毫摩爾)，2-氯嘧啶(66毫克，0.58毫摩爾)及碳酸鉀(72毫克，0.53毫摩爾)于N，N-二甲基甲酰胺中(5毫升)的混合物于室溫攪拌18小時。TLC分析顯示仍然殘留有起始物料，故加入額外量2-氯嘧啶(66毫克，0.58毫摩爾)，反應又于80℃攪拌72小時。冷卻后的混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物分溶于乙酸乙酯及鹽水，分離各層。有機層以水洗滌，以氯化銨溶液洗滌，以硫酸鎂干燥然后于減壓下蒸發(fā)。殘余黃色油于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈黃色油(117毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-2.40(m，4H)，2.82-3.19(m，3H)，3.63-4.48(m，4H)，5.60-5.84(m，2H)，6.60(m，2H)，6.66(d，1H)，7.40(d，1H)，7.43(m，1H)，7.52(m，1H)，7.60(s，1H)，8.16(m，1H)，8.38(d，2H).
APCI m/z 459[MH]+實施例948-氯-5-嘧啶-4-基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 實施例4的胺(500毫克，1.3毫摩爾)，碳酸鉀(480毫克，3.5毫摩爾)及4-氯嘧啶(300毫克，2.6毫摩爾)的混合物于95℃攪拌18小時。冷卻后的反應混合物以乙酸乙酯稀釋，溶液以鹽水洗滌(5次)，然后以硫酸鎂干燥及于減壓下濃縮。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，產物以乙醚研制，獲得標題化合物(80毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.24(m，4H)，2.97(m，2H)，3.18(m，1H)，3.90-4.43(m，4H)，5.20-5.80(m，2H)，6.56(d，1H)，6.60(m，1H)，6.66(d，1H)，7.42(m，2H)，7.57(d，1H)，7.62(s，1H)，8.18(m，1H)，8.32(d，1H)，8.70(s，1H).
APCI m/z 459[MH]+實施例958-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-甲醛 實施例4的胺(300毫克，0.79毫摩爾)于甲酸(15毫升)中的溶液于80℃攪拌3小時。冷卻后的混合物于減壓下濃縮，殘余物分溶于乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液。分離各層，有機相于減壓下蒸發(fā)獲得標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-2.42(m，4H)，2.98-3.24(m，3H)，3.78-4.58(m，5H)，5.43(m，1H)，6.62(m，1H)，6.75(m，1H)，7.40(m，1H)，7.55(m，1H)，7.60(d，1H)，8.18(m，1H)，8.21(d，1H).
APCI m/z 409[MH]+實施例968-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-磺酸二甲基酰胺
二甲基氨基磺酰氯(0.12毫升，1.08毫摩爾)添加至實施例4的胺(140毫克，0.36毫摩爾)及吡啶(90微升，1.08毫摩爾)于二氯甲烷(8毫升)中的溶液，反應混合物于室溫攪拌18小時。TLC分析顯示殘留有起始物料，故再加入額外量二甲基氨基磺酰氯(0.08毫升，0.72毫摩爾)，混合物又攪拌24小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰黃色膠狀物(120毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.94(m，2H)，2.10-2.40(m，2H)，2.78-3.02(m，8H)，3.15(m，1H)，3.62-4.00(m，2H)，4.21-4.97(m，4H)，6.60(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.39(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.62(s，1H)，8.19(d，1H).
APCI MS m/z 488[MH]+實施例978-氯-5-吡啶-2-基甲基-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 三乙酰氧硼氫化鈉(277毫克，1.31毫摩爾)添加至實施例12的胺(250毫克，0.65毫摩爾)，2-吡啶甲醛(105毫克，0.98毫摩爾)，及乙酸(3滴)于二氯甲烷(5毫升)中的混合物，冷卻至5℃，然后反應混合物于室溫攪拌18小時。0.88氨添加至反應混合物，分離各相，有機相以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物(167毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-2.26(m，4H)，3.00，3.18(2xm，4H)，3.35-3.60，3.80-3.98(2xm，5H)，4.80(m，2H)，6.48(dd，1H)，7.22(m，1H)，7.37(d，1H)，7.53(m，3H)，7.75(m，1H)，8.30(s，2H)，8.60(d，1H).
APCI MS m/z 473[MH]+實施例98至99如下結構通式化合物 是遵照實施例97所述類似程序而由適當胺類制備。
實施例1008-氯-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-磺酸二甲基酰胺
N，N-二異丙基乙基胺(77微升，0.44毫摩爾)，接著為二甲基氨基磺酰氯(50微升，0.44毫摩爾)添加至實施例12的胺(150毫克，0.4毫摩爾)于二氯甲烷(10毫升)中的冰冷溶液，反應混合物于室溫攪拌4小時。TLC分析顯示殘留有起始物料，故加入額外量二甲基氨基磺酰氯(91微升，0.8毫摩爾)及N，N-二異丙基乙基胺(140微升，0.8毫摩爾)，混合物又于室溫攪拌18小時。混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物分溶于二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液，分離各層，有機相于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰白色固體(135毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.89(m，2H)，2.16-2.35(m，2H)，2.83-3.19(m，9H)，3.63-3.99(m，2H)，4.59-4.97(m，4H)，6.50(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.59(d，1H)，7.63(s，1H)，8.30(d，2H).
APCI MS m/z 489[MH]+實施例1018-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4，5-二氫-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-6-酮 乙酸(2滴)添加至制備例62的胺(250毫克，0.59毫摩爾)于甲苯中(6毫升)的溶液，反應混合物回流攪拌3小時。冷卻后的混合物于硅膠使用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(100∶0∶0至0∶95∶5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化。產物與二氯甲烷(2×10毫升)及醚(4×10毫升)共沸蒸餾，獲得標題化合物，呈白色泡沫體(151毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.45(m，2H)，1.92(m，2H)，2.74(m，1H)，2.85-3.35(m，5H)，4.10(m，1H)，4.32-4.60(m，3H)，6.51(m，1H)，6.74(d，1H)，7.42(m，1H)，7.61-7.84(m，3H)，8.00(s，1H).
APCI m/z 409[MH]+實施例10213-氯-9-甲基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，9-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯 制備例80的化合物(140毫克，0.55毫摩爾)及制備例1的酰肼(121毫克，0.55毫摩爾)于乙醇(2毫升)中的混合物回流加熱23小時，然后讓其冷卻?；旌衔镉跍p壓下濃縮，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至90∶10∶1)的洗脫梯度，通過管柱色譜法純化。產物溶解于二氯甲烷(6毫升)，溶液于聚合物結合的異氰酸酯(0.6克，1.5毫摩爾/克)處理，混合物攪拌1小時?；旌衔锝涍^濾，濾液于減壓下蒸發(fā)，獲得標題化合物(57毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.63(m，1H)，2.18(m，1H)，2.30(m，2H)，2.42(s，3H)，2.78(m，2H)，2.83-3.05(m，3H)，3.18(m，2H)，3.61(d，1H)，4.18(m，1H)，4.39(m，1H)，6.58(m，1H)，6.62(d，1H)，7.19(d，1H)，7.42(m，2H)，7.52(s，1H)，8.14(m，1H).
APCI MS m/z 409[MH]+實施例10313-氯-8-甲基-3-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯
三氟乙酸(1.5毫升)添加至制備例63的化合物(1.60克，3.72毫摩爾)于甲苯中(100毫升)溶液，混合物于60℃攪拌24小時。冷卻后的混合物于減壓下濃縮，殘余物分溶于二氯甲烷及碳酸氫鈉溶液。分離各層，有機相以硫酸鎂干燥及于減壓下蒸發(fā)。殘余油于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化。產物懸浮于二氯甲烷(100毫升)，以活性碳處理?；旌衔锝涍^濾，濾液于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物呈油(469毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.62(m，1H)，2.18(m，1H)，2.25(m，2H)，2.42(s，3H)，2.60(m，1H)，2.80(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，3.28(m，2H)，4.20(d，1H)，4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，6.45(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.40(d，2H)，8.27(d，2H).
APCI MS m/z 410[MH]+實施例1048-氯-5，6-二甲基-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁 三氟乙酸(0.5毫升)添加至制備例64的化合物(0.9克，2.10毫摩爾)于甲苯(10毫升)中的溶液，反應混合物于100℃攪拌18小時。冷卻后的混合物以碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然后于減壓下蒸發(fā)。殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈白色泡沫體(530毫克)。
1H NMR(400MHz，C2D2Cl4，at 373K)δ1.23(d，3H)，1.82(m，2H)，2.03(m，2H)，2.40(s，3H)，3.01-3.19(m，3H)，3.29(m，1H)，3.49(m，1H)，3.63(m，1H)，4.64(m，1H)，4.78(m，1H)，6.42(m，1H)，7.24(d，1H)，7.50(m，2H)，8.26(d，2H).
APCI MS m/z 432[MNa]+實施例1051-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-8-三氟甲基-4H，6H-5-噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 氫化鈉(81毫克，60％于礦油中分散液，2.03毫摩爾)添加至2-氨基-5-三氟甲基苯基甲醇(WO 99/05147，60頁)(350毫克，1.8毫摩爾)于四氫呋喃(20毫升)中的溶液，溶液于0℃攪拌30分鐘。逐滴加入制備例5的氯化物(560毫克，2.0毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的溶液，一旦添加完成，反應混合物于室溫攪拌5小時。反應混合物以水(2毫升)淬滅，混合物分溶于二氯甲烷及碳酸氫鈉溶液。分離各層，有機相以硫酸鎂干燥，及于減壓下蒸發(fā)。粗產物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氯(95∶5∶0.5)作洗脫劑通過管柱色譜法純化，獲得白色固體(560毫克)。
此固體于二甲苯(20毫升)及對-甲苯磺酸(40毫克)的混合物于140℃攪拌18小時。冷卻后的溶液于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰黃色固體(210毫克)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.98(m，4H)，2.98(m，2H)，3.41(m，1H)，4.37(m，2H)，4.57(s，2H)，4.61(s，2H)，6.64(m，1H)，6.63(d，1H)，7.58(m，1H)，7.98(d，1H)，8.03(m，3H).
APCI MS m/z 416[MH]+
實施例10610-氯-(1-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-6，7-二氫-4H-5，8-二噁-2，3，10b-三氮雜-苯并[a]環(huán)戊烷[c]環(huán)壬烯 制備例61的化合物(250毫克，0.58毫摩爾)及對-甲苯磺酸(催化量)于二甲苯(75毫升)中的混合物于140℃攪拌24小時。冷卻后的混合物于減壓下濃縮，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑通過管柱色譜法純化，再度使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)作洗脫劑純化，獲得標題化合物，呈灰白色泡沫體(42毫克)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.30(m，2H)，2.04(m，2H)，2.74-2.98(m，3H)，3.70(m，1H)，3.81(m，1H)，4.19(m，3H)，4.37(m，1H)，4.50(m，1H)，4.78(m，1H)，6.62(m，1H)，6.82(d，1H)，7.36(m，1H)，7.48(m，2H)，7.58(m，1H)，8.02(m，1H).
APCI MS m/z 412[MH]+實施例1078-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-硫雜-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁 于制備例87的硫代酰胺(851毫克，2.53毫摩爾)于丁-1-醇(20毫升)中的溶液內加入制備例1的酰肼(557毫克，2.53毫摩爾)，混合物加熱至100℃歷20小時。反應混合物于減壓下蒸發(fā)，殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰白色泡沫體(825毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(m，1H)，1.65(m，1H)，2.20(m，1H)，2.40(m，1H)，2.80(m，1H)，3.00(m，2H)，3.40(d，1H)，3.60(m，2H)，4.00(d，1H)，4.20(d，1H)，4.40(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.65(d，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，3H)，8.20(d，1H)APCI MS m/z 398[MH]+實施例1088-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-硫雜-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁5-氧化物 于實施例107的硫化物(150毫克，0.38毫摩爾)于1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(5毫升)中的溶液內加入30％過氧化氫水溶液(0.09毫升)。所得反應混合物室溫攪拌1小時，隨后以水性亞硫酸鈉分溶。有機層以鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾及蒸發(fā)。所得殘余物于硅膠使用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(95∶5∶0.5)作洗脫劑，通過管柱色譜法純化，獲得標題化合物，呈灰白色泡沫體(64毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，1H)，1.75(m，1H)，2.20(m，1H)，2.30(m，1H)，2.82(m，1H)，3.03(m，2H)，3.18(d，1H)3.28(d，1H)，3.90(d，1H)，4.22(m，1H)，4.42(m，1H)，5.02(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.65(d，1H)，7.40(d，1H)，7.45(t，1H)，7.60(m，2H)，8.18(d，1H)APCI MS m/z 436[MH]+實施例1098-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-5-噻-2，3，10b-三氮雜-苯并[e]薁5，5-二氧化物 于實施例107的硫化物(150毫克，0.38毫摩爾)于1，1，1-三氟乙酸中(5毫升)的溶液內加入30％過氧化氫水溶液(0.09毫升)。所得反應混合物于室溫攪拌1小時，隨后以碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。有機層以鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾及蒸發(fā)，獲得標題化合物，呈灰白色固體(108毫克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，1H)，2.20(m，1H)，2.30(m，1H)，2.82(m，1H)，3.03(m，2H)，3.95(d，1H)，4.10(m，2H)，4.25(m，1H)，4.40(m，1H)，4.80(dd，1H)，6.65(m，2H)，7.405(m，2H)，7.70(m，2H)，8.20(d，1H)APCI MS m/z 452[MH]+實施例110特定化合物于前文說明的篩檢1.0(V1A過濾結合檢定分析)測試范例舉例說明于下表

權利要求
1.一種式(I)化合物或其可藥用衍生物，其中 V表示-(CH2)d(O)e-、-CO-或-CH(C1-6烷基)-；W為-O-、-S(O)a-或-N(R1)-R1表示H、C1-6烷基、(CH2)bCOR2、CO(CH2)bNR2R3、SO2R2、(CH2)cOR2、(CH2)cNR2R3或(CH2)bhet1；het1表示含有一個或多個選自O、N或S的雜原子且選擇性地經C1-6烷基取代的含3至8個原子的飽和或不飽和雜環(huán)；X及Y分別表示H、C1-6烷基、鹵素、OH、CF3、OCF3、OR4；Z表示-(CH2)f(O)g-、-CO-或-CH(C1-6烷基)-；環(huán)A表示一4-7員飽和含N雜環(huán)，其是選擇性地經OH取代且其中至少一個環(huán)N是選擇性地經O取代；環(huán)B表示苯基或一4-7員不飽和含N雜環(huán)，該含氮雜環(huán)是選擇性地經OH、鹵素、CN、CONH2、CF3、OCF3取代且其中至少一個環(huán)N是選擇性地經O取代；R2及R3分別表示H、C1-6烷基[選擇性地經OH、鹵素、N(C1-6烷基)2或C1-6烷氧基取代]、C1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2或[C3-8環(huán)烷基]；或R2及R3與其各自附接的氮原子共同表示一選擇性地經C1-6烷基取代的含3-8個原子的雜環(huán)；R4表示直鏈或支鏈C1-6烷基，a及c分別表示0、1或2；b、e及g分別表示0或1；且d及f分別表示1或2。
2.如權利要求1的化合物，其中W表示NR1。
3.如權利要求1或2的化合物，其中R1表示H、C1-6烷基、-(CH2)bCOR2或SO2R2。
4.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1為甲基。
5.如權利要求1或2的化合物，其中R2為嗎啉基或嘧啶基(選擇性地經C1-6烷基[選擇性經OH、鹵素、N(C1-6烷基)2或C1-6烷氧基取代]或NMe2取代)。
6.如前述權利要求中任一項的化合物，其中X為H。
7.如前述權利要求中任一項的化合物，其中Y是位于其附接的亞苯基環(huán)的4位置(根據(jù)式(I)的編號)。
8.如權利要求7的化合物，其中Y為氯。
9.如前述權利要求任一項的化合物，其中環(huán)A是通過環(huán)A中的氮原子而鍵聯(lián)至環(huán)B。
10.如前述權利要求中任一項的化合物，其中環(huán)A表示哌啶基(選擇性地經OH取代，且至少一個N是選擇性地經O取代)。
11.如前述權利要求中任一項的化合物，其中環(huán)B表示吡啶基或嘧啶基(選擇性經OH、鹵素、CN、CONH2、CF3、OCF3取代，且至少一個環(huán)N是選擇性地經O取代)。
12.如權利要求11的化合物，其中環(huán)B表示吡啶基。
13.如前述權利要求中任一項的化合物，其中V表示-CH2-。
14.如前述權利要求中任一項的化合物，其中Z表示-CH2-。
15.如權利要求1至3中任一項的化合物，其中當R2及R3與其附接的氮共同表示一個雜環(huán)時，該雜環(huán)是選自一選擇性地經C1-6烷基取代的哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、四氫吡喃基或嗎啉基。
16.如權利要求1的化合物，其選自8-氯-5-甲基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽；8-氯-5-異丙基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁三鹽酸鹽；1-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-乙酮二鹽酸鹽；8-氯-5-甲烷磺?；?1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-5-甲基-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-5-甲烷磺?；?1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；13-氯-8-甲基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯；13-氯-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-8-噁-2，4，5-三氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯；1-[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-2-二甲基氨基-乙酮；[8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮；(+)或(-)8-氯-5-(4-甲基-嗎啉-2-基甲基)-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-5-嘧啶-2-基-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-5，6-二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁；8-氯-1-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-磺酸二甲基酰胺；8-氯-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]薁-5-磺酸二甲基酰胺；13-氯-9-甲基-3-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]-聯(lián)吡啶基-4-基)-2，4，5，9-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯；以及13-氯-8-甲基-3-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-2，4，5，8-四氮雜-三環(huán)[9.4.0.0*2，6*]十五碳-1(11)，3，5，12，14-五烯；或其可藥用的衍生物。
17.一種如權利要求1至16中任一項的化合物的用途，其是用作為藥物。
18.一種用以治療下列病癥的方法焦慮、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高血鈉)、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、子宮內膜異位、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、月經間痛、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)及雷氏病；該方法包括向遭受這類病癥的患者施用一治療有效量的權利要求1至16中任一項的化合物。
19.如權利要求18的方法，其中該病癥為痛經(原發(fā)性或繼發(fā)性)。
20.一種如權利要求1至16中任一項的化合物的用途，該用途是用于制造藥物，而該藥物是用于治療焦慮、心血管病(包括心絞痛、動脈粥狀硬化、高血壓、心臟衰竭、水腫、高血鈉)、痛經(原發(fā)性及繼發(fā)性)、子宮內膜異位、嘔吐(包括動暈癥)、子宮內生長遲緩、炎癥(包括類風濕性關節(jié)炎)、月經間痛、子癇前癥、早泄、早產(未足月產)及雷氏病。
21.如權利要求20的用途，其是用于治療痛經(原發(fā)性或繼發(fā)性)。
22.一種藥物制劑，包括如權利要求1至16中任一項的化合物，以及藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
23.一種如式(II)、(III)、(X)、(XV)、(XXIV)和(XXV)所示的中間體 其中W、X、Y、Z、環(huán)A及環(huán)B以及n定義如權利要求1，且LG表示一適當?shù)碾x去基。
24.一種制造權利要求1的式(I)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法，包括令式(II)化合物與酸催化劑反應， 其中環(huán)A及環(huán)B以及W、X、Y及n基團定義如前。
25.一種制造權利要求1的式(I)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法，包括令式(III)化合物 與式(IV)化合物進行反應； 其中環(huán)A及環(huán)B以及W、X、Y及n基團定義如權利要求1，以及Z’表示離去基例如鹵素。
26.一種制造權利要求1的式(I)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法，其中W表示NR1，該方法包括令式(V)化合物 與式(VI)化合物進行反應； 其中環(huán)A及環(huán)B以及R1、X、Y及n基團定義如權利要求1，以及Z”表示離去基例如鹵素。
27.一種制造權利要求1的式(I)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法，其中W表示NR1，該方法包含令式(V)化合物 與式(VII)化合物進行反應； 其中環(huán)A及環(huán)B以及R1、X、Y及n基團如權利要求1所定義。
28.一種制造權利要求1的式(I)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法，包含令式(XIII)化合物 與式(XXIV)化合物進行反應； 其中環(huán)A及環(huán)B及V、W、X、Y及Z基團如權利要求1所定義。
29.一種制造權利要求1的式(I)化合物或其藥物上可接受的衍生物的方法，包含令式(XIII)化合物 與式(XXV)化合物進行反應； 其中環(huán)A及環(huán)B及V、W、X、Y及Z基團如權利要求1所定義。
全文摘要
一種式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物，其中V表示－(CH
文檔編號A61K31/4427GK1751047SQ200480004708
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月9日 優(yōu)先權日2003年2月19日
發(fā)明者J·S·布賴恩斯, P·S·約翰遜, T·里克曼斯, A·斯托比, R·J·拉塞爾, C·P·韋曼 申請人:輝瑞大藥廠