專利名稱：一種拉唑類化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種拉唑類化合物及其制備方法與應用。
本發(fā)明所提供的化合物是S-構型的非消旋體式(I)化合物及其該化合物的鹽或R-構型的非消旋體式(II)化合物及其該化合物的鹽。

本發(fā)明化合物所形成的鹽，其性質沒有特殊限制，只有當它們作治療用途時，應該是藥學上可接受的。當用作治療用途時，可與堿形成鹽，例如，與堿金屬，如鈉、鉀或鋰形成的鹽；與堿土金屬如鋇或鈣成的鹽；與其它金屬，如鎂或鋁形成的鹽；也可與有機堿形成鹽，如與二環(huán)己基胺，胍或三乙胺形成的鹽；還可與堿性氨基酸形成鹽，如與賴氨酸或精氨酸形成的鹽。同時，由于本發(fā)明化合物分子中含有堿性基團，因而可形成酸加成鹽。這類酸加成鹽的例子包括與無機酸，尤其是氫鹵酸(如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸形成鹽；與低級烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或一磺酸形成鹽；與芳基磺酸，如苯磺酸或對甲苯磺酸形成鹽；與有機羧酸，如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸或檸檬酸形成鹽；與氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸形成鹽。上述鹽類可以通過公知的普通手段，用酸或堿來處理，轉化成藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種方便有效的生產本發(fā)明拉唑類化合物的方法。
為實現(xiàn)這個目的，本發(fā)明采用以下技術方案一種制備5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是將2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與異丙氧基鈦、異丙基苯過氧化物，在(-)-D-酒石酸二乙酯存在下反應得到目的產物。
一種制備5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是以細胞生物水解酶I固定化硅膠(CBH I-Silica)為手性載體，NaH2PO4(pH4)/CH3CN(1∶1)為流動相分離消旋體5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶得到目的產物。
在上述制備方法中，原料2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以在市場上購買或按照下面的反應式進行合成 在上述反應中，aHNO3，H2SO4；bNH3/C2H5OH；cNaOCH3/THF；dH2/蘭尼鎳/THF；e磺原酸鉀/C2H5OH；f2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓氯化物，NaOH/C2H5OH；g異丙氧基鈦，異丙基苯過氧化物，(-)-D-酒石酸二乙酯，DIEA。
本發(fā)明化合物為光學活性體，能改善給藥一致性，并提高療效。本發(fā)明化合物對H+/K+ATP酶、胃酸分泌有很好的抑制作用，因而以其為活性成分的藥物可用于預防或治療消化系統(tǒng)疾病，作為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和佐-艾氏綜合癥等與胃酸分泌失調有關的疾病。
需要的時候，在上述藥物中還可以含有一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時還可以加入香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的藥物可以制成片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液及注射液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規(guī)方法制備。
上述藥物的用量一般為每天1-100mg/kg體重。
下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。
2、制備2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶在250ml的三頸圓底燒瓶中，加入無水乙醇100ml，冰浴下通入氨氣，近飽和后，加入3-硝基-2，6-二氯吡啶20g，攪拌，固體迅速溶解。攪拌約30分鐘后，有固體析出，室溫繼續(xù)攪拌3小時后，靜置過夜。次日過濾，固體用乙醇洗滌3次，用水洗3次，烘干得固體。乙醇濃縮至適量體積后，倒入2倍量體積的水中，過濾，處理同上，合并共得黃色固體2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶15.5g，產率86.1％，m.p.196.5-197℃。
3、制備2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶在1000ml的三頸圓底燒瓶中，加入四氫呋喃450ml，攪拌下加入2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶82g，分次加入甲醇鈉，放熱并迅速的變成紅色，共加入甲醇鈉40g。加畢，室溫攪拌0.5小時后，慢慢升溫回流3小時。靜置冷卻，過濾，固體用四氫呋喃洗滌3次，再水洗3次得紅色固體。四氫呋喃溶液濃縮，冷卻后倒入水中又有固體析出，過濾并水洗。共得固體65.0g，產率81.5％，m.p.213-6℃。
4、制備2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶100g，四氫呋喃1000ml，蘭尼鎳100g，在20大氣壓下，通氫至不吸氫為止，冷卻，過濾，濃縮得棕色油狀物80g。
5、制備2-巰基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在250ml單頸圓底燒瓶中，加入2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶47.5g，磺原酸鉀100g，乙醇600ml。在油浴80-90℃回流3小時后，冷卻靜置過夜，活性碳脫色，加冰乙酸酸化至PH3-4，靜置過濾，冰水洗滌，晾干得固體38g，產率61.8％。m.p.235-7℃。元素分析C7H6N3OS計算值C 46.67％ H 3.33％ N 23.33％ S17.78％，測定值C46.52％ H 3.21％ N 23.44％ S 17.82％。
6、制備2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在1000ml三頸圓底燒瓶中，加入2-巰基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶26g，乙醇300ml，水30ml，氫氧化鈉10.4g，冰浴冷卻至10℃以下，加入2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓氯化物32g，30分鐘后，補加氫氧化鈉2g，乙醇75ml，繼續(xù)攪拌2小時，室溫放置過夜，加水稀釋后，加冰乙酸析出固體，氯仿萃取，有機層用碳酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得棕色油狀物，乙醇重結晶，得白色固體48g，m.p.156~8℃。MS(FAB)330.9(M+H)+.元素分析C16H18N4O2S計算值C58.38％ H 5.45％ N 16.97％ S 9.7％，測定值C 58.32％ H 5.36％ N 16.88％ S 9.81％。
7、制備5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶在1000ml三頸圓底燒瓶中，加入2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶4g，異丙氧基鈦10g，異丙基苯過氧化物2g，(-)-D-酒石酸二乙酯1g，DIEA 2g，氯仿10ml，反應3小時?；旌衔餄饪s得剩余物經柱層析得產物5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶3g，產率71.53％。m.p.170-2℃。MS(FAB)347.2(M+H)+。元素分析C16H18N4O3S計算值C 55.49％ H 5.20％ N16.24％ S 9.25％，測定值C 55.43％ H 5.13％ N 16.24％S 9.32％。證實所得化合物正確。
實施例2、制備5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶在250ml三頸圓底燒瓶中，加入原料2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶1.0g，氯仿100ml，冷卻至0℃后，加入間氯過氧苯甲酸0.76g，加畢，攪拌反應0.5小時。碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮，用乙酸乙酯重結晶得消旋體0.8g，產率76.3％，m.p.173-4℃。取上述消旋體適量，制備色譜柱，以CHBI-Silica為手性載體，磷酸二氫鈉(PH＝4)/乙腈(1∶1)為流動相，分離得到5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶0.3g，產率37.5％，m.p.173-4℃。元素分析C16H18N4O3S計算值C 55.49％H 5.20％ N 16.24％ S 9.25％，測定值C 55.35％ H 5.13％ N 16.24％ S9.32％。證實所得化合物正確。
實施例3、本發(fā)明化合物對H+/K+ATP酶的抑制作用以奧美拉唑和泰妥拉唑為對照，分別加本發(fā)明式(I)化合物與式(II)化合物于蛋白質基質的含有200-400ug H+/K+ATP酶的溶液中，其中H+/K+ATP酶從豬胃中提取，本發(fā)明化合物溶于乙醇中，將溶液加入反應系統(tǒng)中，使試驗化合物濃度為1×10-3M。通過混合MgCl2和KCl與培養(yǎng)反應混合物，然后加三磷酸腺苷，并在37℃培養(yǎng)15-30分鐘，通過比色法測定釋放無機磷酸根離子濃度，來確定H+/K+ATP酶的活性。結果如表1所示，從表中的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的式(I)化合物具有高于奧美拉唑和泰妥拉唑的對H+/K+ATP酶的抑制作用，式(II)化合物對H+/K+ATP酶的抑制作用高于奧美拉唑而與泰妥拉唑相當。
表1本發(fā)明化合物對H+/K+ATP酶的抑制效果(1×10-3M)

實施例4、本發(fā)明化合物對胃酸分泌的抑制作用雄性Wistar大鼠，重150g，每組8只，大鼠禁食一晚，以奧美拉唑和泰妥拉唑為對照，本發(fā)明化合物懸浮在羥甲基纖維素鈉中，大鼠結扎前30分鐘灌服，劑量80mg/kg，然后結扎大鼠幽門。6小時后，收集胃液，采用0.2N氫氧化鈉中和滴定，測定每只大鼠的總酸量。結果如表2所示，從表中的數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的化合物具有高于奧美拉唑對胃酸分泌的抑制作用，而與泰妥拉唑對胃酸分泌的抑制作用相當。
表2試驗化合物對胃酸抑制效果

權利要求
1.S-構型的非消旋體式(I)化合物及其該化合物的鹽或R-構型的非消旋體式(II)化合物及其該化合物的鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的鹽為藥學上可接受的無機堿鹽。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其特征在于所述無機堿鹽為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋰鹽、鋇鹽或鎂鹽。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的鹽為藥學上可接受的無機酸鹽。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其特征在于所述無機酸鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫鹵酸鹽、硝酸鹽、或磷酸鹽。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于所述式(I)化合物或式(II)化合物的鹽為藥學上可接受的有機酸鹽。
7.根據(jù)權利要求6所述的化合物，其特征在于所述有機酸鹽為乙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽或檸檬酸鹽。
8.一種制備5-甲氧基-2-[(s)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是將2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與異丙氧基鈦、異丙基苯過氧化物，在(-)-D-酒石酸二乙酯存在下反應得到目的產物。
9.一種制備5-甲氧基-2-[(R)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶的方法，是以CBHI-Silica為手性載體，NaH2PO4(pH4)/CH3CN(1∶1)為流動相分離消旋體5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞硫?；鵠咪唑并[4，5-b]吡啶得到目的產物。
10.一種治療胃酸分泌失調的藥物，它的活性成分是權利要求1所述的S-構型的非消旋體式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或R-構型的非消旋體式(II)化合物及其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種拉唑類化合物及其制備方法與應用。本發(fā)明的目的是提供一種具有較強H
文檔編號A61P1/04GK1453278SQ0211763
公開日2003年11月5日 申請日期2002年5月10日 優(yōu)先權日2002年4月23日
發(fā)明者李庶心, 趙硯瑾, 郭金華 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所