4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬化合物的合成方法，主要涉及4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻唑類化合物作為一類廣泛存在的具有廣譜生物活性的五元雜環(huán)化合物，在醫(yī) 藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域均有著重要的應(yīng)用。特別是近些年來(lái)，研究中發(fā)現(xiàn)噻唑環(huán)作為一個(gè)很 重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于眾多的天然產(chǎn)物和藥物中，如Tiazofurin and dasatinib, Ritonavir，Nizatidine，Vitamine B1，Epothilones，Thiostrepton and thiamine pyrophosphate等，被用于腫瘤、艾滋病、潰瘍、過(guò)敏、高血壓、骨質(zhì)疏松、哮喘等疾病的治療。
[0003] 由于噻唑類化合物具有重要的應(yīng)用價(jià)值，其合成方法一直受到廣泛的關(guān)注，其中 Hantzsch 等提出的噻唑合成法(G. Schwarz，3( 1945)，25:35; Coll. 332 ·)，它以 α-鹵代酮或 α_鹵代醛和硫脲作用合成噻唑化合物(式1)。
[0005] 式1、Hantzsch噻唑合成法
[0006]考慮到反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率較低，后人在Hantzsch的基礎(chǔ)上對(duì)合成方法進(jìn)行了大量 改進(jìn)，Aoyama等（Aoyama T，Murata S，Arai I，et al .Tetrahedron,2006,62(14) :3201-3213.)用a-鹵代酮以及KSCN/Si〇2_RNH3OAc/Al2〇3載體一鍋法反應(yīng)得到噻唑類化合物（式 2) ;Pradip等（Sasmal，Pradip K.，et al .Tetrahedron，2008,64(49): 11074-11080.)則利 用異硫氰酸與帶酯基的炔基胺進(jìn)行分子內(nèi)硫雜邁克爾加成反應(yīng)，得到噻唑類化合物(式3); Gabriel等（a)S·Gabriel，Berichte 43(1910)1283.b)S.Gabriel，Berichte 43(1910) 134.)通過(guò)酰氨-酮與五硫化二磷反應(yīng)得到相應(yīng)的噻唑類化合物(式4)。
[0008] 式2、Aoyama噻唑合成方法
[0010] 式3、Pradip噻唑合成方法
[0012] 式4、Gabriel噻唑合成方法
[0013] Lingaraju等（Lingaraju G S,Swaroop T R,Vinayaka A C,et al. Synthesis , 2012,44:1373-1379.)提出的合成噻唑類化合物的方法相對(duì)快速、有效(式5)。除了以上方 法，Deau等（Deau E，Dubouilh_Benard C，Levacher V，et al.Tetrahedron,2014,70(35): 5532-5540.)報(bào)道了利用微波照射硫脲和溴苯乙酮的乙醇混合溶液輔助合成噻唑類化合物 的方法（式5);Botta等（Botta M，Castagnolo D，Pagano M，et al.Synlett，2009(13): 2093-2096.)在微波輻射和K2⑶3存在下，炔丙基溴衍生物和硫脲發(fā)生多米諾烷基化-環(huán)化 反應(yīng)，幾分鐘內(nèi)獲得較高產(chǎn)率的噻唑類化合物(式6)。
[0015] 式5、Lingaraju噻唑合成方法
[0017] 式6、Inman噻唑合成方法
[0018] 盡管噻唑類化合物合成報(bào)道較多，但是已知的合成方法仍然存在著原料不易獲 得、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)品收率低、后處理困難、對(duì)于不同官能團(tuán)適用性差、操作繁瑣等問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種所用原料易得、反應(yīng)條件溫和、收率高、后處 理方便的4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物制備方法。
[0020] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物的 制備方法，依次包括以下步驟：
[0021] 1)、將硝基環(huán)氧類化合物、硫脲類化合物在溶劑和堿性催化劑存在的條件下于室 溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為4~8小時(shí)(較佳為6~8小時(shí)）；硝基環(huán)氧類化合物、硫脲類化合物、堿性 催化劑的摩爾比為1:1.8~2.2:1.8~2.2(較佳為1:2:2);
[0022] 所述硝基環(huán)氧類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0024] 所述R1為苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、 正丙基、2-萘基、3-吡啶基，
[0025] R2為甲基、乙基、苯基；
[0026]所述硫脲類化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0028] 所述R3為氫、甲基、苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基；
[0029] 2)、步驟1)所得的反應(yīng)液濃縮去除溶劑后，加入水，用二氯甲烷萃取，所得的有機(jī) 層(位于下層)經(jīng)洗滌（用飽和食鹽水洗滌)后、干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮；
[0030] 3)、將步驟2)所得濃縮物進(jìn)行硅膠柱層析，得4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合 物；
[0031] 其結(jié)構(gòu)式為：
[0033] 所述R1為苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-萘基，
[0034] R2為甲基，
[0035] R3為氫、甲基、苯基、4-硝基苯基。
[0036] 作為本發(fā)明的4，5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制備方法的改進(jìn):所述堿性 催化劑為 K2C03、CH30Na。
[0037] 作為本發(fā)明的4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)： [0038]所述溶劑為甲醇。
[0039] 一般而言，每lmmol的硝基環(huán)氧類化合物配用5ml的溶劑。
[0040]作為本發(fā)明的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制備方法的改進(jìn):所述步驟 3)的硅膠柱層析為：以二氯甲烷：甲醇=40~25:1的體積比作為洗脫液。
[0041 ]在本發(fā)明中，室溫一般是指10~25°C。
[0042]本發(fā)明為4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物的合成提供一種新的方法，即將硝 基環(huán)氧類化合物、硫脲類化合物、堿性催化劑(例如SK2C03/CH30Na)-鍋法于室溫進(jìn)行環(huán)合 反應(yīng)，高收率(最高收率96 % )得到目標(biāo)化合物4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物。
[0043]本發(fā)明的合成路線如式7所述。
[0045] 式7、4,5-二取代-2-取代氨基噻唑的合成路線
[0046] 其中R1為苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、 正丙基、2-萘基、3-吡啶基，R 2為甲基、乙基、苯基，R3為氫、甲基、苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基 苯基、2-吡啶基。
[0047] 硝基環(huán)氧類化合物（I)、硫脲類化合物（Π WPK2C03/CH30Na(m)在溶劑存在下于室 溫反應(yīng)，得到目標(biāo)物(IV)，所用溶劑選用極性溶劑或非極性溶劑，所得產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析 得到純化合物。
[0048] 本發(fā)明提供的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物合成方法具有以下特點(diǎn)：
[0049] 1.本方法無(wú)需任何昂貴添加劑(例如各類金屬催化劑等），只需使用價(jià)格低廉且比 較常見(jiàn)的無(wú)機(jī)堿提供反應(yīng)所需的堿性條件即可，對(duì)環(huán)境污染較?。?br>[0050] 2 .反應(yīng)條件溫和，無(wú)需高溫高壓及惰性氣體保護(hù)，只需在室溫?cái)嚢杓纯?，安全?便；
[0051] 3.反應(yīng)為"一鍋法"，步驟簡(jiǎn)單易操作；
[0052] 4.產(chǎn)率高，大部分產(chǎn)物產(chǎn)率在80%以上。
[0053]硝基環(huán)氧類化合物是一類具有特異性質(zhì)的合成子，其具有潛在的兩個(gè)位置鄰近的 親電中心且化學(xué)性質(zhì)極為活潑，因此，硫脲類化合物參與的反應(yīng)一般比較溫和。因此，本發(fā) 明以α_硝基-環(huán)氧乙烷、硫脲類化合物、K 2C03或CH30Na為原料，在溫和條件下合成4,5_二取 代-2-取代氨基噻唑化合物。此合成方法條件溫和且具有通用性;部分化合物結(jié)構(gòu)新穎(m9、 ml0、ml3、ml5)，未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
[0054]綜上所述，現(xiàn)有的已有方法如式4、5、6僅可獲得二取代噻唑類化合物，式2、3雖然 可獲得三取代噻唑類，但只有兩個(gè)可變化的取代位點(diǎn)，式1的產(chǎn)物雖與本發(fā)明相似，但鹵代 酮、鹵代醛原料不易得到，環(huán)境污染嚴(yán)重。本發(fā)明反應(yīng)原料易得、條件溫和、高產(chǎn)率、低污染 且具有通用性，所得的4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物是重要的結(jié)構(gòu)單元。即，本發(fā)明 通過(guò)K 2C03或CH30Na作堿合成了一類4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物，本合成方法條件 溫和，收率高，后處理方便，所用堿價(jià)格低廉、污染少，所用原料易得，為高效合成4,5_二取 代-2-取代氨基噻唑化合物提供了一種簡(jiǎn)單易行的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0055]下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0056] 實(shí)施例1、4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑(ml)
[0057] 將2-甲基-2-硝基-3-苯基環(huán)氧乙燒179. lmg( lmmol)、硫脲152.2mg(2mmol)，加至 反應(yīng)瓶中，后加入K2C03212 · 0mg(2mmol)，甲醇5 · 0ml，加料完畢后，室溫(25°C)攪拌反應(yīng)6~8 小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)(石油醚：乙酸乙酯= 20:1的體積比）。當(dāng)TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)果為2-甲基-2-硝基-3-苯基環(huán)氧乙烷消失時(shí)，說(shuō)明反應(yīng)已結(jié)束。
[0058]反應(yīng)結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，加入60ml水，用3 X 20mL乙酸乙酯萃取三次，有 機(jī)層(位于上層)合并后用3 X 20mL飽和食鹽水洗滌三次，然后用無(wú)水硫酸鈉(2.0g)干燥30 分鐘，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮直至基本上無(wú)溜出液時(shí)，得濃縮物；
[0059]濃縮物柱層析(二氯甲烷：甲醇= 30:1的體積比），所述柱層析的具體工藝參數(shù)如 下：
[0060]選用裝有30g 200-300目硅膠作為層析柱；
[0061 ]以二氯甲燒：甲醇=30:1作為洗脫液;流速為3mL/min;收集第40min~60min的洗 脫液;然后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，得到淡黃色粉末狀產(chǎn)物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑 172.7mg，收率 90.9%。
[0062] 該4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑：
[0064] Pale yellow powder;mp:167.4~168.015? NMR(500MHz，CDCl3)S7.39-7.35(m， 4H)，7.28-7.24(m，lH)，5.06(s，2H)，2.31(s，3H). 13C NMR(125MHz，CDC13)S165.18，143.41， 132.77,128.79,128.58,126.83,121.27,16.07.HRMS(ESI):m/z calcd for Ci〇HnN2S[M+H ]+:191.0637,found :191.0643。
[0065] 以下為不同條件的對(duì)照實(shí)驗(yàn)：
[0066] 對(duì)比例1-1、用Cs2C〇3代替KK〇3，摩爾量不變，其余同實(shí)施例1。得到淡黃色粉末狀 產(chǎn)物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑157.7mg，收率83 %。
[0067]對(duì)比例1-2、用NaOH代替KW03，摩爾量不變，其余同實(shí)施例1。得到淡黃色粉末狀產(chǎn) 物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑148.2mg，收率78 %。
[0068]對(duì)比例1-3、用NaOMe代替K2C03，摩爾量不變，其余同實(shí)施例1。得到淡黃色粉末狀產(chǎn) 物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑161.5mg，收率85%。
[0069]對(duì)比例1-4、用Et3N代替K2C03，摩爾量不變，其余同實(shí)施例1。得到淡黃色粉末狀產(chǎn) 物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑150. lmg，收率79%。
[0070]對(duì)比例1-5、用DIEA