專利名稱：注射用v的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它是一種注射用VE煙酸酯乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
VE煙酸酯是維生素E和煙酸二者經(jīng)酯化而形成的化合物，為微循環(huán)活化劑。它不但具有維生素E和煙酸各自的生理作用，消除了因單獨使用維生素E或煙酸所引起的毒副作用，而且具有協(xié)同作用，比兩者合用更穩(wěn)定更持久的藥理作用，療效更持久、穩(wěn)定。它可以明顯抑制血小板聚集，能直接作用于血管壁，舒張周圍血管，促進(jìn)腦、皮膚、肌肉的血液循環(huán)，持久穩(wěn)定地增加血流量。其增加腦和末梢血管血液循環(huán)的作用比維生素E為優(yōu)，對腦梗塞具有較好的預(yù)防作用。對激肽酶引起的毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)有特異性抑制作用。此外，尚能抑制膽固醇的合成。并促進(jìn)膽固醇排泄到膽汁中，防止膽固醇沉積于血管壁。但是目前市售產(chǎn)品只有口服制劑，沒有注射劑型。據(jù)報道，口服制劑受食物影響很大，給藥100mg時，非禁食狀態(tài)時的最大血藥濃度(Cmax)和血藥濃度曲線面積(AUC)分別是禁食狀態(tài)的5倍；給藥600mg時，非禁食狀態(tài)時的Cmax和AUC分別是禁食狀態(tài)的32倍和29倍。其次，危重病人口服給藥困難。所以不受飲食影響、療效可靠、給藥方便的注射劑型就成為該藥的首選劑型。VE煙酸酯的注射劑未見報道，我們將其制成注射乳劑，藥理試驗結(jié)果表明它有良好的療效，而同等劑量的VE煙酸酯口服無效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種注射用VE煙酸酯乳劑及其制備方法，它為廣大患者提供了更安全、有效、方便的注射劑。其主要技術(shù)方案是該乳劑的成分為VE煙酸酯和藥用輔料，其余為注射用水。藥用輔料包括注射用油、甘油、乳化劑、助乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑；藥∶油＝1∶2～1∶20050～2000ml藥液中含有VE煙酸酯2.5g注射用油 5～50g乳化劑 適量助乳化劑 適量甘油 0.5～55gpH調(diào)節(jié)劑 適量所述的注射用油可為任何種類的植物油，用量為5～50％(w/v)；乳化劑是磷脂，泊洛沙姆、HS15(Polyethylene glycol 660 hydroxystearate)中的一種或幾種，磷脂用量為0.5％～5％(w/v)、泊洛沙姆用量為0.05％～5％(w/v)、HS15(Polyethylene glycol 660 hydroxystearate)用量為0.1％～5％(w/v)；助乳化劑是油酸；pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等中的一種或幾種，最佳pH范圍是4～9。
所述的磷脂為蛋黃磷脂或大豆磷脂。該乳劑中藥∶油的最佳比例為1∶5～1∶200(w/w)；注射用油的最佳用量為10％～30％(w/v)；所制乳劑的粒徑范圍是50nm～1um。
其制備工藝如下1.在配制罐中制備油相在配制罐中，將注射用油加熱至40-90℃，加入乳化劑(或加在水相中)，強(qiáng)烈攪拌至溶解，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌混勻。
2.在配制罐中制備水相將水和甘油在40～90℃下攪拌5min，使之完全混溶。
3.在40～80℃時，將油相加入水相(或水相加入油相)，強(qiáng)烈攪拌混勻，形成初乳。
4.調(diào)節(jié)pH值到4～9。
5.過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至520～600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至100～140kg/cm2，(或微射流儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至4000-8000psi，第二步再調(diào)節(jié)至10000-16000psi)將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。
粒度測定本實驗中應(yīng)用PSS.NICOMPTM380作為測定粒徑的儀器。
藥理作用將家兔隨機(jī)分為四組，用繡花針制造血栓，穿線前耳緣靜脈注射VE煙酸酯40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg，共計注射兩次(手術(shù)前40分鐘和手術(shù)完畢)，結(jié)果見表。

由表可以看出維生素E煙酸酯制劑具有明顯抑制家兔體內(nèi)血栓的作用，高劑量可使血栓重量明顯減輕，與生理鹽水組比較差異顯著。由本實驗可以推測，VE煙酸酯對腦梗塞應(yīng)該有較好的預(yù)防作用。文獻(xiàn)資料證明，由于VE煙酸酯可以明顯抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，血栓的形成就受到影響。這樣腦部血管梗塞就無從談起。因此，注射用VE煙酸酯乳劑有良好的臨床應(yīng)用前景。
具體實施例方式實施例1成分為有效劑量的VE煙酸酯2.5g，磷脂0.9g，泊洛沙姆0.3g，豆油12.5g，甘油2.2g，氫氧化鈉適量，其余為注射用水，共100ml。
制造方法1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將豆油加熱至90℃，加入磷脂，強(qiáng)烈攪拌至溶解，降溫至50℃，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌5min；2、在配制罐中制備水相將泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3、在40℃時，將油相加入水相，強(qiáng)烈攪拌12min，形成初乳；
4、用適量的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值至9；5、過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至120kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為311nm，不含大于5um的乳粒。
實施例2成分為有效劑量的VE煙酸酯2.5g，磷脂0.8g，HS15 0.4g，茶油20g，甘油2g，鹽酸適量，其余為注射用水，共100ml。
制造方法1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將茶油加熱至80℃，加入磷脂，強(qiáng)烈攪拌至溶解，降溫至45℃，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌5min；2、在配制罐中制備水相將HS15和甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3、在45℃時，將水相加入油相，強(qiáng)烈攪拌17min，形成初乳；4、用適量的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)PH值至4；5、過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至580kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至140kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為319nm，不含大于5um的乳粒。
實施例3成分為有效劑量的VE煙酸酯2.5g，磷脂1.2g，橄欖油25g，甘油2.3g，磷酸鈉適量，其余為注射用水，共100ml。
制造方法1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將橄欖油加熱至70℃，加入磷脂，強(qiáng)烈攪拌至溶解，降溫至40℃，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌5min；2、在配制罐中制備水相將甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌5min，使之完全混溶；3、在40℃時，將油相加入水相，強(qiáng)烈攪拌16min，形成初乳；4、用適量的磷酸鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值至7；5、過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至520/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至100kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為892nm，不含大于5um的乳粒。
實施例4成分為有效劑量的VE煙酸酯2.5g，HS15 5g，泊洛沙姆2g，紅花油12.5g，甘油24g，醋酸鈉適量，其余為注射用水，共1000ml。
制造方法1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將紅花油加熱至45℃，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌5min；2、在配制罐中制備水相將HS15、泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下攪拌15min，使之完全混溶；3、在45℃時，將水相加入油相，強(qiáng)烈攪拌22min，形成初乳；
4、用適量的醋酸鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值至7.5；5、過微射流儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至6000psi，第二步再調(diào)節(jié)至14000psi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。
平均粒徑為231nm，不含大于5um的乳粒。
實施例5成分為有效劑量的VE煙酸酯2.5g，HS15 6g，紅花油25g，甘油21g，氫氧化鈉適量，其余為注射用水，共1000ml。
制造方法1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將紅花油加熱至45℃，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌5min；2、在配制罐中制備水相將HS15和甘油加入注射用水中，在85℃下攪拌5min，使之完全混溶；3、在45℃時，將水相加入油相，強(qiáng)烈攪拌14min，形成初乳；4、用適量的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值至8；5、過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至140kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為273nm，不含大于5um的乳粒。
實施例6成分為有效劑量的VE煙酸酯2.5g，磷脂14g，豆油5g，甘油44g，氫氧化鈉適量，其余為注射用水，共2000ml。
制造方法1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將豆油加熱至80℃，加入磷脂，強(qiáng)烈攪拌至溶解，降溫至45℃，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌5min；2、在配制罐中制備水相將甘油加入注射用水中，在80℃下攪拌5min，使之完全混溶；3、在45℃時，將水相加入油相，強(qiáng)烈攪拌18min，形成初乳；4、用適量的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值至8.5；5、過微射流儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至8000psi，第二步再調(diào)節(jié)至16000psi，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為73nm，不含大于5um的乳粒。
實施例7成分為有效劑量的VE煙酸酯2.5g，泊洛沙姆14g，豆油12.5g，甘油48g，磷酸鈉適量，其余為注射用水，共2000ml。
制造方法1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將豆油加熱至45℃，加入藥物，強(qiáng)烈攪拌5min；2、在配制罐中制備水相將泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在80℃下攪拌5min，使之完全混溶；3、在45℃時，將水相加入油相，強(qiáng)烈攪拌15min，形成初乳；
4、用適量的磷酸鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值至6；5、過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至140kg/cm2，將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑，過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。平均粒徑為127nm，不含大于5um的乳粒。
權(quán)利要求
1.注射用VE煙酸酯乳劑，其特征在于乳劑中含有效劑量的VE煙酸酯作為藥物，并含有藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用VE煙酸酯乳劑，其特征在于藥用輔料包括注射用油、甘油、乳化劑、助乳化劑、pH調(diào)節(jié)劑；藥∶油＝1∶2～1∶200。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用VE煙酸酯乳劑，其特征在于其組方為50～2000ml藥液中含有VE煙酸酯 2.5g注射用油 5～50g乳化劑適量助乳化劑 適量甘油 0.5～55gpH調(diào)節(jié)劑 適量
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用VE煙酸酯乳劑，其特征在于所述的注射用油可為任何種類的植物油，用量為5～50％(w/v)；乳化劑是磷脂，泊洛沙姆、HS15(Polyethylene glycol 660 hydroxystearate)中的一種或幾種，磷脂用量為0.5％～5％(w/v)、泊洛沙姆用量為0.05％～5％(w/v)、HS15(Polyethyleneglycol 660 hydroxystearate)用量為0.1％～5％(w/v)；助乳化劑是油酸；pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉等中的一種或幾種，最佳pH范圍是4～9。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用VE煙酸酯乳劑，其特征在于所述的磷脂為蛋黃磷脂或大豆磷脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用VE煙酸酯乳劑，其特征在于該乳劑中藥∶油可以為1∶5～1∶200(w/w)；注射用油的用量可以為10％～30％(w/v)；所制乳劑的粒徑范圍是50nm～1um。
7.一種如權(quán)利要求1所述的注射用VE煙酸酯乳劑的制備方法，其特征在于制備過程如下1、在配制罐中制備油相在配制罐中，將注射用油加熱至40-90℃，加入乳化劑或加在水相中，攪拌至溶解，加入藥物，攪拌混勻；2、在配制罐中制備水相將水和甘油在40～90℃下攪拌5min，使之完全混溶；3、在40～80℃時，將油相加入水相(或水相加入油相)，強(qiáng)烈攪拌混勻，形成初乳；4、調(diào)節(jié)pH值到4～9；5、過均質(zhì)儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至520～600kg/cm2，第二步再調(diào)節(jié)至100～140kg/cm2；或過微射流儀，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力至4000-8000psi，第二步再調(diào)節(jié)至10000-16000psi將溶液反復(fù)勻化，得到均勻的乳劑；過微孔濾膜，封裝，滅菌，即得本品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用V
文檔編號A61K31/455GK1562014SQ20041002040
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月15日
發(fā)明者鄧意輝, 鄭少輝, 吳瓊, 趙妍, 雷杰杰, 王紹寧 申請人:沈陽藥科大學(xué)