專利名稱：維生素e煙酸酯微囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體為一種維生素E煙酸酯微囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
維生素E屬于抗氧化物，可結(jié)合飲食中的硒，防止膜及其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)的多價(jià)不飽和酯酸使免受自由基損傷保護(hù)紅細(xì)胞免于溶血，保護(hù)神經(jīng)與肌肉免受氧自由基損傷，維持神經(jīng)、肌肉的正常發(fā)育與功能。亦可能為某些酶系統(tǒng)的輔助因子。煙酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺嘌呤二核苷酸(輔料I)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔料II)，為脂質(zhì)氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。煙酸可減低輔酶A的利用；通過抑制極低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影響血中膽固醇的運(yùn)載。維生素E有50％～80％在腸道吸收(十二指腸)，吸收需要有膽鹽與飲食中脂肪存在以及正常的胰腺功能，與血中β-脂蛋白結(jié)合，貯存于全身組織，尤其是在脂肪組織中，貯存量可高達(dá)供4年所需，肝內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁和腎排泄。煙酸在胃腸道吸收，口服后30～60分鐘血藥濃度達(dá)峰值，廣泛分布到各組織，T1/2約為45分鐘，肝內(nèi)代謝。治療量的煙酸僅有小量以原形及代謝物由尿排出，用量超過需要時(shí)，絕大部分經(jīng)腎排出。食物中色氨酸通過腸道細(xì)菌作用轉(zhuǎn)換為煙酸，煙酸有周圍血管擴(kuò)張作用。維生素E煙酸酯是把維生素E和煙酸酯兩種藥物結(jié)合而產(chǎn)生的一種新型微循環(huán)系統(tǒng)的活化劑，進(jìn)入胃腸道后即在生物酶的作用下水解，因此在胃腸道中同時(shí)存在維生素E、煙酸和維生素E煙酸酯三種成分，同時(shí)保持一個(gè)水解動(dòng)態(tài)平衡。這三種物質(zhì)也會(huì)同時(shí)被胃腸道粘膜上的酶和載脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中。這樣血液中的這三種物質(zhì)也存在著一個(gè)水解動(dòng)態(tài)平衡，使得血液中的煙酸和維生素E的濃度穩(wěn)定而持久，逐漸被組織細(xì)胞吸收，同時(shí)血液中存在的維生素E煙酸酯，還具有單獨(dú)服用煙酸和維生素E所不具備的治療功能。它能直接作用于血管壁。以舒張血管，而促進(jìn)周圍血液循環(huán)和腦、皮膚、肌肉的血液循環(huán)，能持續(xù)穩(wěn)定增加血流量。維生素E煙酸酯最早由日本合成，國內(nèi)由北京第二制藥廠采用微乳聚合工藝首先研制成功。
目前國內(nèi)國外只有維生素E煙酸酯普通膠囊劑制造方法的文獻(xiàn)報(bào)道，例如中國公開號(hào)為CN1139550A中國專利申請(qǐng)于1997年1月8日公開了一種名稱為維生素E煙酸酯膠囊制造工藝方法。維生素E煙酸酯膠囊國內(nèi)有、國外德國、日本有產(chǎn)品上市。由于維生素E煙酸酯熔點(diǎn)低(38-45℃)，普通維生素E煙酸酯膠囊內(nèi)維生素E煙酸酯易熔化粘連在膠囊壁上，放置時(shí)間長膠囊易變形，影響藥物在人體內(nèi)的吸收，并且普通維生素E煙酸酯膠囊制造工藝繁索，劑型單一。制成膠囊劑對(duì)貯存、運(yùn)輸條件要求高。
通過文獻(xiàn)檢索，目前未見有關(guān)于維生素E煙酸酯微囊及其制備方法國內(nèi)、國外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。也未見有維生素E煙酸酯微囊在國內(nèi)、國外產(chǎn)品上市。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種穩(wěn)定性、吸收度都高于普通維生素E煙酸酯膠囊制劑的維生素E煙酸酯微囊制劑產(chǎn)品，能夠克服維生素E煙酸酯低熔點(diǎn)的缺點(diǎn)，從而可將其制成多種劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等，并且與維生素E煙酸酯膠囊的制造相比，簡(jiǎn)化了制備工藝。
上述維生素E煙酸酯微囊是將維生素E煙酸酯做為油相，在具有乳化作用的成膜材料、和乳化劑的作用下，將其乳化成水包油型乳液，成膜材料包裹成囊，通過勻質(zhì)成微乳，乳滴粒徑1-20um，用噴霧干燥方法固化成粉。用維生素E煙酸酯微囊可制成多種劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等，用維生素E煙酸酯微囊制成的膠囊劑，穩(wěn)定性高、吸收快，用維生素E煙酸酯微囊可壓制成片劑，壓片過程中受機(jī)械力不熔化，無破囊現(xiàn)象，貯存、運(yùn)輸方便，其制備方法簡(jiǎn)單。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下本發(fā)明涉及的維生素E煙酸酯微囊的主要成分包括維生素E煙酸酯、乳化劑、成囊材料及其它藥學(xué)上可以接受的輔料。
上述維生素E煙酸酯微囊的各組份按重量百分比為維生素E煙酸酯30-70％，成囊材料10-50％，其它藥學(xué)上可以接受的輔料0-45％，乳化劑0.1-5％。
上述成囊材料為具有成膜性和乳化作用的高分子材料。主要包括羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、純膠、酪蛋白中的一種或幾種。優(yōu)選明膠、純膠、酪蛋白作為囊材。
上述乳化劑包括單甘酯、十二烷基硫酸鈉。
上述其它藥學(xué)上可以接受的輔料包括乳糖、糊精、二氧化硅等。
上述維生素E煙酸酯微囊的制造工藝包括的步驟是將維生素E煙酸酯作為油相，在成囊材料和乳化劑的作用下，形成水包油乳劑，勻質(zhì)成微乳，通過噴霧干燥制成。
本發(fā)明由于采用上述技術(shù)方案而產(chǎn)生的技術(shù)效果如下由于采用了新的微囊配方和生產(chǎn)工藝，與維生素E煙酸酯普通膠囊劑及其制備工藝相比，維生素E煙酸酯微囊由于將維生素E煙酸酯做為油相，在成囊材料和乳化劑的作用下，形成水包油乳劑，勻質(zhì)成微乳，噴霧干燥后制成，因此制劑能在70℃時(shí)都不熔化。用維生素E煙酸酯微囊制成膠囊劑，穩(wěn)定性高、吸收快，用維生素E煙酸酯微囊壓制成片劑，壓片過程中受機(jī)械力不熔化，無破囊現(xiàn)象，貯存、運(yùn)輸方便，其制備方法簡(jiǎn)單。


附圖1為對(duì)比實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中血藥濃度峰值對(duì)比圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例1囊材的選擇通過對(duì)幾種不同的囊材與VE煙酸酯做成囊情況的選擇，方法囊材15g加水100ml溶解，VE煙酸酯35g水浴70℃熔化加至囊材溶液中，用勻質(zhì)機(jī)(轉(zhuǎn)速10000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，取均制好的乳液滴在載玻片上，用電子顯微鏡觀察，看成囊情況，結(jié)果如(表一)


結(jié)果通過以上實(shí)驗(yàn)，我們優(yōu)選明膠、純膠、酪蛋白作為囊材。
實(shí)例2維生素E煙酸酯微囊的制備明膠1500g(占微囊總固含量15％)、十二烷基硫酸鈉50g(占微囊總固含量0.5％)加水10000ml(明膠∶水＝0.15∶1)溶化解，加入乳糖1500g(占微囊總固含量15％)、糊精1500g(占微囊總固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊總固含量1.5％)混均，再加入維生素E煙酸酯5000g(固含量50％)和單甘酯300g(占微囊總固含量3％)、十二烷基硫酸鈉5g的在水浴65℃熔化液，用勻質(zhì)機(jī)(轉(zhuǎn)速18000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，通過噴霧干燥機(jī)干燥(進(jìn)風(fēng)溫度190℃，出風(fēng)溫度75℃，進(jìn)料速度28轉(zhuǎn)/分鐘)，出料、稱重，取樣化驗(yàn)。測(cè)得所制維生素E煙酸酯微囊中維生素E煙酸酯含量為49.7％。
實(shí)例3維生素E煙酸酯微囊的制備純膠4700g(占微囊總固含量47％)、十二烷基硫酸鈉50g(占微囊總固含量0.5％)加水10000ml溶解，再加入維生素E煙酸酯5000g(占微囊總固含量50％)和單甘酯250g(占微囊總固含量2.5％)、十二烷基硫酸鈉5g的熔化液(水浴65℃)，用勻質(zhì)機(jī)(轉(zhuǎn)速18000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，通過噴霧干燥機(jī)干燥(進(jìn)風(fēng)溫度190℃，出風(fēng)溫度75℃，進(jìn)料速度28轉(zhuǎn)/分鐘)，出料、稱重，取樣化驗(yàn)。測(cè)得所制維生素E煙酸酯微囊中維生素E煙酸酯含量為49.8％。
實(shí)例4維生素E煙酸酯微囊的制備
酪蛋白1500g(占微囊總固含量15％)、十二烷基硫酸鈉50g的(固含量0.5％)加水10000ml溶解，加入乳糖1500g(占微囊總固含量15％)、糊精1500g(固含量15％)、二氧化硅150g(占微囊總固含量1.5％)混均，再加入維生素E煙酸酯5000g(占微囊總固含量50％)和單甘酯300g(固含量30％)、十二烷基硫酸鈉5g的熔化液(水浴65℃)，用勻質(zhì)機(jī)(轉(zhuǎn)速18000/分鐘)勻質(zhì)10分鐘，通過噴霧干燥機(jī)干燥(進(jìn)風(fēng)溫度190℃，出風(fēng)溫度75℃，進(jìn)料速度28轉(zhuǎn)/分鐘)，出料、稱重，取樣化驗(yàn)。測(cè)得所制維生素E煙酸酯微囊中維生素E煙酸酯含量為49.8％。
實(shí)例5維生素E煙酸酯微囊的鑒別取實(shí)例2、3、4均制好的乳液滴在載玻片上，用電子顯微鏡觀察，看成囊情況，結(jié)果成囊好，微囊大小均勻。取實(shí)例1、2、3噴霧干燥后的微囊粉均勻的粘貼于載玻片上，吹去多余的粉末，用電子顯微鏡觀察，看成囊情況，結(jié)果微囊顆粒圓整，表面光滑，基本無裂紋，微囊大小均勻。將微囊粉溶化在65℃的水中，取溶液數(shù)滴滴在載玻片上，用電子顯微鏡觀察，看微囊是否完好，結(jié)果水表面無出油現(xiàn)象，微囊完好無破裂。
實(shí)例6由本發(fā)明制成維生素E煙酸酯膠囊劑(規(guī)格0.1g)一萬粒處方取實(shí)例3維生素E煙酸酯微囊2000g、二氧化硅30g(藥用)、羧甲基淀粉鈉50g(藥用)、淀粉220g(藥用)一起混合均勻，按理論主藥含量0.1g/粒進(jìn)行膠囊填充，平均裝量0.230g，實(shí)際含量測(cè)定為99.5％。
實(shí)例7由本發(fā)明制成維生素E煙酸酯片劑(規(guī)格0.1g)一萬片處方取實(shí)例3維生素E煙酸酯微囊2000g、微晶纖維素700g(藥用)、硬脂酸鎂10g(藥用)、可壓性淀粉500g(藥用)、高效羧甲基淀粉鈉50g(藥用)一起混合均勻，按理論主藥含量0.1g/片進(jìn)行干法壓片，平均片重0.326g，實(shí)際含量測(cè)定為99.3％。
實(shí)例8由本發(fā)明制成維生素E煙酸酯顆粒劑(規(guī)格0.1g)一萬袋處方取實(shí)例3維生素E煙酸酯微囊2000g，乳糖8000g(藥用)，檸檬酸0.2g(藥用)，櫻桃香精0.01g(藥用)，檸檬黃0.01g(藥用)。乳糖、檸檬酸、櫻桃香精、檸檬黃混合，用乙醇做漿潤濕制粒，干燥后，再加維生素E煙酸酯微囊，混合均勻，。干法制粒，按理論主藥含量0.1g/袋進(jìn)行裝袋，平均裝量1g，實(shí)際含量測(cè)定為99.6％。
實(shí)例9維生素E煙酸酯微囊穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分別取按照實(shí)例5方法制備的規(guī)格0.1g批號(hào)為050601(含量99.3％)、050602(含量99.7％)、050603(含量99.5％)維生素E煙酸酯微囊膠囊三批，與普通維生素E煙酸酯膠囊(西南合成制藥股份有限公司，規(guī)格0.1g，含量99.6％，批號(hào)050301)，做對(duì)照加速實(shí)驗(yàn)。條件為溫度40±2℃濕度75±5％，分別于0、1、2、3、6月觀察膠囊內(nèi)容物的外觀和含量變化，評(píng)判其穩(wěn)定性。
結(jié)果從上表結(jié)果中看出在考察期內(nèi)維生素E煙酸酯微囊膠囊內(nèi)容物外觀和含量未發(fā)生變化，而普通維生素E煙酸酯膠囊內(nèi)容物外觀出現(xiàn)粘連、顏色加深和含量下降，經(jīng)過對(duì)照微囊膠囊穩(wěn)定性好。
實(shí)例10維生素E煙酸酯微囊與普通維生素E煙酸酯膠囊劑對(duì)比實(shí)驗(yàn)普通維生素E煙酸酯膠囊(西南合成制藥股份有限公司，規(guī)格0.1g，含量99.6％，批號(hào)050301)將維生素E煙酸酯微囊(用實(shí)例6制成的膠囊，規(guī)格0.1g，含量99.5％批號(hào)050701)分別用普通維生素E煙酸酯膠囊和維生素E煙酸酯微囊給實(shí)驗(yàn)狗(雄性蘇格蘭比格犬，體重分別為10.5kg、和10.7kg)灌服膠囊，每隔一小時(shí)抽血做含量測(cè)定，進(jìn)行血藥濃度對(duì)比，結(jié)果普通膠囊6小時(shí)達(dá)峰，微囊5小時(shí)就達(dá)峰(如表1、圖1)，維生素E煙酸酯微囊AUC0-8/普通維生素E煙酸酯膠囊AUC0-8＝1.097。
表1(規(guī)格0.1g) 附圖1中縱坐標(biāo)血液中維生素E煙酸酯的濃度(μg/ml)，橫坐標(biāo)取樣時(shí)間(小時(shí))結(jié)論單劑量維生素E煙酸酯微囊比普通維生素E煙酸酯膠囊吸收快，8小時(shí)吸收多10％。
權(quán)利要求
1.一種維生素E煙酸酯微囊，其成分包括維生素E煙酸酯、乳化劑、成囊材料及其它藥學(xué)上可以接受的輔料，其中各組份按重量百分比為維生素E煙酸酯30-70％，成囊材料10-50％，乳化劑0.1-5％，其它藥學(xué)上可以接受的輔料0-45％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊，所述成囊材料為具有成膜性和乳化作用的高分子材料，包括羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、純膠、酪蛋白中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的成囊材料，優(yōu)選明膠、純膠、酪蛋白的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊，所述乳化劑包括單甘酯、十二烷基硫酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊，所述其它藥學(xué)上可以接受的輔料乳糖、糊精、二氧化硅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維生素E煙酸酯微囊的制備方法，其特征在于將囊材溶液及輔料混勻后再加入維生素E煙酸酯與乳化劑在60～75℃水浴熔化液，用勻質(zhì)機(jī)(轉(zhuǎn)速1000～10000/分鐘)勻質(zhì)7～15分鐘，在進(jìn)風(fēng)溫度180℃～190℃、出風(fēng)溫度75～80℃的條件下，通過噴霧干燥機(jī)干燥，出料、稱重，取樣化驗(yàn)，即得所制維生素E煙酸酯微囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的維生素E煙酸酯微囊，其特征是所述維生素E煙酸酯微囊中各組份按重量百分比為純膠47％、維生素E煙酸酯50％、單甘酯2.5％、十二烷基硫酸鈉0.5％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的維生素E煙酸酯微囊，其特征是所述維生素E煙酸酯微囊中各組份按重量百分比為酪蛋白15％、乳糖15％、糊精15％、二氧化硅1.5％，維生素E煙酸酯50％、單甘酯3％、十二烷基硫酸鈉0.5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的維生素E煙酸酯微囊，其特征是所述維生素E煙酸酯微囊中各組份按重量百分比為明膠15％、十二烷基硫酸鈉0.5％、乳糖15％、糊精15％、二氧化硅1.5％、維生素E煙酸酯50％、單甘酯3％。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、7、8、9所述維生素E煙酸酯微囊可制成膠囊劑、片劑、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及的維生素E煙酸酯微囊，其成分包括維生素E煙酸酯、乳化劑、成囊材料及其它藥學(xué)上可以接受的輔料，其中各組份按重量百分比為維生素E煙酸酯30－70％，成囊材料10－50％，其它藥學(xué)上可以接受的輔料0－45％，乳化劑0.1－5％。本發(fā)明還涉及制備上述維生素E煙酸酯微囊的工藝。本發(fā)明的微囊制劑產(chǎn)品在穩(wěn)定性、吸收度方面均高于普通膠囊制劑，它由于能夠克服維生素E煙酸酯低熔點(diǎn)的缺點(diǎn)，從而可將其制成多種劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等，并且簡(jiǎn)化了制備工藝。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1927202SQ200610095068
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者陳瑞, 吳憲平 申請(qǐng)人:西南合成制藥股份有限公司