專利名稱：含有抗壞血酸和檸檬酸的異丙喹喘寧的干糖漿制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異一種異丙喹喘寧的干糖漿制劑。
背景技術(shù)：
異丙喹喘寧(化學名稱(±)-赤-8-羥基-5-[1-羥基-2-(異丙基氨基)丁基]喹喏酮)具有支氣管擴張活性(參見JP-A-60-120864)，并已廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管炎、支氣管哮喘等。
其已被用于各種劑型，如片劑、粉末、顆粒、膠囊，但還希望配制成糖漿或干糖漿劑型給兒童服用。由于糖漿或干糖漿制劑更容易服用，因此其不僅適合兒童還適合老年人。尤其，由于干糖漿制劑易于稱重和包裝，還便于攜帶，因此其非常有利。
基于上述觀點，希望研制異丙喹喘寧的干糖漿制劑。本發(fā)明人進行了深入研究，以發(fā)現(xiàn)一種新的異丙喹喘寧干糖漿制劑。在研制過程中，本發(fā)明人注意到使用傳統(tǒng)載體和賦形劑，以傳統(tǒng)配方制備的異丙喹喘寧干糖漿制劑具有下列問題。
服用干糖漿通常需要用水稀釋。盡管通常用自來水稀釋干糖漿，但自來水中通常含有游離的殘余氯，因此用自來水稀釋時，游離的殘余氯導致活性組分異丙喹喘寧或其鹽立即分解。這樣，當服用前用自來水將異丙喹喘寧或其鹽的干糖漿稀釋為糖漿時，大部分活性組分異丙喹喘寧或其鹽分解，因此該制劑并不實用。
因而，希望找到一種新型異丙喹喘寧的干糖漿制劑，其能用自來水稀釋，而不存在活性異丙喹喘寧或其鹽被自來水分解的問題。

發(fā)明內(nèi)容
在上述情況下，本發(fā)明人進行了更深入的研究，以發(fā)現(xiàn)一種異丙喹喘寧或其鹽的新干糖漿，即使用自來水對其進行稀釋，也不會出現(xiàn)活性異丙喹喘寧或其鹽的分解問題。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于抗壞血酸能抑制不希望的、由自來水引起的異丙喹喘寧或其鹽的分解，將抗壞血酸加入干糖漿制劑中可以解決上述問題。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由于抗壞血酸在制劑的長期存放過程中進行分解，而這種分解會帶來活性異丙喹喘寧或其鹽在自來水作用下的分解問題，因而加入抗壞血酸制得的異丙喹喘寧或其鹽的干糖漿還具有貯存穩(wěn)定性問題。
為此，本發(fā)明人進行了進一步研究并發(fā)現(xiàn)，在含有異丙喹喘寧或其鹽和抗壞血酸的干糖漿制劑中進一步摻入特定量的檸檬酸時，抗壞血酸的貯存穩(wěn)定性得到顯著改善，因此，即使長期存放此干糖漿制劑，其仍能保持穩(wěn)定，并因而可以用自來水稀釋以得到穩(wěn)定的糖漿制劑，這樣大大阻止了活性異丙喹喘寧或其鹽不希望的分解，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明包括下列實施方案。
1.一種干糖漿制劑，其含有至少一種選自異丙喹喘寧或其鹽的活性組分、抗壞血酸和檸檬酸，其中所含檸檬酸的量為制劑總重量的約0.001-約0.03％重量。
2.根據(jù)上述第1項的異丙喹喘寧或其鹽的干糖漿制劑，其中所含檸檬酸的量為制劑總重量的約0.001-約0.01％重量。
3.根據(jù)上述第2項的異丙喹喘寧或其鹽的干糖漿制劑，其中所含檸檬酸的量為制劑總重量的約0.002-約0.005％重量。
4.根據(jù)上述1-3項任一項的異丙喹喘寧干糖漿制劑，其中所含抗壞血酸的量為制劑總重量的約0.03-約10％重量。
5.一種防止含有活性成分異丙喹喘寧或其鹽的異丙喹喘寧干糖漿制劑中的異丙喹喘寧被自來水分解的方法，其包括向制劑中加入抗壞血酸和檸檬酸。
6.根據(jù)第上述第5項的方法，其中加入的抗壞血酸的量為制劑總重量的約0.03-約10％重量，加入的檸檬酸量為制劑總重量的約0.001-0.03％重量。
發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明的異丙喹喘寧干糖漿制劑至少含有一種選自異丙喹喘寧或其鹽的化合物作為活性成分。
異丙喹喘寧的鹽包括傳統(tǒng)的藥物學可接受的酸加成鹽，例如，無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或氫溴酸鹽，或有機酸鹽如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或乳酸鹽。優(yōu)選的異丙喹喘寧的鹽為鹽酸鹽，即異丙喹喘寧鹽酸鹽。這些異丙喹喘寧或其鹽也可為水合物形式，例如，半水合異丙喹喘寧鹽酸鹽。
異丙喹喘寧或其鹽可以以任意量存在于干糖漿制劑中，但通常其量為制劑總量的約0.001-約0.1％重量，優(yōu)選為約0.002-約0.05％重量，更優(yōu)選為約0.05-約0.01％重量。
加入到制劑中的抗壞血酸包括，例如，抗壞血酸、異抗壞血酸(即異抗壞血酸(erythorbic acid))等。其中優(yōu)選抗壞血酸。
抗壞血酸可以以任意量存在于干糖漿制劑中，但通常其量為制劑總量的約0.03-約10％重量，優(yōu)選約0.05-約5％重量，更優(yōu)選約0.1-約2％重量。
應向本發(fā)明的干糖漿制劑中加入檸檬酸。本發(fā)明制劑中含有的異丙喹喘寧或其鹽不穩(wěn)定且易于與水進行水解反應，但加入抗壞血酸后就可以防止或抑制異丙喹喘寧或其鹽的分解。另一方面，抗壞血酸的貯存穩(wěn)定性也很差，因而，加入了抗壞血酸的制劑經(jīng)長期存放后，抗壞血酸就分解變?yōu)槠渌衔铩＝Y(jié)果，異丙喹喘寧或所述抗壞血酸鹽的穩(wěn)定性下降。為了改進這種缺陷而向制劑中進一步加入檸檬酸，通過加入檸檬酸可使抗壞血酸的穩(wěn)定性得到顯著改善，從而得到具有優(yōu)異貯存穩(wěn)定性的異丙喹喘寧干糖漿制劑。但值得注意的是，如果檸檬酸的加入量過多，則會不利地導致異丙喹喘寧分解變型為其蘇式異構(gòu)體。因而，通常檸檬酸含量為制劑總重量的約0.001-約0.03％重量，優(yōu)選約0.001-約0.01％重量，更優(yōu)選約0.002-0.005％重量。
本發(fā)明的制劑除含有上述組分外，還可進一步含有賦形劑，如糖類、糖醇。從制劑總量中扣除活性化合物、抗壞血酸和檸檬酸總量后所得的剩余量就為賦形劑的量。
糖類包括任何已知的糖類，例如葡萄糖、果糖、蔗糖等。糖醇包括任何已知的糖醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇等。優(yōu)選的糖為葡萄糖，優(yōu)選的糖醇為甘露糖醇。
這些賦形劑可以單獨使用，或以其兩種或多種的混合物使用。
本發(fā)明的制劑任選可含有其它添加劑，如pH調(diào)節(jié)劑、流化劑。pH調(diào)節(jié)劑包括任何已知試劑，例如，琥珀酸、草酸、蘋果酸等。流化劑包括任何已知試劑，例如，輕質(zhì)硅酸酐等。可加入這些添加劑來代替部分上述賦形劑。
可以任意順序混合上述組分來制備本發(fā)明的干糖漿制劑。還可將上述組分溶解或分散于水(如，純凈水)或其它溶劑中，并用已知的干燥方法干燥，如自發(fā)干燥或熱空氣干燥來制備本發(fā)明的制劑。
使用時，通常可用水(如自來水)將本發(fā)明的干糖漿制劑稀釋1-100倍，優(yōu)選2-20倍。
本發(fā)明的異丙喹喘寧的干糖漿制劑即使使用自來水稀釋依然可保持穩(wěn)定，不發(fā)生活性異丙喹喘寧或其鹽的分解，且異丙喹喘寧或其鹽的量可保持在90％重量或更多，優(yōu)選95％重量或更多。
實施例通過下列實施例對本發(fā)明的異丙喹喘寧干糖漿進行說明，但其并不限制本發(fā)明。
實施例1和2及參考例1將下列表1中的組分按表中所示量進行混合，得到實施例1和2及參考例1的干糖漿制劑。
表1

試驗1將上述實施例1和2及參考例1中得到的各種干糖漿制劑置于50℃下保持3個月，之后測定制劑中的抗壞血酸含量。以制備后立即測定的抗壞血酸的含量(100％)為基準，根據(jù)下式計算制劑中的抗壞血酸剩余率

結(jié)果如表2所示。
表2

表2清楚地顯示，與不加入檸檬酸的制劑(參考例1)相比，通過加入檸檬酸(實施例1和2中)可提高抗壞血酸的剩余率(％)。表2還清楚顯示，增加檸檬酸的量可大大提高抗壞血酸的剩余率(％)。
試驗2將上述實施例1和2及參考例1中得到的各種干糖漿制劑置于50℃下保持3個月，之后測定制劑中異丙喹喘寧鹽酸鹽的含量。以制備后立即測定的異丙喹喘寧鹽酸鹽的含量(100％)為基準，根據(jù)下式計算制劑中的異丙喹喘寧鹽酸鹽的剩余率異丙喹喘寧鹽酸鹽的剩余率(％)＝×100制劑中異丙喹喘寧鹽酸鹽的含量結(jié)果如表3所示。
此外，還測定了制劑經(jīng)三個月保存后，異丙喹喘寧鹽酸鹽分解和轉(zhuǎn)化為蘇式異構(gòu)體和醛化合物的速率。結(jié)果如表3所示。
表3

表3清楚地顯示，通過加入檸檬酸可抑制異丙喹喘寧鹽酸鹽在高溫貯存過程中分解為醛化合物，但如實施例2所示，當檸檬酸加入量大于0.02％重量時，則異丙喹喘寧鹽酸鹽分解為蘇式異構(gòu)體的速率增大。另一方面，如實施例1所示，當制劑中的檸檬酸量為0.02％重量或更少時，干糖漿制劑具有更高的異丙喹喘寧鹽酸鹽剩余率，且分解為蘇式異構(gòu)體和醛化合物的量更少。
參考制劑1將異丙喹喘寧鹽酸鹽(0.05mg)與精制蔗糖(500.00mg)和D-甘露糖醇(499.95mg)混合，制得干糖漿制劑。
參考制劑2將異丙喹喘寧鹽酸鹽(0.05mg)與抗壞血酸(0.10mg)、精制蔗糖(500.00mg)和D-甘露糖醇(499.85mg)混合，制得干糖漿制劑。
參考制劑3將異丙喹喘寧鹽酸鹽(0.05mg)與抗壞血酸(0.30mg)、精制蔗糖(500.00mg)和D-甘露糖醇(499.65mg)混合，制得干糖漿制劑。
參考制劑4-6除了分別將抗壞血酸的量變?yōu)?.00mg、3.00mg和5.00mg，并將D-甘露糖醇的量變?yōu)榭鄢鄳目箟难岬脑黾恿亢笏玫牧恐猓溆喟磪⒖贾苿?中描述的相同方式實施，獲得了各種干糖漿制劑。
表4總結(jié)了參考制劑1-6的制劑。
表4

試驗3用自來水(10ml)稀釋上述參考制劑1-6中得到的各種干糖漿制劑從而制得糖漿制劑。稀釋后，測定糖漿制劑中的異丙喹喘寧鹽酸鹽的含量，并計算出糖漿制劑中的異丙喹喘寧鹽酸鹽的剩余率(％)。
結(jié)果如表5所示。
表5

表5清楚地顯示，參考制劑1的制劑中不含抗壞血酸，用自來水對其進行溶解時，異丙喹喘寧鹽酸鹽全部分解。表5還清楚地顯示，隨著抗壞血酸的量的增加，糖漿制劑中的異丙喹喘寧鹽酸鹽的剩余率(％)會更高。也就是說，抗壞血酸的量越大，對異丙喹喘寧鹽酸鹽在自來水作用下的分解的抑制作用越好。
因此，本發(fā)明實施例1的制劑即使在50℃下保持3個月仍可保持高抗壞血酸剩余率，且異丙喹喘寧鹽酸鹽分解為蘇式異構(gòu)體的量較少，因此本發(fā)明的制劑是特別優(yōu)選的制劑。
工業(yè)實用性本發(fā)明的異丙喹喘寧干糖漿制劑穩(wěn)定，而且即使用自來水進行稀釋，該活性異丙喹喘寧或其鹽其也能保持不分解。也就是說，向含有異丙喹喘寧或其鹽的干糖漿制劑中加入檸檬酸可改善抗壞血酸的穩(wěn)定性，并因此即使經(jīng)長期貯存，抗壞血酸也可保持穩(wěn)定，這樣，即使用自來水進行稀釋其仍可防止制劑中所含的異丙喹喘寧或其鹽分解。因此，本發(fā)明的異丙喹喘寧干糖漿制劑可非常有效地用作藥劑，尤其用作給兒童或老人服用的藥劑。
權(quán)利要求
1.一種異丙喹喘寧干糖漿制劑，其含有至少一種選自異丙喹喘寧或其鹽的活性成分、抗壞血酸和檸檬酸，其中所含檸檬酸的量為制劑總重量的約0.001-約0.03％重量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的異丙喹喘寧干糖漿制劑，其中檸檬酸的量為制劑總重量的0.001-0.01％重量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的異丙喹喘寧干糖漿制劑，其中檸檬酸的量為制劑總重量的0.002-0.005％重量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的異丙喹喘寧干糖漿制劑，其中所含抗壞血酸的量為制劑總重量的約0.03-約10％重量。
5.一種防止含有活性成分異丙喹喘寧或其鹽的異丙喹喘寧干糖漿制劑中的異丙喹喘寧被自來水分解的方法，其包括向制劑中加入抗壞血酸和檸檬酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中加入的抗壞血酸的量為制劑總重量的約0.03-約10％重量，加入的檸檬酸的量為制劑總重量的約0.001-0.03％重量。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異穩(wěn)定性的異丙喹喘寧干糖漿制劑，其含有至少一種選自異丙喹喘寧或其鹽的活性成分、抗壞血酸和特定量的檸檬酸。本發(fā)明的制劑非常穩(wěn)定，且由于含有抗壞血酸，當用自來水稀釋時，活性異丙喹喘寧或其鹽可保持不分解，而且由于加入了檸檬酸而使抗壞血酸不分解，因此其還具有優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/00GK1691942SQ20038010017
公開日2005年11月2日 申請日期2003年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月15日
發(fā)明者岡村章夫, 關(guān)一 申請人:大塚制藥株式會社