專利名稱：鹽酸安非他酮的改良釋放片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選鹽酸安非他酮的改良釋放片劑。
背景安非他酮是化學(xué)上與三環(huán)類、四環(huán)類、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRIs)或其它已知的抗抑郁劑無關(guān)的抗抑郁藥。雖然從該藥物在體內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)及行為模式來說其類似于精神興奮劑，但臨床上在處方劑量時其對人沒有產(chǎn)生確實的興奮劑樣作用。它的結(jié)構(gòu)接近于類似二乙胺苯酮的結(jié)構(gòu)并與苯乙胺有關(guān)。它的化學(xué)名為(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮鹽酸鹽且其通用名為鹽酸安非它酮。市場上可購買到立即釋放形式(Wellbutrin)及持續(xù)釋放形式(WellbutrinSR和Zyban)的鹽酸安非他酮。WellbutrinSR和Zyban在化學(xué)及藥學(xué)上都是相同的。安非他酮抗抑郁作用的神經(jīng)化學(xué)機制尚未明確。安非他酮不抑制單胺氧化酶。安非他酮影響神經(jīng)用來相互傳遞信息的大腦內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)。這些化學(xué)信使被稱為神經(jīng)遞質(zhì)。由神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)被釋放它們的神經(jīng)再次吸收以再使用(這稱為重吸收)。許多專家認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)之間釋放量的失衡導(dǎo)致了抑郁。相信安非他酮是通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的重吸收發(fā)揮作用，從而使更多多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素能將信息傳遞至其它神經(jīng)。由于安非他酮主要作用于多巴胺，其作用沒有SSRIs(如帕羅西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft))或三環(huán)抗抑郁藥或TCAs(如阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、地昔帕明(Norpramin))的參與，所以安非他酮是獨一無二的。Wellbutrin和WellbutrinSR用于治療抑郁癥。已經(jīng)批準(zhǔn)Zyban可作為患者戒煙的輔助藥物。Wellbutrin，安非他酮的立即釋放制劑，一天三次給藥，優(yōu)選每次給藥間隔6小時或更久。對于一天需要大于300mg安非他酮的患者，每次劑量應(yīng)不超過150mg。這需要一天片劑給藥至少4次而每次劑量之間至少間隔4小時。立即釋放制劑在約45分鐘內(nèi)釋放大于75％安非他酮進(jìn)入到溶解介質(zhì)中，而安非他酮的主要副作用之一是發(fā)生癲癇發(fā)作，這看起來部分與安非他酮立即釋放進(jìn)入系統(tǒng)中明顯相關(guān)。因此，應(yīng)發(fā)展持續(xù)釋放產(chǎn)品以避免發(fā)生癲癇發(fā)作。持續(xù)釋放產(chǎn)品是每天兩次給藥。通常，在需要多重給藥方案的藥物治療中患者的順應(yīng)性是個問題，尤其對抑郁患者來說更為棘手。雖然持續(xù)釋放制劑簡化了給藥方案并增加了患者順應(yīng)性，但還有空間進(jìn)一步簡化給藥方案及進(jìn)一步改善患者對給藥方案的堅持。發(fā)展被認(rèn)可的穩(wěn)定的每天一次的改良釋放安非他酮制劑將成為本領(lǐng)域的進(jìn)步。在現(xiàn)有技術(shù)中已描述了安非他酮的持續(xù)釋放片劑形式。美國專利號4,687,660公開了由片芯及包衣形成的片劑其中片芯包含與賦形劑及任選滲透增強劑一起的鹽酸安非他酮；包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物(例如乙酸纖維素)，細(xì)孔成形劑(例如極細(xì)微的乳糖及碳酸鈉)，和任選所謂的水滲透增強劑(例如聚乙二醇)及再次任選增塑劑。美國專利號5,358,970及5,427,798描述了以基質(zhì)(matrix)技術(shù)為基礎(chǔ)的鹽酸安非他酮的持續(xù)釋放制劑。術(shù)語基質(zhì)是指片劑中藥物包埋在賦形劑內(nèi)形成不崩解的片芯稱為基質(zhì)。藥物通過該片芯擴散。由于鹽酸安非他酮不穩(wěn)定，所以上述兩個專利中描述的產(chǎn)物需要穩(wěn)定劑來獲得充分的穩(wěn)定性。該穩(wěn)定劑是酸性化合物，優(yōu)選鹽酸半胱氨酸?；|(zhì)系統(tǒng)的主要缺點是它們通常顯示第一級釋放分布。也就是說，最初位于片劑表面的藥物顆粒將溶解并迅速釋放藥物。此后，離片劑表面越來越遠(yuǎn)的藥物顆粒也溶解并通過在細(xì)孔內(nèi)擴散釋放至片劑的外部。因此，隨著釋放過程的進(jìn)行將增加藥物擴散的距離。通常優(yōu)選獲得0級或接近0級釋放分布而不是第一級釋放分布。0級釋放系統(tǒng)在規(guī)定的時間段以恒定速率釋放藥物。其主要用于短半衰期的藥物以便在較小的劑量下能保持血中活性藥物化合物的恒定水平。據(jù)稱美國專利號6,589,553和國際專利公布號WO02/062299描述了每天給藥一次的膠囊制劑，其中有兩組包衣小丸，各自在不同pH下釋放鹽酸安非他酮。一組小丸被包衣以在相當(dāng)于約4.8或更低的pH下釋放藥物。預(yù)期這組小丸在上消化道釋放藥物。另一組小丸被包衣以在pH為7或以上時釋放藥物。預(yù)期這組小丸在下消化道釋放安非他酮。在一個顯示的實施例中，安非他酮對Zyban的相對生物利用度的Cmax比值僅為40％和AUC0-inf比值僅為80％。在另一個顯示的實施例中，根據(jù)Cmax及AUC0-inf，安非他酮對Zyban的相對生物利用度僅分別為48％及59％。文獻(xiàn)進(jìn)一步描述了引入第三組無包衣的活性小丸，據(jù)說其進(jìn)一步改良及改善了安非他酮的釋放。根據(jù)這些文獻(xiàn)的圖3及4所示的平均血漿濃度-時間分布并沒有清楚地顯示引入無包衣的活性小丸會產(chǎn)生每天給藥一次的生物等效制劑(參考產(chǎn)品為Zyban)。而且，這兩個文獻(xiàn)均沒有提供任何藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。美國專利號6,033,686描述了無穩(wěn)定劑且無細(xì)孔成形劑的控制釋放片劑，包含基本上由鹽酸安非他酮、粘合劑及潤滑劑組成的片芯；及包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑及水溶性聚合物的包衣。得自‘686專利的產(chǎn)品是每天給藥兩次的產(chǎn)品。美國專利號6,096,341及6,143,327都涉及鹽酸安非他酮的延遲釋放制劑?！?41專利提供無穩(wěn)定劑且無細(xì)孔成形劑的控制釋放片劑，包含基本上由鹽酸安非他酮、粘合劑及潤滑劑組成的片芯；及基本由不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑及水溶性聚合物組成的包衣?！?27專利提供無穩(wěn)定劑且無細(xì)孔成形劑的控制釋放片劑，包含基本上由鹽酸安非他酮、粘合劑及潤滑劑組成的片芯；及基本上由不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑及水溶性聚合物組成的控制釋放包衣和基本上由甲基丙烯酸聚合物及增塑劑組成的第二層包衣。但是‘327專利中描述的制劑不符合FDA’s的生物等效指南(見此處實施例8)。目前市場上尚無被批準(zhǔn)的穩(wěn)定的每天一次的安非他酮劑型。因此，存在對安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定的每天一次的生物等效(bioequivalent)制劑的需要。
定義USP將“改良釋放劑型”定義為那些其選擇時間過程和/或部位的藥物釋放特征以實現(xiàn)常規(guī)劑型不能提供的治療或便利目的的劑型。延長釋放劑型允許減少劑量頻率或增加患者順應(yīng)性或治療性能兩倍。USP認(rèn)為控制釋放、延緩釋放(prolonged release)和持續(xù)釋放與延長釋放等術(shù)語可互換。因此，術(shù)語“改良釋放”、“控制釋放”、“延緩釋放”、“延長釋放”和“持續(xù)釋放”在此處互換使用。術(shù)語“安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽”包括患者生理學(xué)上可耐受的鹽。通常這樣的鹽用無機酸或堿和/或有機酸或堿制備。這樣的酸和堿的實例已為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知。雖然其它藥學(xué)上可接受的鹽的用途也在本發(fā)明范圍之內(nèi)，但本發(fā)明尤其注重鹽酸安非他酮的用途。此處用術(shù)語“有效量”表示“藥學(xué)上有效量”?！八帉W(xué)上有效量”是指安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽的量或數(shù)量，當(dāng)給藥于患者時其有效引出適宜的生物效應(yīng)。應(yīng)當(dāng)理解精確的治療劑量取決于患者的年齡和病癥及所治療疾病的特性，并將最后取決于主治醫(yī)師的判斷。此處用的術(shù)語“濕氣阻擋層”是一種阻止或延遲濕氣吸收的屏障。已知鹽酸安非他酮高度吸濕，因此尤其在高濕度條件下相當(dāng)不穩(wěn)定并隨時間推移容易分解。濕氣阻擋層成分的比例和用于控制釋放包衣上的濕氣阻擋層的量不屬于USP對腸溶衣的規(guī)定和要求的范圍之內(nèi)。優(yōu)選地，濕氣阻擋層由腸溶性和/或丙烯酸聚合物(優(yōu)選丙烯酸聚合物)、任選增塑劑和滲透增強劑組成。滲透增強劑是親水性物質(zhì)，在包衣無物理性破裂的情況下允許水進(jìn)入。濕氣阻擋層還可包含其它常規(guī)惰性賦形劑，這可促進(jìn)此處描述的改良釋放制劑的處理。此處所用“總雜質(zhì)”指鹽酸安非他酮降解作用產(chǎn)生的所有降解產(chǎn)物?！敖到猱a(chǎn)物”包括那些在USP第26版281頁列舉的那些降解產(chǎn)物及在測定時色譜圖上可出現(xiàn)峰的任何其它降解產(chǎn)物。本發(fā)明包含的改良釋放片劑對于Wellbutrin或Zyban/WellbutrinSR片劑是生物等效的。術(shù)語“生物等效的”指在適當(dāng)設(shè)計的研究中，在相似條件下以相同摩爾劑量給藥時在藥物作用部位起效的藥物等價物或藥物代用品(alternatives)的活性成分或活性部分的比率和程度沒有顯著差異。只要比率存在預(yù)期的差異(例如，在某些延長釋放劑型中)，那么如果來自各個產(chǎn)物的活性成分或部分在藥物作用部位起效的程度無顯著差異就可將某些藥物等價物或藥物代用品視為生物等效。這只在活性成分或部分在藥物作用部位起效的比率的差異是預(yù)期中時適用并在提出的標(biāo)簽中反映，對長期使用達(dá)到有效機體藥物濃度并不是必需的，并對藥物來說被認(rèn)為在醫(yī)學(xué)上是無關(guān)重要的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選鹽酸安非他酮的改良釋放片劑?，F(xiàn)有技術(shù)市場上可購買到的Wellbutrin或Zyban/WellbutrinSR片劑所不能提供的本發(fā)明改良釋放片劑的優(yōu)點是改良釋放片劑允許每天給藥一次的方案，與現(xiàn)有技術(shù)的市場上可購買到的片劑是生物等效的且不顯示食物對其的影響。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽、粘合劑、潤滑劑的片芯；和(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層；和其中改良釋放片劑是生物等效的并顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后，不超過約20％，優(yōu)選約2％至約18％，更優(yōu)選約4％至約8％，且最優(yōu)選約5％的鹽酸安非他酮量被釋放，約4小時后，約15％至約45％，優(yōu)選約21％至約37％，更優(yōu)選約28％至約34％，且最優(yōu)選約32％的鹽酸安非他酮量被釋放，約8小時后，約40％至約90％，優(yōu)選約60％至約85％，更優(yōu)選約68％至約74％，且最優(yōu)選約74％的鹽酸安非他酮量被釋放，約16小時后，不少于約80％，優(yōu)選不少于約93％，更優(yōu)選不少于約96％，且最優(yōu)選不少于約99％的鹽酸安非他酮量被釋放。在一個實施方案中，濕氣阻擋層不作為USP測試所限定的腸溶衣發(fā)揮作用，所述USP測試要求腸道分層包衣片劑在放置于0.1N HCl中1小時藥物釋放總量不超過10％，在pH為6.8的緩沖液中45分鐘藥物釋放總量不少于75％。在本發(fā)明的一個實施方案中，安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽占片芯干重至少約94％重量。優(yōu)選地，本發(fā)明的改良釋放片劑包含從約50mg至約450mg鹽酸安非他酮。最優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑包含約150mg或300mg鹽酸安非他酮。在本發(fā)明的另一個實施方案中，粘合劑的量優(yōu)選占片芯干重的約1％至約6％且更優(yōu)選約3％重量。粘合劑優(yōu)選聚乙烯醇。在本發(fā)明的另一個實施方案中，潤滑劑優(yōu)選占片芯干重的約1％至約6％且更優(yōu)選約3％重量。有助于本發(fā)明片劑的潤滑劑可選自甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氫化植物油及其任何組合。優(yōu)選的潤滑劑是甘油二十二烷酸酯。在本發(fā)明的另一個實施方案中，控制釋放包衣基本上由不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物組成并且占控制釋放包衣干重的約35％至約60％重量。優(yōu)選地，不溶于水、水可滲透的薄膜成形聚合物占150mg劑量的控制釋放包衣干重的約50％重量及占300mg劑量的控制釋放包衣干重的約45％重量。不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物可選自纖維素醚、纖維素酯、聚乙烯醇及其任何組合。優(yōu)選不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物是乙基纖維素且可選自PR 100級乙基纖維素、PR 20級乙基纖維素及其任何組合。優(yōu)選不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物是PR 100級乙基纖維素。在本發(fā)明的另一個實施方案中，增塑劑占控制釋放包衣干重的約6％至約30％且更優(yōu)選約12％重量。有助于本發(fā)明片劑的增塑劑可選自多元醇、有機酯、油/甘油酯及其任何組合。優(yōu)選增塑劑是聚乙二醇1450。在本發(fā)明的另一個實施方案中，水溶性聚合物占控制釋放包衣干重的約25％至約50％重量。優(yōu)選地，水溶性聚合物占控制釋放包衣約43％重量。水溶性聚合物可選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及其任何組合。優(yōu)選水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的150mg鹽酸安非他酮改良釋放片劑中不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例可從約3∶1∶4至約5∶1∶3，優(yōu)選比例為4∶1∶3。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的300mg鹽酸安非他酮改良釋放片劑中不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例可從約7∶2∶6至約19∶5∶18，優(yōu)選比例為13∶4∶12。在本發(fā)明的另一個實施方案中，用控制釋放包衣將片劑片芯包衣后重量增加可以在片劑片芯干重的約3％至約30％范圍內(nèi)變化。對本發(fā)明的150mg劑量改良釋放片劑，重量增加可以在片劑片芯干重的約13％至約16％范圍內(nèi)變化且優(yōu)選重量增加為片劑片芯干重的約15％。對本發(fā)明的300mg劑量改良釋放片劑，應(yīng)用控制釋放包衣后重量增加可以在片劑片芯干重的約8％至約10％范圍內(nèi)變化且優(yōu)選重量增加9％。在本發(fā)明的另一個實施方案中，濕氣阻擋層包含腸溶性聚合物和/或丙烯酸聚合物、增塑劑及滲透增強劑且比例為約13∶2∶5。腸溶性聚合物和/或丙烯酸聚合物優(yōu)選丙烯酸聚合物，依次優(yōu)選市場上可購買到的EudragitL 30D-55的甲基丙烯酸共聚物。雖然甲基丙烯酸共聚物的量可占濕氣阻擋層干重的約30％至約90％重量，但優(yōu)選甲基丙烯酸共聚物的量占濕氣阻擋層干重的約66％在本發(fā)明的另一個實施方案中，增塑劑可選自多元醇、有機酯、油/甘油酯及其任何組合。用于濕氣阻擋層的優(yōu)選增塑劑是多元醇和有機酯的組合。在該合中優(yōu)選的多元醇是聚乙二醇1450而優(yōu)選的有機酯是枸櫞酸三乙酯。有機酯與多元醇的比例優(yōu)選為1∶2。優(yōu)選增塑劑占濕氣阻擋層干重的約1％至約30％且更優(yōu)選約10％重量。在本發(fā)明的另一個實施方案中，滲透增強劑是親水性物質(zhì)且可選自二氧化硅、膠體硅、乳糖、親水聚合物、氯化鈉、氧化鋁、膠體氧化鋁、硅土、微晶纖維素及其任何組合。滲透增強劑優(yōu)選二氧化硅且占濕氣阻擋層干重的約20％至約40％且更優(yōu)選約25％重量。在本發(fā)明的另一個實施方案中，應(yīng)用濕氣阻擋層以使?jié)駳庾钃鯇討?yīng)用后重量增加不超過本發(fā)明的150mg和300mg劑量改良釋放片劑干重的約6％且優(yōu)選不超過約2.5％。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的改良釋放片劑提供穩(wěn)定的鹽酸安非他酮制劑，以便在25℃±2℃/60％RH±5％RH貯存約12個月后至少約95％且優(yōu)選至少約97.5％且甚至98.5％或甚至99％鹽酸安非他酮保持穩(wěn)定。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的改良釋放片劑提供穩(wěn)定的鹽酸安非他酮制劑，以便在25℃±2℃/60％RH±5％RH貯存約18個月后至少約95％且優(yōu)選至少約97.5％且甚至98.5％或甚至99％鹽酸安非他酮保持穩(wěn)定。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的改良釋放鹽酸安非他酮片劑是與Wellbutrin或Zyban/WellbutrinSR片劑生物等效的且不顯示食物的影響。在本發(fā)明的另一個方面，濕氣阻擋層基本上阻止或延遲濕氣吸收進(jìn)入片劑內(nèi)，從而增加鹽酸安非他酮的穩(wěn)定性。
附圖簡述參照以下附圖從以下詳細(xì)的描述中進(jìn)一步理解本發(fā)明，其中

圖1A說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案150mg劑量規(guī)格(strength)鹽酸安非他酮改良釋放片劑在3種不同釋放速率下的溶出度分布。圖1B說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案300mg劑量規(guī)格鹽酸安非他酮改良釋放片劑在3種不同釋放速率下的溶出度分布。圖2A說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案貯存在HDPE瓶中25℃±2℃/60％RH±5％RH下對相對響應(yīng)因子(RRF)校正的150mg劑量規(guī)格鹽酸安非他酮改良釋放片劑中總雜質(zhì)含量的統(tǒng)計學(xué)分析(7ct，40cc和30ct，100cc)。圖2B說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案貯存在HDPE瓶中25℃±2℃/60％RH±5％RH下對相對響應(yīng)因子(RRF)校正的300mg劑量規(guī)格鹽酸安非他酮改良釋放片劑中總雜質(zhì)含量的統(tǒng)計學(xué)分析(7ct，40cc和30ct，100cc)。圖3A說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案，給予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑后劑量規(guī)格等效研究的平均血漿安非他酮濃度。圖3B說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案，給予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑后劑量規(guī)格等效研究的平均血漿羥基安非他酮濃度。圖3C說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案，給予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑后劑量規(guī)格等效研究的平均血漿安非他酮蘇氨醇(threoamino alcohol)濃度。圖3D說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案，給予2×150mg(q.d.)和1×300mg(q.d.)劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑后劑量規(guī)格等效研究的平均血漿安非他酮赤氨醇(erythroamino alcohol)濃度。圖4A說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案將150mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑單一劑量給藥后食物對平均血漿安非他酮濃度的影響。圖4B為圖4A所示的平均血漿安非他酮濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg Zyban片劑單一劑量給藥后的平均血漿安非他酮濃度比較的圖。圖4C為根據(jù)本發(fā)明的實施方案單一劑量給予150mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑后的平均血漿羥基安非他酮濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg Zyban片劑單一劑量給藥后的平均血漿羥基安非他酮濃度比較的圖。圖4D為根據(jù)本發(fā)明的實施方案單一劑量給予150mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑后的平均血漿安非他酮蘇氨醇濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg Zyban片劑單一劑量給藥后的平均血漿安非他酮蘇氨醇濃度比較的圖。圖4E為根據(jù)本發(fā)明的實施方案單一劑量給予150mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑后的平均血漿安非他酮赤氨醇濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg Zyban片劑單一劑量給藥后的平均血漿安非他酮赤氨醇濃度比較的圖。圖5A為食物對根據(jù)本發(fā)明的實施方案每天一次單一劑量給予300mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑的平均血漿安非他酮濃度的影響的比較圖。圖5B為食物對根據(jù)本發(fā)明的實施方案每天一次單一劑量給予300mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑的平均血漿羥基安非他酮濃度的影響的比較圖。圖5C為食物對根據(jù)本發(fā)明的實施方案每天一次單一劑量給予300mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑的平均血漿安非他酮蘇氨醇濃度的影響的比較圖。圖5D為食物對根據(jù)本發(fā)明的實施方案每天一次單一劑量給予300mg劑量規(guī)格的改良釋放鹽酸安非他酮片劑的平均血漿安非他酮赤氨醇濃度的影響的比較圖。圖6A為說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次多個劑量給藥至處于禁食狀態(tài)的患者后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮濃度的圖。圖6B為圖5A所示的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮濃度與現(xiàn)有技術(shù)Wellbutrin片劑在禁食狀態(tài)多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮濃度的比較圖。圖6C為根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次多個劑量給藥至處于禁食狀態(tài)的患者后的平均穩(wěn)態(tài)血漿羥基安非他酮濃度與現(xiàn)有技術(shù)Wellbutrin片劑在禁食狀態(tài)多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿羥基安非他酮濃度的比較圖。圖6D為根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次多個劑量給藥至處于禁食狀態(tài)的患者后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮蘇氨醇濃度與現(xiàn)有技術(shù)Wellbutrin片劑在禁食狀態(tài)多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮蘇氨醇濃度的比較圖。圖6E為根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次多個劑量給藥至處于禁食狀態(tài)的患者后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮赤氨醇濃度與現(xiàn)有技術(shù)Wellbutrin片劑在禁食狀態(tài)多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮赤氨醇濃度的比較圖。圖7A為說明在禁食狀態(tài)下根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次多個劑量給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮濃度的圖。圖7B為圖7A所示的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg(b.i.d.)Zyban片劑在禁食狀態(tài)下多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮濃度的比較圖。圖7C為根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑在禁食狀態(tài)下每天一次多個劑量給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿羥基安非他酮濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg(b.i.d.)Zyban片劑在禁食狀態(tài)下多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿羥基安非他酮濃度的比較圖。圖7D為根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑在禁食狀態(tài)下每天一次多個劑量給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮蘇氨醇濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg(b.i.d.)Zyban片劑在禁食狀態(tài)下多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮蘇氨醇濃度的比較圖。圖7E為根據(jù)本發(fā)明的實施方案將300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑在禁食狀態(tài)下每天一次多個劑量給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮赤氨醇濃度與現(xiàn)有技術(shù)150mg(b.i.d.)Zyban片劑在禁食狀態(tài)下多次給藥后的平均穩(wěn)態(tài)血漿安非他酮赤氨醇濃度的比較圖。
發(fā)明詳述此處描述的本發(fā)明涉及具有含安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽和常規(guī)賦形劑的片芯、所述片芯由控制釋放包衣(控制安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽的釋放)包繞及包繞在控制釋放包衣外的濕氣阻擋層的改良釋放片劑。本發(fā)明的改良釋放片劑是生物等效的。1.片芯改良釋放片劑的片芯包含有效量的安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽、粘合劑和潤滑劑并且可包含其它常規(guī)惰性賦形劑。活性藥物的量可占片劑干重的約50％至約90％重量，且優(yōu)選占片劑干重的約70％至約90％重量。安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選是鹽酸安非他酮。片劑包含鹽酸安非他酮的量可從約50mg至約450mg范圍內(nèi)變化。優(yōu)選地，片劑包含150mg或300mg鹽酸安非他酮。對于150mg劑量片劑，鹽酸安非他酮占片劑干重的約78％重量。對于300mg劑量，鹽酸安非他酮的量占片劑干重約83％重量。對于本發(fā)明的150mg和300mg劑量鹽酸安非他酮改良釋放片劑，鹽酸安非他酮的量都占各自劑量干燥片芯的約94％重量。將粘合劑(有時也稱為粘附劑)加入藥物-填充混合物中以保證使具有需要的機械強度的粒料和片劑成形。粘合劑可以不同方式加入制劑中(1)作為干粉，在濕氣凝聚作用前與其它成分混合，(2)作為溶液，在濕氣凝聚作用時作為凝聚液體使用，并可視為溶液粘合劑，和(3)作為干粉，在壓緊前與其它成分混合。在這種形式中，粘合劑被視為干燥粘合劑。通常認(rèn)為溶液粘合劑最有效，并因此是粘合劑摻入粒料中的最常見方式。用于此處的粘合劑是溶液粘合劑的形式。有助于片芯的粘合劑的非限制性實例包括水溶性聚合物例如改性淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基纖維素(HPC))和聚乙烯醇。粘合劑的量可占片劑干重的約0.5％至約15％重量，優(yōu)選占片劑干重的約1％至約6％重量，且最優(yōu)選占片劑干重的約3％重量。對于150mg和300mg劑量片劑，粘合劑的量均優(yōu)選占各自片芯干重的約1％至約6％重量且更優(yōu)選占各自片芯干重的約3％重量。優(yōu)選粘合劑是聚乙烯醇。將潤滑劑加入藥用制劑中以保證在固體和模具壁間產(chǎn)生低摩擦力下進(jìn)行片劑的成形和脫出。壓片時的高摩擦力可導(dǎo)致一系列問題，包括不充分的壓片質(zhì)量(成帽現(xiàn)象或甚至片劑脫出時分裂，和片劑邊緣上垂直刮痕)和甚至可能終止生產(chǎn)。因此，在幾乎所有片劑制劑包括此處描述的鹽酸安非他酮片劑制劑中都加入潤滑劑。有助于片芯的潤滑劑的非限制性實例包括甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氫化植物油(例如氫化棉子油(Sterotex)、氫化豆油(SterotexHM)和氫化豆油&蓖麻蠟(SterotexK)、硬脂醇、亮氨酸和聚乙二醇(MW4000及更高)。潤滑劑優(yōu)選甘油二十二烷酸酯。潤滑劑的量可占片劑干重的約1％至約5％重量，優(yōu)選占片劑干重的約2％至約3％重量，且最優(yōu)選占片劑干重的約2.5％重量。對于本發(fā)明的150mg和300mg劑量改良釋放片劑，潤滑劑在兩種劑量中都占片劑干重約2.5％重量且優(yōu)選占片芯干重的約1％至約6％重量且更優(yōu)選占片芯干重的約3％重量。在此階段，片芯制劑是導(dǎo)致在1小時內(nèi)鹽酸安非他酮100％溶出的立即釋放制劑(數(shù)據(jù)未顯示)。理想地片芯只包含有效藥用量的安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽、粘合劑(優(yōu)選聚乙烯醇)和潤滑劑(優(yōu)選甘油二十二烷酸酯)。但是，在必要時，可將符合本發(fā)明目的的附加的惰性賦形劑加入片芯制劑中?？杉尤敫郊拥亩栊再x形劑以促進(jìn)此處描述的鹽酸安非他酮最終的改良釋放劑型的制備和/或改善患者對該劑型的接受性。附加的惰性賦形劑已為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知并可見于相關(guān)文獻(xiàn)，例如藥用賦形劑手冊中。這樣的賦形劑的非限制性實例包括噴霧干燥乳糖、山梨醇、甘露醇及任何纖維素衍生物。優(yōu)選壓縮粒料以形成此處描述的通過濕制粒法制備的本發(fā)明改良釋放片劑的片芯?；旧希瑵穹ㄖ屏０ǔＲ?guī)在液體(溶液粘合劑)存在下攪拌粉末(活性藥物)然后干燥。為形成最后被壓縮進(jìn)片劑片芯中的粒料，優(yōu)選用溶液粘合劑首先將鹽酸安非他酮在制粒機中制粒，優(yōu)選但并非必需流動床制粒機例如由Glatt(德國)或Aeromatic(瑞士)制造的流動床制粒機。粘合劑(優(yōu)選聚乙烯醇)首先溶解或分散在合適的溶劑(優(yōu)選水)中。然后溶液粘合劑從頂端噴在制粒機(優(yōu)選流動床制粒機)內(nèi)的藥物上?；蛘?，也可在常規(guī)或高度剪切混合器中進(jìn)行制粒。如有必要，可在制粒步驟前將附加的惰性賦形劑例如填充劑與鹽酸安非他酮混合。接著干燥形成的粒料，然后在粒料與潤滑劑摻和之前過篩。優(yōu)選地，干燥的粒料通過1.4mm目篩過篩。然后將過篩的粒料與潤滑劑摻和，且如有必要，與可改善本發(fā)明的改良釋放片劑加工方法的任何其它附加的惰性賦形劑摻和。粒料與潤滑劑(且如有必要，與任何附加的惰性賦形劑，例如助流劑)的摻和，可在V-摻和器或任何其它合適的摻和裝置中進(jìn)行。助流劑改善粉末的流動性。在高速的片劑生產(chǎn)和直接壓緊時這尤其重要。但是，由于對充分流動的要求很高，所以通常也在壓片前將助流劑加入粒料中。接著將摻和的粒料壓進(jìn)成片劑中并在下文稱為片劑片芯?？赏ㄟ^使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和設(shè)備獲得片劑片芯。理想地，但非必須，用適合于合適沖頭的旋轉(zhuǎn)壓片機(也稱為多點壓片機)獲得片劑片芯。2.片劑包衣片劑片芯在2個階段包衣?？刂漆尫虐轮苯佑糜谄瑒┢颈砻媲野l(fā)揮作用以控制安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽的釋放。濕氣阻擋層直接用于控制釋放包衣表面以阻止或延遲吸濕。2.1控制釋放包衣控制釋放包衣是包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物的半滲透包衣。有助于控制釋放包衣的不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物的非限制性實例包括纖維素醚、纖維素酯和聚乙烯醇。優(yōu)選不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物是乙基纖維素，且可選自PR100級乙基纖維素、PR20級乙基纖維素及其任何組合。PR100級乙基纖維素是優(yōu)選的不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物。不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物的量可占片劑干重的約1％至約8％重量且優(yōu)選占片劑干重的約2％至約6％重量。對于本發(fā)明的150mg劑量鹽酸安非他酮改良釋放片劑，不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物的量可占片劑干重的約3％至約6％重量。優(yōu)選地，不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物的量占片劑干重約6.3％重量。從控制釋放包衣本身來看，不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物的量可占控制釋放包衣干重的約35％至約60％重量。優(yōu)選地，不溶于水的、水可滲透的聚合物的量占控制釋放包衣干重約50％重量。對于本發(fā)明的300mg劑量鹽酸安非他酮改良釋放片劑，不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物的量可占片劑干重的約2％至約5％重量。優(yōu)選地，不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物的量占片劑干重約3.6％重量。從控制釋放包衣本身來看，不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物占控制釋放包衣干重的約45％重量。通常將增塑劑加入薄膜包衣制劑中以改良聚合物的物理特性使其更有用。增塑劑的量及選擇影響片劑的硬度并且甚至可能影響其溶出度或崩解特征，以及其物理和化學(xué)穩(wěn)定性。增塑劑的一個重要特性是它們使包衣有彈性且易彎曲從而減小包衣脆性的能力。有助于此處描述的控制釋放包衣的增塑劑的非限制性實例包括多元醇(例如不同分子量的聚乙二醇)、有機酯(例如鄰苯二甲酸二乙酯或枸櫞酸三乙酯)和油/甘油酯(例如分餾椰子油或蓖麻油)?？刂漆尫虐碌脑鏊軇┑牧靠烧计瑒└芍氐募s0.5％至約2％重量。優(yōu)選增塑劑是聚乙二醇1450。對于本發(fā)明的150mg劑量鹽酸安非他酮改良釋放片劑，控制釋放包衣中增塑劑的量可占片劑干重的約1％至約1.5％重量。優(yōu)選地，增塑劑的量占片劑干重約1.5％重量。對于本發(fā)明的300mg劑量鹽酸安非他酮改良釋放片劑，增塑劑的量可占片劑干重的約0.5％至約2％重量。對于150mg和300mg劑型，增塑劑優(yōu)選占控制釋放包衣干重的約6％至約30％重量且更優(yōu)選占控制釋放包衣干重約12％重量。有助于控制釋放包衣的水溶性聚合物的非限制性實例包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。優(yōu)選水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，其量可占片劑干重的約1.5％至約6％重量。從控制釋放包衣本身來看，水溶性聚合物的量可占控制釋放包衣干重的約25％至約55％重量。對于本發(fā)明的150mg劑量鹽酸安非他酮改良釋放片劑，水溶性聚合物的量可占片劑干重的約3％至約5％重量或占控制釋放包衣干重的約25％至約50％重量。對于本發(fā)明的300mg劑量鹽酸安非他酮改良釋放片劑，水溶性聚合物的量可占片劑干重的約2％至約5％重量或占控制釋放包衣干重約43％重量。此處描述的本發(fā)明的150mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑中不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例可從約3∶1∶4至約5∶1∶3范圍內(nèi)變化。優(yōu)選比例是約4∶1∶3。對于此處描述的本發(fā)明的300mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例可從約7∶2∶6至約19∶5∶18范圍內(nèi)變化。優(yōu)選比例是約13∶4∶12。通常，如下制備和應(yīng)用控制釋放包衣。使不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物(優(yōu)選乙基纖維素)和增塑劑(優(yōu)選聚乙二醇1450)溶解在有機溶劑(例如乙醇和異丙醇的混合液)中。再加入增塑劑(優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮)直至獲得均勻的混合物。然后用片劑包衣器、流動床裝置或任何其它本領(lǐng)域已知的合適的包衣裝置將生成的控制釋放包衣溶液噴灑在片劑片芯上，直至達(dá)到需要的重量增加。接著干燥包衣有控制釋放包衣的片劑片芯，隨后應(yīng)用濕氣阻擋層。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，控制滲透性可控制鹽酸安非他酮的釋放和/或用于片劑片芯的包衣量。可通過改變不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例和/或用于片劑片芯的包衣量改變控制釋放包衣的滲透性。通常用更大量不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物獲得更加延長的釋放。將其它賦形劑加入片劑片芯中也可改變控制釋放包衣的滲透性。例如，如果需要片劑片芯進(jìn)一步包含發(fā)泡劑，應(yīng)當(dāng)增加控制釋放包衣中增塑劑的量以便包衣更圓滑，因為發(fā)泡劑施加在不夠圓滑的包衣上的壓力將使包衣破裂。而且，還可根據(jù)是否需要更快或更慢的溶出度和/或釋放分布來改變不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物和水溶性聚合物的比例。根據(jù)溶出度或體內(nèi)釋放分布的需要，用控制釋放包衣將片劑片芯包衣后的重量增加可占片劑片芯干重的約3％至約30％。對于本發(fā)明的150mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，重量增加可占片劑片芯干重的約13％至約16％。優(yōu)選地，重量增加占片劑片芯干重的約15％。對于本發(fā)明的300mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，重量增加可占片劑片芯干重的約8％至約10％。優(yōu)選地，重量增加占片劑片芯干重約9％。2.2濕氣阻擋層濕氣阻擋層直接用于控制釋放包衣上且包含腸溶性聚合物和/或丙烯酸聚合物、滲透增強劑和任選的增塑劑。腸溶性聚合物優(yōu)選丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物優(yōu)選C型甲基丙烯酸共聚物[聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶1]，市場上可購買的商品名稱為Eudragit(例如Eudragit L 30 D-55)。甲基丙烯酸共聚物的量可占片劑干重的約1％至約3％且占濕氣阻擋層干重的約55％至約70％。對于本發(fā)明的150mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，甲基丙烯酸共聚物可占片劑干重的約2％至約3％。優(yōu)選地，甲基丙烯酸共聚物的量占片劑干重的約2.5％。從濕氣阻擋層本身來看，甲基丙烯酸共聚物的量優(yōu)選占濕氣阻擋層干重的約30％至約90％重量且更優(yōu)選占濕氣阻擋層干重的約66％。對于本發(fā)明的300mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，甲基丙烯酸共聚物的量可占片劑干重的約1.5％至約3％。優(yōu)選地，甲基丙烯酸共聚物的量占片劑干重約2％重量。從包衣本身來看，甲基丙烯酸共聚物優(yōu)選占本發(fā)明的300mg劑量改良釋放片劑的濕氣阻擋層干重的約30％至約90％且更優(yōu)選占濕氣阻擋層干重的約66％。本領(lǐng)域已知甲基丙烯酸共聚物容易變脆，所以需要增塑劑。有助于此處描述的控制釋放包衣的增塑劑的非限制性實例包括多元醇(例如不同分子量的聚乙二醇)、有機酯(例如鄰苯二甲酸二乙酯或枸櫞酸三乙酯)和油/甘油酯(例如分餾椰子油或蓖麻油)。優(yōu)選增塑劑包含枸櫞酸三乙酯和聚乙二醇1450的組合。枸櫞酸三乙酯與聚乙二醇1450的比例為約1∶2。增塑劑的量可占片劑干重的約0.2％至約0.5％且優(yōu)選從約0.2％至約0.4％。增塑劑占150mg片劑干重約0.35％和占300mg片劑干重的約0.2％至約0.4％。從濕氣阻擋層本身來看，對于本發(fā)明的150mg和300mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，增塑劑都優(yōu)選占濕氣阻擋層干重的約1％至約30％重量且更優(yōu)選占濕氣阻擋層干重約10％。本領(lǐng)域眾所周知根據(jù)預(yù)期的主要功能，將用于片劑的賦形劑分成不同類型。但是，一種賦形劑可經(jīng)一系列途徑影響藥物或片劑的整體特性，所以用于片劑制劑的許多物質(zhì)可被描述為多功能的。因此，用于濕氣阻擋層的增塑劑組合中的聚乙二醇1450不僅增加濕氣阻擋層的親水性，而且還用作助流劑。除聚乙二醇1450之外，滲透增強劑也用作助流劑并且也增加濕氣阻擋層的親水性。滲透增強劑是親水性物質(zhì)且可選自二氧化硅、膠體硅、乳糖、親水聚合物、氯化鈉、氧化鋁、膠體氧化鋁、硅土、微晶纖維素及其任何組合。二氧化硅是優(yōu)選的滲透增強劑。滲透增強劑的量可占片劑干重的約0.5％至約1％重量且占濕氣阻擋層干重約25％重量。對于本發(fā)明的150mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，滲透增強劑的量占片劑干重約0.9％且占濕氣阻擋層干重的約20％至約40％且優(yōu)選約25％重量。對于本發(fā)明的300mg劑量改良釋放鹽酸安非他酮片劑，滲透增強劑的量可占片劑干重的約0.5％至約1％重量且優(yōu)選占濕氣阻擋層干重的約20％至約40％且優(yōu)選約25％重量。甲基丙烯酸共聚物∶增塑劑∶滲透增強劑的比例優(yōu)選約13∶2∶5。通常，如下制備和應(yīng)用濕氣阻擋層。首先將增塑劑(優(yōu)選聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯的組合)加入水中且混合均勻。然后過篩甲基丙烯酸共聚物(優(yōu)選EudragitL 30 D-55)且加入增塑劑混合物中且混合均勻。在單獨的容器中使?jié)B透增強劑(優(yōu)選二氧化硅)溶于水中直至獲得均勻的混合物。然后將增塑劑和甲基丙烯酸共聚物的混合物與滲透增強劑溶液合并且混合均勻。然后將生成的濕氣阻擋層溶液用片劑包衣器、流動床裝置或任何其它本領(lǐng)域已知的合適的包衣裝置噴灑于包衣著控制釋放包衣的片劑片芯上直至達(dá)到需要的重量增加。接著干燥濕氣阻擋層包衣的片劑，然后包裝。濕氣阻擋層用于控制釋放包衣的片劑片芯，以使重量增加占本發(fā)明的150mg和300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑的片劑干重不超過約6％且優(yōu)選不超過約2.5％。所用濕氣阻擋層的量不引起此處描述的鹽酸安非他酮改良釋放片劑抵抗胃液且對藥物釋放特征無明顯影響。此處用的濕氣阻擋層無腸溶衣功能。即使本領(lǐng)域引用且將甲基丙烯酸共聚物，EudragitL 30 D-55，用于腸溶衣制劑，但其功能性因制劑不同和所用材料量的不同而不同。正如本領(lǐng)域已知的，當(dāng)藥物可能被胃液破壞或滅活或藥物可能刺激胃粘膜時用腸溶衣。為符合腸溶衣的要求，如USP中描述的測試(方法A或B)規(guī)定在酸性介質(zhì)(0.1N HCl)中2小時后，至少6個實驗中溶出的活性藥物個體值不超過10％且在pH 6.8中45分鐘后溶出不少于75％。即使鹽酸安非他酮既不負(fù)作用于酸性介質(zhì)也不刺激胃粘膜，濕氣阻擋層也不符合這種要求，原因如下(1)為獲得含有EudragitL 30 D-55的薄膜的腸溶完整性，推薦以每劑量單位干燥聚合物為基礎(chǔ)的約6％至約8％的重量增加。用于控制釋放包衣片劑片芯上的EudragitL 30 D-55固體的量不超過6％且優(yōu)選不超過2.5％，(2)如果要求腸溶完整性，在2小時時間點對成品(即濕氣阻擋層包衣的片劑片芯)的溶出度測試就不限制不超過20％，及(3)對最后2種包衣產(chǎn)品的分析測試表明該產(chǎn)品不符合USP測試方法定義的作為腸溶衣產(chǎn)品的所有測試要求。既然濕氣阻擋層直接用于控制釋放包衣上，那么就測試確定直接用于立即釋放片劑片芯上的濕氣阻擋層是否發(fā)揮腸溶衣作用。測試顯示在0.1N HCl中1小時后超過40％鹽酸安非他酮從片劑片芯釋放并因此不屬于USP對腸溶衣的定義之內(nèi)(見實施例2)。也可在加速條件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下開放的玻璃盤中10天用控制釋放包衣和濕氣阻擋層包衣各自包衣的片劑片芯的Karl-Fischer(KF)測試確定濕氣量以證實濕氣阻擋層的功能性(見實施例2)。結(jié)果顯示控制釋放包衣的片劑片芯的濕氣量高于濕氣阻擋層包衣的片劑片芯的濕氣量。這些數(shù)據(jù)綜合確立濕氣阻擋層作為包衣的功能性，其基本上阻止或延遲吸濕而不作為USP定義的腸溶衣。本發(fā)明的片劑提供無細(xì)孔成形劑的鹽酸安非他酮的延長釋放。上文制劑還提供穩(wěn)定的鹽酸安非他酮制劑，以便約2小時后不超過約20％，優(yōu)選約2％至約18％，更優(yōu)選約4％至約8％，且最優(yōu)選約5％鹽酸安非他酮的量被釋放，約4小時后，約20％至約45％，優(yōu)選約21％至約37％，更優(yōu)選約28％至約34％，且最優(yōu)選約32％鹽酸安非他酮的量被釋放，約8小時后，約40％至約90％，優(yōu)選約60％至約85％，更優(yōu)選約68％至約74％，且最優(yōu)選約74％鹽酸安非他酮的量被釋放，約16小時后，不少于約80％，優(yōu)選不少于約93％，更優(yōu)選不少于約96％，且最優(yōu)選不少于約99％鹽酸安非他酮的量被釋放。在加速條件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下經(jīng)6個月和在25℃±2℃/60％RH±5％RH下經(jīng)12個月及18個月的長期穩(wěn)定性無論在150mg或是300mg劑型總雜質(zhì)的評估測試中，都對此處描述的改良釋放鹽酸安非他酮片劑制劑的穩(wěn)定性有明顯的正面影響。穩(wěn)定性測試顯示片劑內(nèi)總雜質(zhì)減少的值(相對于Wellbutrin SR)。例如在本發(fā)明的150mg和300mg劑量規(guī)格改良釋放片劑的7count，40cc和30count，100cc HDPE瓶中，在25℃±2℃/60％RH±5％RH下經(jīng)至少12個月的長期穩(wěn)定性試驗中總雜質(zhì)應(yīng)不超過片劑中鹽酸安非他酮量的約2.5％重量，優(yōu)選不超過約1.5％，且最優(yōu)選不超過約0.6％。在25℃±2℃/60％RH±5％RH下18個月的長期穩(wěn)定性試驗中，總雜質(zhì)應(yīng)不超過片劑中鹽酸安非他酮量的約2.5％重量，優(yōu)選不超過約1.5％，且最優(yōu)選不超過片劑中鹽酸安非他酮量的約0.7％重量。因此，根據(jù)本發(fā)明的改良釋放鹽酸安非他酮片劑在藥房和藥品柜通常遇到的濕度和溫度條件(即室溫和35％-60％濕度)下貯存12或18個月長期穩(wěn)定性后包含至少約95％w/w且更優(yōu)選至少98％或甚至至少99％未降解的鹽酸安非他酮。因此，當(dāng)用于藥用制劑例如片劑時，在室溫(15℃-25℃)下35-60％濕度中貯存1年后將保留至少95％效價且優(yōu)選至少98％或甚至99％效價。例如如果片劑最初在制備時包含300mg鹽酸安非他酮(標(biāo)記量)，貯存1年后片劑內(nèi)將保持至少285mg且優(yōu)選至少294mg或更多鹽酸安非他酮。在加速條件下貯存在7count，40cc HDPE瓶中至少6個月后，本發(fā)明的150mg劑量規(guī)格片劑構(gòu)型的KF濕氣量和鹽酸安非他酮雜質(zhì)總量應(yīng)不超過約1％。在相同加速條件下貯存在相同瓶和片劑構(gòu)型中至少6個月后的300mg劑量規(guī)格的KF濕氣量應(yīng)不超過約1％且總雜質(zhì)不超過約0.6％。在加速條件下經(jīng)至少6個月后貯存在30count，100cc HDPE瓶中的150mg片劑構(gòu)型的KF濕氣量應(yīng)不超過約1％且總雜質(zhì)不超過約1.2％。在相同條件下經(jīng)相同時間在相同構(gòu)型中貯存的300mg劑量規(guī)格片劑的KF濕氣量應(yīng)不超過約1％且總雜質(zhì)不超過約0.8％。當(dāng)在加速條件下貯存在開放玻璃盤中時，本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格改良釋放片劑的KF濕氣量3天后應(yīng)不超過約0.8％且優(yōu)選10天后不超過約0.45％。當(dāng)貯存在密封玻璃瓶中時KF濕氣量3天后應(yīng)不超過0.45％且優(yōu)選10天后不超過約0.4％。以下實施例說明本發(fā)明且不限制本發(fā)明的范圍。
實施例11.改良釋放片劑制劑制備150mg和300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑各自的3種不同片芯制劑，如表1所示
1mg/％值表示該成分占片劑干重的比例2聚乙烯醇3甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 ATO)4在干燥時蒸發(fā)首先水加熱至60±5℃。接著使粘合劑(聚乙烯醇)均勻地溶解于水中，然后通過0.7mm目篩且允許其冷卻至不超過約30℃。在流動床裝置例如Glatt GPCG1流動床裝置的頂端噴灑腔內(nèi)放置鹽酸安非他酮。將溶液粘合劑(即聚乙烯醇溶液)噴灑于鹽酸安非他酮上，處理參數(shù)如表2所示 一旦制粒完成，就干燥粒料，然后將其冷卻至不超過約35℃。然后使鹽酸安非他酮粒料通過1.4mm目篩。然后在V-摻和器中將潤滑劑(甘油二十二烷酸酯)與過篩的粒料一起摻和直至混合物混合均勻。用旋轉(zhuǎn)壓片機(ManestyUnipress)將生成的混合物壓成片劑片芯中，對于150mg片劑片芯平均硬度從約8Sc至約25Sc且平均厚度從約3.9mm至約4.5mm，對于300mg片劑片芯平均硬度從約12Sc至約33Sc且平均厚度從約4.8mm至約5.4mm。兩種劑量規(guī)格片劑片芯的脆性都不超過0.8％。然后用表3所示的控制釋放包衣制劑包衣片劑片芯
1％值表示該成分占片劑干重的比例2乙基纖維素100(Ethocel)3聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon90F)4聚乙二醇1450(Carbowax)5在干燥時蒸發(fā)將增塑劑(聚乙二醇1450)和不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物(乙基纖維素100)先后加入一部分變性乙醇和異丙醇混合物中。一旦混合，就將水溶性聚合物逐漸加入上文的混合物中以避免形成大顆粒或團塊。將溶液混合至均勻。然后將變性乙醇和異丙醇的剩余部分加入包衣混合物中且持續(xù)混合直至獲得均勻溶液。然后使包衣溶液通過DeBee勻漿器(噴口大小7，處理壓力8500±2000psi及反壓力1000±250psi)。隨后在片劑包衣器(O′Hara 36 Side Vent)中將均勻的包衣溶液噴灑于片劑片芯上，處理參數(shù)如表4所示 用控制釋放包衣溶液持續(xù)包衣片劑片芯直至150mg和300mg片劑片芯各自達(dá)到重量增加約24mg(約22至約26mg的濕包衣范圍)和重量增加約29mg(約27至約31mg的濕包衣范圍)。一旦達(dá)到需要的重量增加，就停止包衣并在約35±2℃的入口氣體溫度下以約2rpm的轉(zhuǎn)速干燥包衣的片劑片芯。接著用表5所示的濕氣阻擋層制劑包衣干燥且冷卻的包衣片劑片芯
1mg％值表示該成分占片劑干重的總比例2聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL30 D-55)3D＝聚乙二醇1450(Carbowax)，E＝枸櫞酸三乙酯4二氧化硅(Syloid244)5在干燥時蒸發(fā)首先使增塑劑組合(優(yōu)選聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯)溶解于一部分純凈水中并混合均勻。當(dāng)混合增塑劑溶液時，在單獨的容器中使甲基丙烯酸共聚物(優(yōu)選EudragitL 30 D-55)通過0.3mm目篩。接著將增塑劑溶液加入甲基丙烯酸共聚物中并混合直至獲得均勻的溶液。當(dāng)混合聚丙烯酸共聚物/增塑劑溶液時，使?jié)B透增強劑(優(yōu)選二氧化硅)溶解于剩余部分純凈水并用高剪切混合器混合直至懸浮液均勻。通過混合滲透增強劑溶液和甲基丙烯酸共聚物/增塑劑混合物獲得最后的濕氣阻擋層溶液。然后在包衣盤中將均勻的濕氣阻擋層溶液噴灑于控制釋放包衣片劑片芯上，處理參數(shù)如表6所示 持續(xù)噴灑濕氣阻擋層直至150mg和300mg劑量改良釋放片劑各自達(dá)到重量增加約7mg(約6.3至約7.7mg的濕包衣片劑范圍)和重量增加約10.5mg(約9.5-11.5mg的濕包衣片劑范圍)。一旦達(dá)到需要的重量增加，就停止包衣并在約35±2℃的入口氣體溫度下以約2rpm的搖速干燥包衣的片劑。最后用片劑印刷機(Print International)以合適的黑墨水(例如OpacodeS-1-8090黑墨水)將包衣的片劑印上合適的標(biāo)記。在以下溶出度條件下確定3種150mg和300mg劑量各自的溶出度分布介質(zhì)900ml，0.1N HCl方法USP I型裝置(150mg劑量)/USP II型裝置(300mg劑量)，在37℃和75rpm表7顯示的結(jié)果是包衣片劑內(nèi)釋放的占鹽酸安非他酮總量的平均百分?jǐn)?shù) 150mg和300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑的3種不同平均溶出度分布各自顯示于圖1A和1B中。選擇150mg和300mg劑型的制劑C和C′以進(jìn)行所有進(jìn)一步的測試和制備。2.改良釋放片劑制劑的穩(wěn)定性制劑中無穩(wěn)定劑。為確定無穩(wěn)定劑的鹽酸安非他酮的穩(wěn)定性，在40℃±2℃/75％RH±5％RH下經(jīng)6個月加速條件和在25℃±2℃/60％RH±5％RH下經(jīng)12及18個月長期條件進(jìn)行穩(wěn)定性測試。在規(guī)定的時間段結(jié)束時，用HPLC分析片劑來自鹽酸安非他酮降解的雜質(zhì)。降解產(chǎn)物包括那些在USP(第26版，281頁)中列舉的降解產(chǎn)物及出現(xiàn)在色譜圖上的任何其它峰。150mg和300mg劑型在加速和長期條件下的穩(wěn)定性分析的結(jié)果如表8、9和10所示
1濕氣和雜質(zhì)值是3批的平均數(shù)2KF濕氣量(％)3來自鹽酸安非他酮分解的總雜質(zhì)占分析開始時鹽酸安非他酮的％ 用統(tǒng)計學(xué)的終結(jié)分析(expiry analysis)評估各改良釋放片劑劑量規(guī)格至48個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。終結(jié)圖在圖2A和2B中表示。通過評估延伸至48個月的可信區(qū)間上限得出“推導(dǎo)的數(shù)據(jù)(driven data)”規(guī)范。
實施例21.濕氣阻擋層不是腸溶衣本研究的目的是顯示本發(fā)明的改良釋放鹽酸安非他酮片劑不是腸溶包衣的。改良釋放制劑以含有鹽酸安非他酮、粘合劑和潤滑劑的片劑片芯為基礎(chǔ)。用控制釋放包衣將片劑片芯包衣，其功能是控制鹽酸安非他酮釋放。接著用基本上阻止或延遲吸濕的濕氣阻擋層將控制釋放包衣的片劑片芯包衣。用USP腸溶衣溶解條件方法B(在75rpm籃)通過兩期溶解過程以分光光度計測量藥物的釋放來評估片劑完整性。測試結(jié)果如表11和12所示 雖然在酸性pH(0.1N HCl)下，約7％鹽酸安非他酮在2小時內(nèi)釋放，但在pH 6.8時約21％鹽酸安非他酮在1小時內(nèi)釋放。因此，本發(fā)明的改良釋放片劑不符合USP對腸溶衣片劑的要求，即在酸性介質(zhì)(0.1N HCl)中2小時后溶出的活性藥物單個值不超過10％且在pH 6.8緩沖液中45分鐘后溶出不少于75％。通過用濕氣阻擋層直接包衣150mg片劑片芯進(jìn)一步顯示濕氣阻擋層作為非腸溶包衣的功能性。表13顯示溶出結(jié)果不符合(在酸性介質(zhì)中前2小時)與USP對腸溶衣片劑的要求。
介質(zhì)900ml 0.1N HCl方法USP I型裝置在37℃在75rpm下 由于在酸性介質(zhì)中大量釋放所以沒有進(jìn)行緩沖測試。2.濕氣阻擋層發(fā)揮基本上阻止或延遲吸濕的功能通過確定300mg片劑片芯的控制釋放包衣片劑片芯或濕氣阻擋層包衣片劑片芯的Karl-Fischer濕氣量證實濕氣阻擋層作為包衣基本上阻止或延遲吸濕的功能性。該制劑的制備如實施例1所描述。在加速條件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)下，將各自的包衣片劑單獨放置于開放玻璃盤中10天。如表14所示，控制釋放包衣片劑片芯的濕氣量高于濕氣阻擋層包衣片劑片芯的濕氣量。 表13和14中顯示的數(shù)據(jù)說明濕氣阻擋層不發(fā)揮如USP定義的腸溶衣功能。相反，數(shù)據(jù)說明濕氣阻擋層發(fā)揮基本上阻止或延遲吸濕的包衣的功能性。
實施例3本研究的目的是探討在禁食狀態(tài)下150mg和300mg產(chǎn)物劑量的鹽酸安非他酮改良釋放片劑在以下的測試中的劑量規(guī)格等效性。對本發(fā)明的2種劑量(150mg和300mg)鹽酸安非他酮改良釋放片劑進(jìn)行雙向、交叉、公開標(biāo)記、單一劑量、禁食的劑量規(guī)格等效研究。將本發(fā)明的改良釋放片劑每天一次給藥于正常健康不吸煙的男性和女性對象。研究設(shè)計包括禁食狀態(tài)下2個時期、2種治療、單一劑量的交叉設(shè)計。用3周的清除期隔開研究的時期。共有36名對象(男性19人，女性17人)參與研究，其中35名對象(男性19人，女性16人)完成研究。按以下治療給藥于研究對象A)禁食過夜至少10小時后，用240ml室溫的溫水送服本發(fā)明的改良釋放鹽酸安非他酮片劑，2×150mg q.d.。B)禁食過夜至少10小時后，用240ml室溫的溫水送服本發(fā)明的改良釋放鹽酸安非他酮片劑，1×300mg q.d.。以2×150mg每天一次和1×300mg每天一次劑型給藥后經(jīng)過120小時的時間段安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮蘇氨醇和安非他酮赤氨醇圖解的平均血漿濃度(ng/ml)分布圖各自如圖3A-D所示。表15a-d提供2×150mg劑量規(guī)格片劑每天一次給藥和300mg劑量規(guī)格片劑每天一次給藥后的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表16概述對安非他酮及其代謝產(chǎn)物在禁食狀態(tài)的AUC0- inf、AUC0-t和Cmax進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的相對(2×150mg(q.d.)vs.1×300mg(q.d.))生物利用度分析結(jié)果 根據(jù)安非他酮及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)顯示此處描述的本發(fā)明的每天一次兩片給藥的150mg劑量規(guī)格片劑和每天一次給藥的300mg劑量規(guī)格片劑的改良釋放片劑與在實施例1中是相互等效的。
實施例4在正常健康無吸煙的男性和女性對象中進(jìn)行對此處及實施例1中描述的鹽酸安非他酮改良釋放150mg片劑和Zyban150mg片劑的四種方式(four-way)、交叉、公開標(biāo)記、單一劑量、禁食和食物影響比較的生物利用度研究。設(shè)計本研究是為了評估此處及實施例1中描述的150mg劑量規(guī)格鹽酸安非他酮改良釋放片劑給藥后在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下安非他酮的吸收率和程度。類似地，本研究還評估150mg劑量規(guī)格Zyban片劑給藥后在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下安非他酮的吸收率和程度。研究設(shè)計遵循在禁食和進(jìn)食狀態(tài)2個時期、2種治療、單一劑量的交叉設(shè)計。用2周的清除期隔開研究時期。共有35名對象(男性24人，女性11人)參與研究，其中32名對象(男性22人，女性10人)完成研究。按以下治療給藥于研究對象A)在禁食狀態(tài)下給予本發(fā)明的改良釋放鹽酸安非他酮片劑，150mg q.d.，B)在進(jìn)食狀態(tài)下給予本發(fā)明的改良釋放鹽酸安非他酮片劑，150mg q.d.，C)在禁食狀態(tài)下給予Zyban片劑150mg q.d.，和D)在進(jìn)食狀態(tài)下給予Zyban片劑150mg q.d.。以本發(fā)明的改良釋放片劑1×150mg每天一次和Zyban劑型1×150mg每天一次給藥后經(jīng)過72小時的時間段安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮蘇氨醇和安非他酮赤氨醇的圖解的平均血漿濃度(ng/ml)分布如圖4A-E所示。表17提供在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下，將本發(fā)明的150mg劑量規(guī)格改良釋放片劑或市場上可購買到的現(xiàn)有技術(shù)Zyban片劑給藥后安非他酮及其代謝產(chǎn)物的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)
*n＝31↑表示算術(shù)均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(％CV)表18概述對安非他酮及其代謝產(chǎn)物在禁食和進(jìn)食狀態(tài)的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的相對(本發(fā)明的改良釋放片劑在禁食狀態(tài)vs.進(jìn)食狀態(tài))生物利用度分析結(jié)果 表18中的數(shù)據(jù)顯示安非他酮及其代謝產(chǎn)物的生物利用度未顯示出食物的影響，即由禁食與進(jìn)食狀態(tài)比較AUC0-inf(適當(dāng)時和AUC0-t)和Cmax的幾何均數(shù)比值的90％可信區(qū)間都在FDA建議的80-125％范圍內(nèi)這個事實，證明在有或無食物的情況下含有鹽酸安非他酮的本發(fā)明的改良釋放片劑都是生物等效的。
實施例5在正常健康無吸煙的男性和女性對象中進(jìn)行對本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格鹽酸安非他酮改良釋放片劑的雙向、交叉、公開標(biāo)記、單一劑量、食物影響、比較的生物利用度研究。設(shè)計本研究是為了評估在單一劑量條件下，食物對每日一次給予本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格鹽酸安非他酮改良釋放片劑的吸收率和程度的影響。研究設(shè)計遵循在禁食和進(jìn)食狀態(tài)2個時期、2種治療、單一劑量的交叉設(shè)計。用2周的清除期隔開研究時期。共有36名對象(男性26人，女性10人)參與研究，其中32名對象(男性23人，女性9人)完成研究。按以下治療給藥于研究對象A)禁食10小時后給予1×300mg改良釋放片劑。B)完成攝取高脂早餐后給予1×300mg改良釋放片劑。在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下，將本發(fā)明的1×300mg每天一次改良釋放片劑給藥后經(jīng)過120小時的時間段安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮蘇氨醇和安非他酮赤氨醇的圖解的平均血漿濃度(ng/ml)分布圖各自如圖5A-D所示。表19提供在禁食和進(jìn)食狀態(tài)將本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格改良釋放片劑給藥后安非他酮及其代謝產(chǎn)物的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 表20概述對安非他酮及其代謝產(chǎn)物在進(jìn)食和禁食狀態(tài)的AUC0-inf、AUC0-t和Cmax進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換的相對(進(jìn)食vs.禁食)生物利用度分析結(jié)果 表20中的數(shù)據(jù)顯示來自本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格改良釋放鹽酸安非他酮片劑的安非他酮及其代謝產(chǎn)物的生物利用度未顯示出食物影響，由在進(jìn)食與禁食狀態(tài)比較AUC0-inf(適當(dāng)時和AUC0-t)和Cmax的幾何均數(shù)比值的90％可信區(qū)間都在FDA建議的80-125％范圍內(nèi)這個事實證明。
實施例6在正常健康無吸煙的男性和女性對象中進(jìn)行對本發(fā)明的每天一次鹽酸安非他酮300mg改良釋放片劑與立即釋放每天三次Wellbutrin100mg片劑的雙向、交叉、穩(wěn)態(tài)、多劑量、公開標(biāo)記、禁食、比較的生物利用度研究。設(shè)計本研究是為了評估在穩(wěn)態(tài)、禁食狀態(tài)下本發(fā)明的每天一次300mg劑量規(guī)格改良釋放片劑相對于市場上可購買的現(xiàn)有技術(shù)每天三次的立即釋放Wellbutrin片劑的生物利用度。研究設(shè)計為在禁食狀態(tài)2個時期、2種治療、劑量增加、多劑量的交叉研究，用2周的清除期隔開2個研究時期。共有40名對象(男性27人，女性13人)參與研究，其中30名對象(男性22人，女性8人)完成研究。按以下劑量方案給藥予研究對象A)禁食過夜至少10小時后在第1、2和3天(b.i.d.)的0.0小時(7:00AM開始)用240ml室溫的溫開水送服Wellbutrin100mg片劑。所有對象還在禁食至少1小時后在12.0小時用240ml室溫的溫開水送服第二次劑量的1片Wellbutrin100mg片劑。在第4-13天，對象在禁食過夜至少10小時后在0.0小時(7:00AM開始)用240ml室溫的溫水送服一片本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格鹽酸安非他酮改良釋放片劑。B)禁食過夜至少10小時后在第1、2和3天(b.i.d.)的0.0小時(7:00AM開始)用240ml室溫的溫開水送服Wellbutrin100mg片劑。所有對象還在禁食至少1小時后在12.0小時用240ml室溫的溫開水送服第二次劑量的1片Wellbutrin100mg片劑。在第4-13天，對象在禁食過夜至少10小時后在0.0小時(7:00AM開始)用240ml室溫的溫水送服1個Wellbutrin100mg片劑。然后所有對象在禁食至少1小時后在6.0小時用240ml室溫的溫水送服第二次劑量的1片Wellbutrin100mg片劑。所有對象還在禁食至少1小時后在12.0小時用240ml室溫的溫水送服第三次劑量的1片Wellbutrin100mg片劑。將本發(fā)明的1×300mg每天一次改良釋放片劑和Wellbutrin3×100mg片劑給藥后經(jīng)過研究期安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮蘇氨醇和安非他酮赤氨醇圖解的平均血漿濃度(ng/ml)分布圖各自如圖6A-E所示。表21提供將本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格改良釋放片劑每天一次或市場上可購買的現(xiàn)有技術(shù)Wellbutrin100mg片劑每天三次給藥后安非他酮的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 表22概述使用自然對數(shù)對安非他酮及其代謝產(chǎn)物的AUC0-t和Cmax進(jìn)行轉(zhuǎn)換的相對(本發(fā)明的改良釋放片劑v.Wellbutrin)生物利用度分析結(jié)果 表21和22的數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格改良釋放片劑每天一次給藥與100mg劑量規(guī)格的立即釋放Wellbutrin片劑每天三次給藥是生物等效的。
實施例7在正常健康無吸煙的男性和女性對象中進(jìn)行對本發(fā)明的300mg改良釋放鹽酸安非他酮片劑與市場上可購買的現(xiàn)有技術(shù)150mg Zyban產(chǎn)品的雙向、穩(wěn)態(tài)、交叉、公開標(biāo)記、多劑量、禁食、比較的生物利用度研究。設(shè)計本研究是為了比較本發(fā)明的300mg q.d.劑型的改良釋放鹽酸安非他酮片劑與市場上可購買的現(xiàn)有技術(shù)150mg b.i.d.Zyban片劑的生物利用度。研究設(shè)計遵循在禁食狀態(tài)2個時期、2種治療、多劑量的交叉設(shè)計。用2周的清除期隔開研究時期。共有54名對象(男性40人，女性14人)參與研究，其中49名對象(男性37人，女性12人)完成研究。在研究的第1-3天將150mg q.d.Zyban片劑給藥于對象。第4-17天給予以下藥物A)本發(fā)明的300mg q.d.改良釋放鹽酸安非他酮片劑。B)150mg b.i.d.Zyban片劑。在禁食狀態(tài)下，將本發(fā)明的1×300mg每天一次改良釋放片劑和2×150mg(b.i.d.)Zyban片劑給藥后經(jīng)過研究期安非他酮及其代謝產(chǎn)物羥基安非他酮、安非他酮蘇氨醇和安非他酮赤氨醇圖解的平均血漿濃度(ng/ml)分布圖各自如圖7A-E所示。表23提供將本發(fā)明的300mg劑量規(guī)格改良釋放片劑每天一次或市場上可購買的現(xiàn)有技術(shù)150mg b.i.d.Zyban片劑給藥后安非他酮的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)
*表示算術(shù)均數(shù)(％CV)表24概述使用自然對數(shù)對安非他酮及其代謝產(chǎn)物的AUC0-t、Cmax和Cmin進(jìn)行轉(zhuǎn)換的相對(本發(fā)明的改良釋放片劑v.Zyban)生物利用度分析結(jié)果 表23和24中數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的300mg(q.d.)劑量規(guī)格改良釋放鹽酸安非他酮片劑與市場上可購買的現(xiàn)有技術(shù)150mg b.i.d.持續(xù)釋放Zyban片劑是生物等效的。
實施例8(比較實施例)按美國專利號6,143,327所述制備150mg和300mg鹽酸安非他酮制劑并用藥代動力學(xué)參數(shù)和相對生物利用度評估生物等效性。片芯成分的比例、第一和第二層包衣制劑如表25所示
1聚乙烯醇2甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 ATO)3在干燥時蒸發(fā)4乙基纖維素100Premium(Ethocel)5聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon90F)6聚乙二醇1450(Carbowax)7聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL 30 D-55)8增塑劑是聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以2∶1比例的組合9二氧化硅(Syloid244)按‘327專利所指導(dǎo)的制備片劑。在正常健康吸煙和無吸煙的男性志愿者中進(jìn)行對根據(jù)‘327專利制備的鹽酸安非他酮片劑(2×150mg q.d.)(‘327專利制劑’)相對于市場上可購買的Zyban持續(xù)釋放片劑(1×150mg b.i.d.)和Wellbutrin片劑(t.i.d.)的3向(three-way)、多劑量、公開標(biāo)記、禁食、比較的生物利用度試點研究。本研究的目的是評估在單一劑量或穩(wěn)態(tài)禁食狀態(tài)下‘327制劑的150mg鹽酸安非他酮(2×150mg q.d.)相對于Zyban150mg持續(xù)釋放片劑(1×150mg b.i.d.)和Wellbutrin100mg片劑(1×100mg t.i.d.)的相對生物利用度。表26顯示在單一劑量條件下安非他酮(ng/ml)的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)血漿濃度-時間分布 表27提供在表25中顯示的片劑給藥后安非他酮的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 表28概述使用自然對數(shù)對表27中顯示的AUC0-24(ng.hr/ml)和Cmax(ng/ml)進(jìn)行轉(zhuǎn)換的相對生物利用度分析結(jié)果 表29顯示表25中所示的片劑組合物的安非他酮(ng/ml)的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)穩(wěn)態(tài)的血漿濃度-時間分布 表30顯示在表25中所示的片劑給藥后在穩(wěn)態(tài)條件下安非他酮的均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù) 表31概述對表30中顯示的AUC0-24(ng.hr/ml)和Cmax(ng/ml)(用自然對數(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換)的相對生物利用度分析結(jié)果 藥代動力學(xué)和相對生物利用度數(shù)據(jù)顯示‘327專利指導(dǎo)的制劑的90％可信區(qū)間不屬于FDA對生物等效產(chǎn)品所建議的80％-125％范圍內(nèi)。因此，數(shù)據(jù)顯示‘327專利制劑與市場上可購買的Zyban/WellbutrinSR或Wellbutrin片劑不是生物等效的。
權(quán)利要求
1.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的第一層控制釋放包衣；和(iii)包繞所述第一層控制釋放包衣的濕氣阻擋層，其中該改良釋放片劑是生物等效的，且顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后不超過約20％安非他酮的量被釋放，約4小時后約15％至約45％安非他酮的量被釋放，約8小時后約40％至約90％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約80％安非他酮的量被釋放。
2.權(quán)利要求1的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層不發(fā)揮如USP測試所限定的對腸溶層包衣片劑要求的腸溶衣功能，即當(dāng)在0.1NHCl中放置1小時時，從片芯釋放的藥物總量不超過10％，且在pH6.8緩沖液中放置45分鐘時，藥物釋放不少于75％。
3.權(quán)利要求2或3的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層由腸溶性聚合物、增塑劑和滲透增強劑組成。
4.權(quán)利要求2或3的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層用于控制釋放包衣片劑后導(dǎo)致總重量增加不超過相對于片劑干重的約6％。
5.權(quán)利要求2的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層用于控制釋放包衣片劑后導(dǎo)致總重量增加不超過相對于片劑干重的約2.5％。
6.權(quán)利要求3的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是丙烯酸聚合物。
7.權(quán)利要求6的改良釋放片劑，其中所述丙烯酸聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
8.權(quán)利要求3的改良釋放片劑，它包含約150mg的所述安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽，及所述腸溶性聚合物的量占片劑干重的1％至3％且為濕氣阻擋層干重的55％至70％。
9.權(quán)利要求3的改良釋放片劑，它包含約300mg的所述安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽，及所述腸溶性聚合物的量占片劑干重的1.5％至3.0％且為濕氣阻擋層干重的30％至90％。
10.權(quán)利要求8的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
11.權(quán)利要求9的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
12.權(quán)利要求10的改良釋放片劑，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。
13.權(quán)利要求11的改良釋放片劑，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的改良釋放片劑，其中所述片劑顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約2％至約18％安非他酮的量被釋放，約4小時后約21％至約37％安非他酮的量被釋放，約8小時后約60％至約85％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約93％安非他酮的量被釋放。
15.權(quán)利要求14的改良釋放片劑，其中所述片劑顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約4％至約8％安非他酮的量被釋放，約4小時后約28％至約34％安非他酮的量被釋放，約8小時后約68％至約74％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約96％安非他酮的量被釋放。
16.權(quán)利要求15的改良釋放片劑，其中所述片劑顯示這樣的溶出度分布即約2小時后約5％安非他酮的量被釋放，約4小時后約32％安非他酮的量被釋放，約8小時后約74％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約99％安非他酮的量被釋放。
17.權(quán)利要求16的改良釋放片劑，其中所述安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸安非他酮。
18.權(quán)利要求17的改良釋放片劑，其中所述安非他酮占片芯至少約94％的重量。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的改良釋放片劑，其中所述常規(guī)賦形劑還包含粘合劑和潤滑劑。
20.權(quán)利要求19的改良釋放片劑，其中所述粘合劑占片芯干重的約1％至約6％重量。
21.權(quán)利要求20的改良釋放片劑，其中所述粘合劑占片芯干重約3％重量。
22.權(quán)利要求21的改良釋放片劑，其中所述粘合劑選自改性淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、聚乙烯醇及其任何組合。
23.權(quán)利要求22的改良釋放片劑，其中所述粘合劑是聚乙烯醇。
24.權(quán)利要求19的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑占片芯干重的約1％至約6％重量。
25.權(quán)利要求24的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑占片芯干重約3％重量。
26.權(quán)利要求25的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑選自甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氫化植物油及其任何組合。
27.權(quán)利要求26的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑是甘油二十二烷酸酯。
28.權(quán)利要求1-27中任一項的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣基本上由不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物組成。
29.權(quán)利要求28的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物占所述控制釋放包衣干重的約35％至約60％重量。
30.權(quán)利要求29的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物占所述控制釋放包衣干重的約50％重量。
31.權(quán)利要求30的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物占片劑干重的約45％重量。
32.權(quán)利要求31的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物選自纖維素醚、纖維素酯、聚乙烯醇及其任何組合。
33.權(quán)利要求32的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物是纖維素醚。
34.權(quán)利要求33的改良釋放片劑，其中所述纖維素醚選自PR100級乙基纖維素、PR20級乙基纖維素及其任何組合。
35.權(quán)利要求34的改良釋放片劑，其中所述纖維素醚是PR100級乙基纖維素。
36.權(quán)利要求28-35中任一項的改良釋放片劑，其中所述增塑劑占所述控制釋放包衣干重的約6％至約30％重量。
37.權(quán)利要求36的改良釋放片劑，其中所述增塑劑占所述控制釋放包衣干重的約12％重量。
38.權(quán)利要求37的改良釋放片劑，其中所述增塑劑選自多元醇、有機酯、油/甘油酯及其任何組合。
39.權(quán)利要求38的改良釋放片劑，其中所述增塑劑是多元醇。
40.權(quán)利要求39的改良釋放片劑，其中所述多元醇是聚乙二醇1450。
41.權(quán)利要求28-40中任一項的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物占所述控制釋放包衣干重的約25％至約50％重量。
42.權(quán)利要求41的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物占所述控制釋放包衣干重的約43％重量。
43.權(quán)利要求42的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及其任何組合。
44.權(quán)利要求43的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
45.權(quán)利要求28-44中任一項的改良釋放片劑，其中不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例為約3∶1∶4至約5∶1∶3。
46.權(quán)利要求45的改良釋放片劑，其中不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例是約4∶1∶3。
47.權(quán)利要求28-44中任一項的改良釋放片劑，其中不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例為約7∶2∶6至約19∶5∶18。
48.權(quán)利要求47的改良釋放片劑，其中不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物∶增塑劑∶水溶性聚合物的比例是約13∶4∶12。
49.權(quán)利要求28的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約3％至約30％。
50.權(quán)利要求49的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約13％至約16％。
51.權(quán)利要求50的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約8％至約10％。
52.權(quán)利要求50的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約15％。
53.權(quán)利要求51的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約9％。
54.權(quán)利要求1的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層包含腸溶性聚合物、增塑劑和滲透增強劑。
55.權(quán)利要求54的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物占濕氣阻擋層干重的約30％至約90％重量。
56.權(quán)利要求55的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物占濕氣阻擋層干重的約66％重量。
57.權(quán)利要求56的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
58.權(quán)利要求57的改良釋放片劑，其中所述聚合物是EudragitL30D-55。
59.權(quán)利要求54的改良釋放片劑，其中所述增塑劑占濕氣阻擋層干重的約1％至約30％重量。
60.權(quán)利要求59的改良釋放片劑，其中所述增塑劑占濕氣阻擋層干重的約10％重量。
61.權(quán)利要求60的改良釋放片劑，其中所述增塑劑選自多元醇、有機酯、油/甘油酯及其任何組合。
62.權(quán)利要求61的改良釋放片劑，其中所述增塑劑是有機酯和多元醇的組合。
63.權(quán)利要求62的改良釋放片劑，其中所述增塑劑組合的比例是約1份有機酯對約2份多元醇。
64.權(quán)利要求63的改良釋放片劑，其中所述有機酯是三乙酯及所述多元醇是聚乙二醇1450。
65.權(quán)利要求54的改良釋放片劑，其中所述滲透增強劑占濕氣阻擋層干重的約20％至約40％重量。
66.權(quán)利要求65的改良釋放片劑，其中所述滲透增強劑占濕氣阻擋層干重的約25％重量。
67.權(quán)利要求66的改良釋放片劑，其中所述滲透增強劑選自二氧化硅、膠體硅、乳糖、親水性聚合物、氯化鈉、氧化鋁、膠體氧化鋁、硅土、微晶纖維素及其任何組合。
68.權(quán)利要求67的改良釋放片劑，其中所述滲透增強劑是二氧化硅。
69.權(quán)利要求54-68中任一項的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物、增塑劑和滲透增強劑的比例是約13∶2∶5。
70.權(quán)利要求54的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層應(yīng)用后的重量增加不超過片劑干重的約6％重量。
71.權(quán)利要求70的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層應(yīng)用后的重量增加不超過片劑干重的約2.5％重量。
72.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，其中所述濕氣阻擋層不發(fā)揮如USP測試所限定的對腸溶層包衣片劑要求的腸溶衣功能，即當(dāng)在0.1N HCl中放置1小時時，從片芯釋放的藥物總量不超過10％，且在pH6.8緩沖液中放置45分鐘時，藥物釋放不少于75％；其中該改良釋放片劑是生物等效的，且顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后不超過約20％安非他酮的量被釋放，約4小時后約15％至約45％安非他酮的量被釋放，約8小時后約40％至約90％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約80％安非他酮的量被釋放。
73.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層應(yīng)用于控制釋放包衣片劑導(dǎo)致的總重量增加不超過相對于片劑干重的約6％。
74.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層應(yīng)用于控制釋放包衣片劑導(dǎo)致的總重量增加不超過相對于片劑干重的約2.5％。
75.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層由腸溶性聚合物、增塑劑和滲透增強劑組成。
76.權(quán)利要求75的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是丙烯酸聚合物。
77.權(quán)利要求76的改良釋放片劑，其中所述丙烯酸聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
78.權(quán)利要求77的改良釋放片劑，其中所述聚合物是EudragitL30D-55。
79.權(quán)利要求75的改良釋放片劑，它包含約150mg的所述安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽，且所述腸溶性聚合物的量占片劑干重的1％至3％，且為濕氣阻擋層干重的55％至70％。
80.權(quán)利要求75的改良釋放片劑，它包含約300mg的所述安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽，且所述腸溶性聚合物的量占片劑干重的1.5％至3.0％，且為濕氣阻擋層干重的30％至90％。
81.權(quán)利要求80的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
82.權(quán)利要求80的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
83.權(quán)利要求81的改良釋放片劑，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。
84.權(quán)利要求82的改良釋放片劑，其中所述聚合物是Eudragit L 30D-55。
85.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述濕氣阻擋層包含腸溶性聚合物、增塑劑和滲透增強劑，其中所述腸溶性聚合物占濕氣阻擋層干重的約66％，所述增塑劑占濕氣阻擋層干重的約10％和所述滲透增強劑占濕氣阻擋層干重的約25％，且其中所述濕氣阻擋層應(yīng)用后的重量增加不超過片劑干重的約2.5％重量。
86.權(quán)利要求85的改良釋放片劑，其中所述片劑顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約2％至約18％安非他酮的量被釋放，約4小時后約21％至約37％安非他酮的量被釋放，約8小時后約60％至約85％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約93％安非他酮的量被釋放。
87.權(quán)利要求86的改良釋放片劑，其中所述片劑顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約4％至約8％安非他酮的量被釋放，約4小時后約28％至約34％安非他酮的量被釋放，約8小時后約68％至約74％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約96％安非他酮的量被釋放。
88.權(quán)利要求87的改良釋放片劑，其中所述片劑顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約5％安非他酮的量被釋放，約4小時后約32％安非他酮的量被釋放，約8小時后約74％安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約99％安非他酮的量被釋放。
89.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸安非他酮。
90.權(quán)利要求89的改良釋放片劑，其中所述安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽占片芯干重的至少約94％重量。
91.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述常規(guī)賦形劑還包含粘合劑和潤滑劑。
92.權(quán)利要求91的改良釋放片劑，其中所述粘合劑占片芯干重的約1％至約6％重量。
93.權(quán)利要求92的改良釋放片劑，其中所述粘合劑占片芯干重的約3％重量。
94.權(quán)利要求93的改良釋放片劑，其中所述粘合劑選自改性淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、聚乙烯醇及其任何組合。
95.權(quán)利要求94的改良釋放片劑，其中所述粘合劑是聚乙烯醇。
96.權(quán)利要求91-95中任一項的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑占片芯干重的約1％至約6％重量。
97.權(quán)利要求96的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑占片芯干重的約3％重量。
98.權(quán)利要求97的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑選自甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氫化植物油及其任何組合。
99.權(quán)利要求98的改良釋放片劑，其中所述潤滑劑是甘油二十二烷酸酯。
100.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物占所述控制釋放包衣干重的約35％至約60％重量。
101.權(quán)利要求100的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物占所述控制釋放包衣干重的約50％重量。
102.權(quán)利要求100的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物占所述控制釋放包衣干重的約45％重量。
103.權(quán)利要求100-102中任一項的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物選自纖維素醚、纖維素酯、聚乙烯醇及其任何組合。
104.權(quán)利要求103的改良釋放片劑，其中所述不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物是纖維素醚。
105.權(quán)利要求104的改良釋放片劑，其中所述纖維素醚選自PR100級乙基纖維素、PR20級乙基纖維素及其任何組合。
106.權(quán)利要求105的改良釋放片劑，其中所述纖維素醚是PR100級乙基纖維素。
107.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述增塑劑在所述控制釋放包衣中占所述控制釋放包衣干重的約6％至約30％重量。
108.權(quán)利要求107的改良釋放片劑，其中所述增塑劑在所述控制釋放包衣中占所述控制釋放包衣干重的約12％重量。
109.權(quán)利要求108的改良釋放片劑，其中所述增塑劑選自多元醇、有機酯、油/甘油酯及其任何組合。
110.權(quán)利要求109的改良釋放片劑，其中所述增塑劑是多元醇。
111.權(quán)利要求110的改良釋放片劑，其中所述多元醇是聚乙二醇1450。
112.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物占所述控制釋放包衣干重的約25％至約50％重量。
113.權(quán)利要求112的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物占所述控制釋放包衣干重的約43％重量。
114.權(quán)利要求113的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及其任何組合。
115.權(quán)利要求114的改良釋放片劑，其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
116.權(quán)利要求72的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約3％至約30％重量。
117.權(quán)利要求116的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約13％至約16％重量。
118.權(quán)利要求117的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約8％至約10％重量。
119.權(quán)利要求117的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約15％重量。
120.權(quán)利要求118的改良釋放片劑，其中所述控制釋放包衣應(yīng)用后的重量增加為片芯干重的約9％重量。
121.權(quán)利要求71的改良釋放片劑，其中所述腸溶性聚合物是C型甲基丙烯酸共聚物。
122.權(quán)利要求121的改良釋放片劑，其中所述聚合物是EudragitL 30D-55。
123.權(quán)利要求75的改良釋放片劑，其中在所述濕氣阻擋層中的所述增塑劑選自多元醇、有機酯、油/甘油酯及其任何組合。
124.權(quán)利要求123的改良釋放片劑，其中所述增塑劑是有機酯和多元醇的組合。
125.權(quán)利要求124的改良釋放片劑，其中所述增塑劑組合的比例是約1份有機酯對約2份多元醇。
126.權(quán)利要求125的改良釋放片劑，其中所述有機酯是三乙酯且所述多元醇是聚乙二醇1450。
127.權(quán)利要求75的改良釋放片劑，其中在所述濕氣阻擋層中的所述滲透增強劑選自二氧化硅、膠體硅、乳糖、親水性聚合物、氯化鈉、氧化鋁、膠體氧化鋁、硅土、微晶纖維素及其任何組合。
128.權(quán)利要求127的改良釋放片劑，其中所述滲透增強劑是二氧化硅。
129.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮、聚乙烯醇、甘油二十二烷酸酯的片芯，其中所述鹽酸安非他酮占片芯干重的至少約94％重量，所述聚乙烯醇占片芯干重的約3％重量，且所述甘油二十二烷酸酯占各片芯干重的約3％重量；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含PR100級乙基纖維素、聚乙二醇1450和聚乙烯吡咯烷酮，其中所述PR100級乙基纖維素占控制釋放包衣干重的約45％至約50％重量，所述聚乙二醇1450占控制釋放包衣干重的約12％重量，及所述聚乙烯吡咯烷酮占控制釋放包衣干重的約25％至約50％重量，其中所述控制釋放包衣的用量占片劑片芯干重的約9％至約15％重量；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以1份枸櫞酸三乙酯對2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％；其中所述改良釋放片劑是生物等效的且顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約5％鹽酸安非他酮的量被釋放，約4小時后約32％鹽酸安非他酮的量被釋放，約8小時后約74％鹽酸安非他酮的量被釋放和約16小時后不少于約99％鹽酸安非他酮的量被釋放。
130.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(iii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且其中所述改良釋放片劑在給予禁食狀態(tài)下的有這樣給藥需要的患者改良釋放片劑后約3小時至約8小時(Tmax)提供血漿中安非他酮的Cmax。
131.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且其中所述改良釋放片劑在給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者改良釋放片劑后約5小時(Tmax)提供血漿中安非他酮的Cmax。
132.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且其中所述改良釋放片劑在給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者時，在300mg劑量的所述改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次或2×150mg劑量的所述改良釋放安非他酮片劑每天一次給藥后約5小時(Tmax)提供血漿中約60ng/ml至約280ng/ml安非他酮的Cmax。
133.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且其中所述改良釋放片劑在給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者時，在300mg劑量的所述改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次或2×150mg劑量的所述改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次給藥后顯示如圖3A所示的安非他酮的血漿濃度分布。
134.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且其中所述改良釋放片劑在給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者時，在300mg劑量的所述改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次或2×150mg劑量的所述改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次給藥后顯示安非他酮的AUC(0-t)為約800ng.hr/ml至約2850ng.hr/ml。
135.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且其中所述改良釋放片劑在給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者時，在300mg劑量的所述改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次或2×150mg劑量的所述改良釋放鹽酸安非他酮片劑每天一次給藥后顯示安非他酮的AUC(0-inf)為約840ng.hr/ml至約3000ng.hr/ml。
136.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑在以2×150mg劑量每天一次或300mg劑量每天一次給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者時與Zyban/WellbutrinSR是生物等效的。
137.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑在以2×150mg劑量每天一次給予或300mg劑量每天一次給予有這樣的給藥需要的患者時不顯示食物效應(yīng)。
138.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且其中單一劑量的所述改良釋放片劑在給予禁食或進(jìn)食狀態(tài)的有這樣的給藥需要的患者時顯示如圖4A所示的平均血漿濃度-時間曲線。
139.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑在以300mg劑量每天一次給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者時與在穩(wěn)態(tài)下以1×300mg(t.i.d.)給予Wellbutrm片劑是生物等效的。
140.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述改良釋放片劑在以300mg劑量每天一次給予禁食狀態(tài)下的有這樣的給藥需要的患者時與在穩(wěn)態(tài)下以1×150mg(b.i.d.)每天兩次給予與Zyban是生物等效的。
141.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述片劑在開放盤中于40℃±2℃/75％RH±5％RH下貯存約10天后，其濕氣含量不超過約0.4％。
142.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存12個月后包含至少約95％未降解的鹽酸安非他酮。
143.權(quán)利要求142的片劑，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存12個月后包含至少約97％未降解的鹽酸安非他酮。
144.權(quán)利要求142的片劑，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存12個月后包含至少約98％未降解的鹽酸安非他酮。
145.權(quán)利要求142的片劑，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存12個月后包含至少約99％未降解的鹽酸安非他酮。
146.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述片劑在40℃±2℃/75％RH±5％RH下貯存約6個月后的濕氣含量不超過約1％。
147.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮和常規(guī)賦形劑的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇1450、枸櫞酸三乙酯和二氧化硅，其中所述甲基丙烯酸共聚物占所述濕氣阻擋層干重的約66％重量，所述聚乙二醇1450和枸櫞酸三乙酯以約1份枸櫞酸三乙酯對約2份聚乙二醇1450的比例占所述濕氣阻擋層干重的約10％重量，及所述二氧化硅占所述濕氣阻擋層干重的約25％重量，其中所述濕氣阻擋層的用量不超過片劑干重的約2.5％，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存18個月后包含至少約95％未降解的鹽酸安非他酮。
148.權(quán)利要求147的片劑，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存18個月后包含至少約97％未降解的鹽酸安非他酮。
149.權(quán)利要求147的片劑，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存18個月后包含至少約98％未降解的鹽酸安非他酮。
150.權(quán)利要求147的片劑，其中所述片劑在約25℃±2℃/60％RH±5％RH下貯存18個月后包含至少約99％未降解的鹽酸安非他酮。
151.權(quán)利要求18、30、36、41、46、52、56、60、66、69、71、90、101、108、112、119或141-150中任一項的改良釋放片劑，其中所述片劑包含150mg的鹽酸安非他酮。
152.權(quán)利要求18、31、36、42、48、53、56、60、66、69、71、90、102、108、113、120或141-150中任一項的改良釋放片劑，其中所述片劑包含300mg的鹽酸安非他酮。
153.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含約150mg鹽酸安非他酮、約5.3mg聚乙烯醇、約4.7mg甘油二十二烷酸酯的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含約12mgPR100級乙基纖維素、約3mg聚乙二醇1450和約9mg聚乙烯吡咯烷酮，其中約24mg控制釋放包衣用于所述片芯上；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含約4.6mg甲基丙烯酸共聚物、約0.46mg聚乙二醇1450、約0.23mg枸櫞酸三乙酯和約1.72mg二氧化硅，其中約7mg濕氣阻擋層應(yīng)用于控制釋放包衣片芯上，且其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約5％鹽酸安非他酮的量被釋放，約4小時后約32％鹽酸安非他酮的量被釋放，約8小時后約74％鹽酸安非他酮的量被釋放且約16小時后不少于約99％鹽酸安非他酮的量被釋放。
154.一種改良釋放片劑，它包含(i)包含約300mg鹽酸安非他酮、約10.6mg聚乙烯醇.約9.4mg甘油二十二烷酸酯的片芯；(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含約13.1mgPR100級乙基纖維素、約3.6mg聚乙二醇1450和約12.4mg聚乙烯吡咯烷酮，其中約29mg控制釋放包衣應(yīng)用于所述片芯上；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，所述濕氣阻擋層包含約6.9mg甲基丙烯酸共聚物、約0.7mg聚乙二醇1450、約0.35mg枸櫞酸三乙酯和約2.6mg二氧化硅，其中約10.5mg濕氣阻擋層應(yīng)用于控制釋放包衣片芯上，且其中所述改良釋放片劑是生物等效的，且顯示這樣的溶出度分布，即約2小時后約5％鹽酸安非他酮的量被釋放，約4小時后約32％鹽酸安非他酮的量被釋放，約8小時后約74％鹽酸安非他酮的量被釋放且約16小時后不少于約99％鹽酸安非他酮的量被釋放。
全文摘要
一種鹽酸安非他酮的改良釋放片劑，它包含(i)包含有效量的鹽酸安非他酮、粘合劑和潤滑劑的片芯；和(ii)包繞所述片芯的控制釋放包衣；和(iii)包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，其中該改良釋放片劑與Wellbutrin
文檔編號A61K9/32GK1819821SQ03826750
公開日2006年8月16日 申請日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月8日
發(fā)明者W·奧貝雷格爾, O·埃拉迪里, F·周, P·麥斯 申請人:拜奧維爾實驗室國際股份有限公司