一種含有鹽酸安非他酮的緩控釋固體組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體提供一種含有鹽酸安非他酮的骨架加阻滯層的緩控釋固體組合物，其特征在于固體組合物片芯包含有效量的鹽酸安非他酮和控制藥物釋放的骨架緩釋材料，以及片芯外包繞著不溶于水的阻滯層。其優(yōu)越性在于能提供一種臨床上安全有效，便于患者服用的含有鹽酸安非他酮的緩控釋制劑，該制劑制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。<sup />
【專利說明】一種含有鹽酸安非他酮的緩控釋固體組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地涉及一種片芯含有鹽酸安非他酮和緩釋骨架材料及片芯外包繞著阻滯層的緩控釋固體組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動(dòng)性，自責(zé)自罪，飲食、睡眠差，擔(dān)心自己患有各種疾病，感到全身多處不適，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。鹽酸安非他酮是一種去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺再攝取的抑制劑，可用于治療抑郁癥。此外，鹽酸安非他酮還能作為戒煙輔助藥物。
[0003]目前市售含安非他酮的藥品有速釋制劑(如商品名Wellbutrin?)、緩釋制劑(如商
品名 Wellbutrin?SR、Zyban? SR)。
[0004]速釋制劑中安非他酮的快速釋放入血往往導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，而一天內(nèi)的多次間隔給藥也大大降低了患者的順應(yīng)性?；诔掷m(xù)釋放給藥技術(shù)的Wellbutrin ?SR通過在片芯中加入阻滯材料來達(dá)到安非他酮緩慢釋放的效果，但其仍需每天兩次給藥。
[0005]為此，拜奧維爾實(shí)驗(yàn)室國際股份有限公司發(fā)明了一種鹽酸安非他酮的改良釋放片劑，并申請了專利保護(hù)(申請?zhí)?03826750.0)。權(quán)利要求包含如下:
(I)、包含有效量的安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽和常規(guī)賦形劑的片芯。
[0006](2)、包繞所述片芯的控制釋放包衣，所述控制釋放包衣包含不溶于水的、水可滲透的薄膜成形聚合物、增塑劑和水溶性聚合物。
[0007](3)、和包繞所述控制釋放包衣的濕氣阻擋層，其中所述濕氣阻擋層不發(fā)揮如USP測試所限定的對腸溶層包衣片劑要求的腸溶衣功能，即當(dāng)在0.1molHCl中放置I小時(shí)時(shí)，從片芯釋放的藥物總量不超過10%，且在pH6.8緩沖液中放置45分鐘時(shí)，藥物釋放不少于75%。
[0008]通過該技術(shù)制備的安非他酮持續(xù)釋放片劑(商品名:Wellbutrin?XL)可以一天給藥一次，并且與Wellbutrin?.或Zyban?/Wellbutrin?SR片劑生物等效。然而，該制備方法需通
過兩個(gè)階段的包衣來實(shí)現(xiàn)對活性成分從片芯中釋放速率的控制，制備工序繁瑣，用時(shí)較長。安非他酮的釋放速率由兩層包衣成分所占片劑干重的比重來決定，這種給藥系統(tǒng)對包衣的完整性和均勻性要求較高，如果再加上某些外因造成包衣層的破損，極有可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的突釋(參見對比專利實(shí)施例2，只包濕氣阻擋層的情況下，酸性介質(zhì)中Ih即有超過40%的活性成分從片芯中釋放出來)，影響患者用藥安全。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明旨在提供一種滿足臨床治療要求的鹽酸安非他酮緩控釋固體組合物，該固體組合物通過緩釋骨架材料以及阻滯包衣材料的使用，可以有效地控制藥物的釋放，而且制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。[0010]通過這種組合物的實(shí)施，可以實(shí)現(xiàn)與市售每天單次給藥制劑(商品名為Wellbutrin?XL)在多種介質(zhì)中釋藥行為的一致性。與現(xiàn)有技術(shù)制備的安非他酮制劑相比，不僅給藥方便，而且更安全有效，即使包衣層破損，仍能通過片芯骨架材料來達(dá)到一定的延緩釋藥效果，降低了藥物突釋造成的患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。
[0011]所述的鹽酸安非他酮緩控釋組合物包括含藥緩釋片芯和包繞片芯外的阻滯包衣材料，其中:
(I)含藥的骨架緩釋片芯 鹽酸安非他酮20-90%
骨架材料5-75%
根據(jù)已有臨床試驗(yàn)的結(jié)果，鹽酸安非他酮在組合物片芯中的用量可為50mg至450mg,其占片芯干重的比例為20%至90%。優(yōu)選的較適合本發(fā)明組合物中的鹽酸安非他酮用量為150mg或300mg，優(yōu)選的占片芯干重的比例為65%至85%。
[0012]骨架材料在緩控釋制劑中的應(yīng)用較廣泛，適合于制備該組合物的緩釋骨架材料選自但不局限于乙基纖維素、丙烯酸樹脂、硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羥丙甲基纖維素、黃原膠、海藻酸鈉、甲殼素、聚乙烯醇。用量占片芯干重的5%至75%，優(yōu)選的占10%至30%。根據(jù)材料的性質(zhì)可以分為親水型凝膠和非親水型凝膠。前者在體內(nèi)可以最終完全溶解，保證藥物全部釋放，且釋藥變異小，較適合地應(yīng)用于本發(fā)明中作為緩釋骨架材料，優(yōu)選的親水凝膠型骨架材料是羥丙甲基纖維素。而緩釋材料的粘度對藥物的緩釋效果影響較大，市售羥丙甲基纖維素有多個(gè)粘度級別可供選擇，如商品名為 Methocel? 的Methocel ?K4M、Methocel ?K15M、Methocel ?K100M，較優(yōu)選的是Methocel Kl 00M?。
[0013]片芯制備的方式可以為濕法制粒后壓片或干粉直接壓片，后者對原輔料的流動(dòng)性及設(shè)備的要求較高，而濕法制粒的方式較普遍適合該組合物片芯的制備，常根據(jù)原輔料的粘性加入適量的水、醇或醇水混合液作為潤濕劑，或者加入部分具有粘性的溶液，如但不局限于纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉的水或醇溶液，制備出一定大小的顆粒，以利于進(jìn)一步的片芯制備。
[0014]為改善壓片物料的流動(dòng)性，防止原輔料粘著于沖頭表面，降低藥片與沖?？妆谥g的摩擦力以利于壓片過程順利進(jìn)行，一股片劑壓制前常在物料中加入潤滑劑，此處的潤滑劑為廣義的潤滑劑，也包括一些助流劑及抗粘劑。本發(fā)明片芯中潤滑劑選自但不局限于硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化硅、山崳酸甘油酯或滑石粉。可以使用其中的一種，或幾種合用，其用量占片芯干重的0.1%至5%，優(yōu)選的是0.5% -2%。
[0015]為更有利于鹽酸安非他酮緩釋片芯的制備，一些常用的賦形劑如乳糖、微晶纖維素等也可以在濕法制粒前物料混合時(shí)加入其中。
[0016]⑵阻滯層 阻滯劑20-80%
包繞鹽酸安非他酮緩釋片芯的阻滯層可以調(diào)節(jié)藥物從內(nèi)向外滲透或從孔隙中釋出。阻滯層中含有水不溶性聚合物作為阻滯劑，選自但不局限于乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、硅酮彈性體、醋酸纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素。通過水不溶性聚合物的包裹，能配合緩釋骨架材料更好地控制鹽酸安非他酮的釋放。水不溶性聚合物的用量占阻滯層固含量的20% -80%，優(yōu)選的占30% -70%，更優(yōu)選的占45% -60%。
[0017]增塑劑能改變高分子薄膜的物理性質(zhì)，使其更柔順。本發(fā)明制備的組合物，在配制阻滯層包衣液時(shí)也加入了增塑劑以免阻滯包衣層過脆，影響阻滯釋放的效果。所用增塑劑選自但不局限于檸檬酸三乙酯、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇類或羥丙甲纖維素。增塑劑的量占阻滯層固含量的5%-20%，優(yōu)選的占7%-15%。較優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯。
[0018]為使包衣過程中不發(fā)生片芯的粘連，使包衣順利進(jìn)行，往往需在包衣液中加入一定量的抗粘劑，本發(fā)明組合物中阻滯層所含抗粘劑選自但不局限于滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。根據(jù)具體聚合物的種類來選擇合適的抗粘劑，而其用量根據(jù)包衣過程粘連狀況，及活性成分的釋放速率來調(diào)整，過多的抗粘劑使用會(huì)增加藥物釋放的速率。優(yōu)選的抗粘劑用量為阻滯層固含量的8% -40%，優(yōu)選的為10% -30%，更優(yōu)選的為15% -25%。優(yōu)選的抗粘劑是滑石粉。
[0019]已知的在薄膜衣材料中加入親水性物質(zhì)作為致孔劑可以形成釋藥孔道，從而調(diào)節(jié)釋藥的速率。本發(fā)明組合物在阻滯層中加入了一定量的致孔劑，以使鹽酸安非他酮的緩慢釋放更便于調(diào)控。所用致孔劑選自但不局限于聚乙二醇類、乳糖、蔗糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、滑石粉或二氧化硅。致孔劑的用量占阻滯層固含量的5%-20%,優(yōu)選的量是10%-15%。優(yōu)選的致孔劑是聚乙二醇類。較優(yōu)選的致孔劑是聚乙二醇 6000。
[0020]將阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑以水或30% -95%的乙醇配制成混合液噴涂于鹽酸安非他酮緩釋片芯，并使片芯重量增加3% _15%，優(yōu)選的是4% -8%，可以有效地調(diào)節(jié)藥物的釋放。參照USP32-NF271723頁鹽酸安非他酮緩釋片釋放度測試方法第4法，在900ml0.1M HCl中，籃法，7`5轉(zhuǎn)每分鐘，本發(fā)明組合物中鹽酸安非他酮2h釋放不超過20%，4h釋放20% -45%,8h釋放65% -90%,16h釋放不少于80%，符合規(guī)定。
[0021]將具體實(shí)施方案的樣品與市售專利藥品Wellbutrin XL在多種溶解介質(zhì)中采用上述釋放度檢查方法進(jìn)行比較，結(jié)果顯示其鹽酸安非他酮的體外釋放行為具有一致性(參考謝沐風(fēng)的《溶出曲線相似性的評價(jià)方法》，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2009，40(4)，采用兩樣品同種介質(zhì)中多時(shí)間點(diǎn)累計(jì)釋放量計(jì)算f2相似因子，f2>50時(shí)，即表明具有相似性，f2值越大，釋藥行為越相似)。將其中一個(gè)實(shí)施例方案的樣品與對比制劑進(jìn)行動(dòng)物的藥代試驗(yàn)，結(jié)果顯示兩者體內(nèi)吸收行為一致。
[0022]將樣品置40°C ,75% RH條件下放置6個(gè)月，樣品的含量下降不超過3%，單個(gè)雜質(zhì)不超過0.2%，總雜質(zhì)水平不超過0.5%，結(jié)果表明通過本發(fā)明組合物技術(shù)制備的樣品質(zhì)量
較穩(wěn)定。
[0023]本發(fā)明提供的固體組合物，通過緩釋骨架材料和阻滯層的結(jié)合應(yīng)用，使鹽酸安非他酮持久釋放，降低了產(chǎn)生不確定的體內(nèi)藥物突釋的發(fā)生率，同時(shí)有利于減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，且制備方法簡單，藥物質(zhì)量安全可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】[0024]圖1血藥濃度與時(shí)間關(guān)系圖【具體實(shí)施方式】
[0025]下面結(jié)合含鹽酸安非他酮300mg規(guī)格的具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但不限制本發(fā)明的范圍。
[0026]實(shí)施例1鹽酸安非他酮緩釋片制備 含藥的骨架緩釋片芯處方(以1000片量計(jì))
【權(quán)利要求】
1.一種含有鹽酸安非他酮的固體組合物，其特征在于該固體組合物由一個(gè)包含有效量鹽酸安非他酮和控制藥物釋放的骨架緩釋材料的片芯以及包繞著片芯不溶于水的阻滯層組成；所述固體組合物的藥物活性與藥用載體成分按下述重量配比，其中: (1)含藥的骨架緩控釋片芯(按片芯干重計(jì)算) 鹽酸安非他酮20-90% 骨架材料5-75% 潤滑劑0.1-5% (2)阻滯層(按阻滯層固含量計(jì)算) 阻滯劑20-80% 增塑劑5-20% 抗粘劑8%~40% 致孔劑5-20%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，優(yōu)選的較適合本發(fā)明組合物中的鹽酸安非他酮用量為150mg或300mg，占片芯干重(W/W)的比例為65%至85%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于所述的骨架材料選自親水凝膠骨架材料或非親水凝膠骨架材料的一種或幾種，骨架材料用量占片芯干重(W/W)為10%至30%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體組合物，其特征在于，所述的親水凝膠骨架材料選自羥丙甲基纖維素、黃原膠、海藻酸鈉、甲殼素、聚乙烯醇的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化硅或滑石粉中的一種或幾種，潤滑劑用量占片芯干重(W/W)為0.5%-2%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的阻滯劑選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、硅酮彈性體、醋酸纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯或琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，所述的阻滯劑用量占阻滯層固含物重量(W/W)為45%-60%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯聚乙二醇類或羥丙甲纖維素，增塑劑用量占阻滯層固含物重量(W/W)為7%-15%。
8.根 據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯，抗粘劑用量占阻滯層固含物重量(W/W)為15%-25%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的致孔劑選自聚乙二醇類、乳糖、蔗糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、滑石粉或二氧化硅，致孔劑用量占阻滯層固含物重量(W/W)為10%-15%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯；抗粘劑為滑石粉；致孔劑為聚乙二醇6000。
【文檔編號】A61K9/32GK103768034SQ201310749400
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】馬莉, 郭夏, 宋雪梅 申請人:北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司