專利名稱：紅霉素a及其衍生物的味道掩蔽組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域一般涉及用藻酸掩蔽紅霉素A和衍生物的味道。
背景技術(shù)：
紅霉素及其衍生物是非?？嗟乃幬铮幢阋院哿咳苡谝后w劑型中通常也會(huì)覺得味道不好。然而，它們也是治療常見的小兒中耳和上呼吸道感染以及一些折磨中老年人的肺炎的藥物選擇。由于兒童和中老年人在吞咽固體口服劑型時(shí)會(huì)產(chǎn)生困難，因此給他們施用這種藥物是一種挑戰(zhàn)。對(duì)于這些患者，藥物通常被制成液體形式，如溶液、乳劑和懸液，這通常顯然會(huì)使活性藥物成分暴露給味蕾。
需要掩蔽這種藥物的味道以確?；颊咴谥委熯^(guò)程中的順應(yīng)性。常規(guī)的味道掩蔽技術(shù)，如使用甜味劑、氨基酸和調(diào)味劑通常不能成功掩蔽特別苦的藥物的味道，因此，需要開發(fā)其它可有效掩蔽這些藥物的味道的技術(shù)。
一種這樣的技術(shù)包括使用陽(yáng)離子交換樹脂來(lái)吸附胺藥物以掩蔽味道和持續(xù)釋放。然而，這種技術(shù)的適用性有限且無(wú)法用來(lái)掩蔽特別苦的藥物的味道。
將苦的藥物包衣是另一種方法，據(jù)報(bào)道，這種方法可成功掩蔽一些藥物的味道。不幸的是，這種技術(shù)通常僅對(duì)于掩蔽一般苦的藥物的味道有效，其中，包衣的顆粒恰在施用前被制成含水制劑或在不含水的介質(zhì)中配制。然而，這種技術(shù)也有它的缺點(diǎn)一它是技術(shù)密集型的，且包衣的顆粒容易因咀嚼和擠壓而破裂。
基于脂類的微囊化技術(shù)是另一種掩蔽藥物味道的技術(shù)。這種技術(shù)需要高度精巧的熱熔造粒以制造游離顆粒，這可能對(duì)熱敏分子有不良作用，且可能對(duì)藥物釋放特性有不利限制。
美國(guó)專利No.4,808,411描述了掩蔽味道的組合物，它含有95％的紅霉素或其衍生物以及約5-75％的卡波姆。藥物和卡波姆被認(rèn)為是通過(guò)紅霉素化合物的氨基和卡波姆的羰基之間的離子相互作用以及卡波姆的膠凝特性結(jié)合在一起的。這些復(fù)合物通常是將藥物溶解于丙酮和乙醇的混合物并在丙酮或丙酮/乙醇混合物中添加卡波姆而制備的。在工業(yè)規(guī)模采用這種方法會(huì)產(chǎn)生許多問(wèn)題，其中包括員工安全、溶劑蒸氣泄漏到環(huán)境中和費(fèi)用。
美國(guó)專利No.5,919,489描述了一種含水造粒法以克服美國(guó)專利No.4,808,411的缺點(diǎn)。所述含水造粒法包括將大環(huán)內(nèi)酯抗生素和卡波姆以約1∶10和5∶2的重量比混合，用含水溶劑潤(rùn)濕混合物；將混合物混合足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成大環(huán)內(nèi)酯抗生素-卡波姆顆粒，以及干燥所述抗生素-卡波姆顆粒的步驟。所述混合是在具有一定液面上空間、維持在約0℃-約75℃的容器中完成的。像美國(guó)專利No.4,808,411一樣，這一專利采用卡波姆來(lái)掩蔽克拉霉素顆粒的味道。
發(fā)明概述在一個(gè)總的方面，本發(fā)明提供了一種含有紅霉素A或其衍生物和藻酸的藥物組合物。
這種藥物組合物的實(shí)例可具有一個(gè)或多個(gè)以下特征。例如，紅霉素A衍生物可以是克拉霉素。藻酸可以是藻酸及其鹽之一或這兩者。鹽可以是藻酸鈉和藻酸鈣中的一種或多種。
紅霉素A或其衍生物和藻酸可以約2.5∶1至約50∶1的比例存在。紅霉素A或其衍生物的粒度可小于約50微米。紅霉素A或其衍生物和藻酸可以呈顆粒劑形式，且所述顆粒劑還可含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。
紅霉素A或其衍生物，藻酸和/或藥物賦形劑可圍繞一個(gè)核芯。
所述藥物組合物還可含有粘合劑、崩解劑、調(diào)味劑和涂料中的一種或多種。藥物組合物還可含有一種或多種活性成分，其中包括奧美拉唑、甲硝噠唑、阿莫西林、利福平、蘭索拉唑、環(huán)丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韋(ritonavir)中的一種或多種。紅霉素A或其衍生物和所述一種或多種活性成分可以結(jié)合在單一的藥物組合物中。
在另一個(gè)總的方面，本發(fā)明提供了制造紅霉素A或其衍生物的藥物組合物的方法，所述方法包括將紅霉素A或其衍生物與藻酸混合形成混合物。
該方法的實(shí)例具有一個(gè)或多個(gè)以下特征。例如，該方法還包括用含水溶劑將所述混合物造粒，或?qū)⑺龌旌衔锓稚⒂诤軇┎⒃谝环N或多種惰性核芯上形成層。該方法還包括用包衣材料包衣。
所述惰性核芯包括微晶纖維素、淀粉、糖或乳糖中的一種或多種。所述惰性核芯的粒度在約50微米和約1000微米之間，更具體在約100微米和約350微米之間。
所述方法還包括將一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑與紅霉素A或衍生物和藻酸混合。所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括粘合劑、崩解劑和調(diào)味劑中的一種或多種。所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、預(yù)凝膠化的淀粉、明膠和蔗糖中的一種或多種。所述崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和淀粉中的一種或多種。
所述藥物組合物被制成干糖漿、懸液或可咀嚼、可常規(guī)的分散的片劑。所述紅霉素衍生物包括克拉霉素。
在另一個(gè)總的方面，本發(fā)明提供了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物中治療微生物感染的方法，所述方法包括給予含有紅霉素A或其衍生物和藻酸的藥物組合物。
所述治療方法的實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)以下特征，例如，所述紅霉素衍生物包括克拉霉素。所述藻酸包括藻酸及其鹽之一或這兩者，且所述鹽包括藻酸鈉和藻酸鈣中的一種或多種。
所述紅霉素A或其衍生物和藻酸的存在比例約為2.5∶1至約50∶1。所述紅霉素A或其衍生物的粒度小于約50微米。
所述方法還包括將紅霉素A或其衍生物和奧美拉唑、甲硝噠唑、阿莫西林、利福平、蘭索拉唑、環(huán)丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韋中的一種或多種一起給予。
在另一個(gè)總的方面，本發(fā)明提供了一種掩蔽藥物組合物中紅霉素A或其衍生物的味道的方法，所述方法包括將紅霉素A或其衍生物與藻酸混合。
這種掩蔽味道的方法的實(shí)例包括任何上述特征。例如，所述紅霉素衍生物包括克拉霉素。所述紅霉素A或其衍生物與藻酸的混合比例在約2.5∶1至約50∶1之間。
在下面的描述中給出了一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)描述和權(quán)利要求來(lái)展示。
發(fā)明詳述我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，當(dāng)紅霉素A或其衍生物，如克拉霉素，與藻酸混合將得到一種味道得到改善的組合物，這是因?yàn)樵逅嵊行а诒瘟嘶钚猿煞值目辔丁Ｅc一些現(xiàn)有配方相比，與藻酸混合的紅霉素A或其衍生物的固體制品的特征在于，它顯著減弱了活性成分的苦味。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，紅霉素A或其衍生物和藻酸以約2.5∶1至約50∶1的藥物與聚合物的比例制備和服用。更具體的，該比例為10∶1至30∶1。藻酸可以藻酸或其任何鹽加入，包括藻酸鈉、藻酸鈣等。
通常，制造紅霉素A或其衍生物的味道掩蔽顆粒的方法包括將紅霉素A或其衍生物、藻酸以及其它藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，以及在含水溶劑/介質(zhì)中將所述混合物造?；?qū)⑺龌旌衔锓稚⒂诤軇┎㈦S后在惰性核芯上形成層的步驟，所述惰性核芯如非-pareil(？)晶種、微晶纖維素球體等。在后一方法中，用流化床處理器將藥物-聚合物(即紅霉素A或衍生物和藻酸)混合物以及其它藥學(xué)上可接受的賦形劑負(fù)載到惰性核芯上。用上述任一方法獲得的顆粒再在例如流化床干燥機(jī)中干燥至，例如105℃的干燥失重不超過(guò)約4.0％。
根據(jù)本發(fā)明，可使用的一種紅霉素衍生物是克拉霉素。已知克拉霉素是治療細(xì)菌感染的有效藥物。為改進(jìn)結(jié)果，可將克拉霉素微粉化，或者將其粒度減小至粒徑小于約50微米。
上述惰性核芯可由微晶纖維素、淀粉、糖或乳糖構(gòu)成。作為特例，所述惰性核苡可由以商品名CelphereTM晶種出售的微晶纖維素構(gòu)成。用于所述味道掩蔽組合物的惰性核芯的粒度對(duì)于提供味道掩蔽和組合物的適口性是重要的。例如，如果粒度太小，則會(huì)有太多細(xì)粉，因此對(duì)于掩蔽味道無(wú)效。另一方面，如果粒度太大，則制劑表面粗糙。因此，惰性核芯的粒度保持在約50微米和約1000微米之間，更具體在約100微米和約350微米之間。
如上所述，所述顆粒還可含有藥學(xué)上可接受的賦形劑，如粘合劑和崩解劑。加入粘合劑以增加對(duì)包衣組合物的粘合性。不同粘合強(qiáng)度的各種粘合劑是本領(lǐng)域已知的，可從那些本領(lǐng)域熟知的粘合劑中選擇，包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、預(yù)凝膠化的淀粉、明膠、蔗糖等。粘合劑以藥物和粘合劑的比例為約4∶1至約1∶4的比例存在。
如果需要攝入后迅速釋放全部或大部分藥物，可以在制劑中添加崩解劑。這些崩解劑可選自本領(lǐng)域熟知的那些，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、淀粉等。
這里給出的實(shí)施例還例舉了我們的制劑在味道掩蔽和藥物從基質(zhì)中最佳溶解的功效。
如下面表1中實(shí)施例1-4中所示，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素以及任選的藻酸(實(shí)施例1-3)一起分散在水中。在分散體中加入克拉霉素和任選地吐溫80(實(shí)施例2)。然后在流化床處理器中將該分散體涂布在微晶纖維素珠上至重量達(dá)到約140％。所得顆粒劑在流化床干燥機(jī)中干燥。然后將此顆粒劑任選與氧化鐵黃混合(實(shí)施例2)。
在實(shí)施例1-4中，研究了含有不同量藻酸的克拉霉素的味道掩蔽功效。當(dāng)在組合物中未使用藻酸時(shí)所得顆粒(實(shí)施例4)非常苦。然而，加入極少量的藻酸(實(shí)施例1-3)便足以顯著降低制劑的苦味。上述所有制劑在pH6.8，50rpm下在45分鐘內(nèi)釋放了70％以上的藥物。
表1用分散生產(chǎn)法通過(guò)改變?cè)逅岬拇嬖诹克梦兜姥诒蔚墓π?

用上述造粒法，按表2所述量用藻酸將藥物造粒。在實(shí)施例5和6中，克拉霉素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蔗糖和任選地羥丙基甲基纖維素被篩分并用藻酸鈉的水溶液造粒。所得味道掩蔽粒劑在流化床干燥機(jī)中干燥。上述實(shí)施例5和6的顆粒劑在被制成適合口服的劑型時(shí)成功掩蔽了味道。
表2用分散生產(chǎn)過(guò)程通過(guò)改變?cè)逅岬拇嬖诹克梦兜姥诒蔚墓π?

為進(jìn)一步降低活性藥物在口中(在這里它可被味蕾覺察到)的溶解或釋放，可用聚合物包衣實(shí)施例1-6的顆粒?？刹捎酶鞣N聚合材料來(lái)實(shí)現(xiàn)這種包衣。這種聚合材料的非限制性例子包括乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、紫膠和甲基丙烯酸酯聚合物，如獲自Rohm和Haas公司以商品名EudragitTME100、S100和L-100出售的那些。特別合適的聚合物是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。使用pH敏感型涂料，如EudragitTM，對(duì)于酸不穩(wěn)定藥物，如克拉霉素，特別有利，因?yàn)閜H敏感型涂料在酸或水中不溶而在pH5或6以上的中性緩沖液中溶解。這使得制造者可制造出在胃中仍保持完整而在腸中釋放抗生素的包衣的克拉霉素-聚合物顆粒懸液。這種控制釋放可有效保護(hù)藥物避免接觸胃的酸性環(huán)境而在pH較高的腸道迅速釋放藥物。
此外，實(shí)施例1-6的味道掩蔽顆粒劑，有或沒(méi)有聚合物涂層，可與調(diào)味劑混合，如天然或人工調(diào)味劑，檸檬酸和酒石酸，甜味劑，如糖精和阿斯巴特，以及含有其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，如pH調(diào)節(jié)劑、增稠劑等，以便制成常規(guī)的、可咀嚼的、可分散的片劑、無(wú)水糖漿、懸液、香粉(sachet)或任何其它適合口服的劑型。
盡管已經(jīng)例舉并描述了本發(fā)明的一些特定形式，但顯而易見的是，在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可對(duì)文中詳細(xì)描述的發(fā)明進(jìn)行各種修飾和組合。例如，所述紅霉素A或其衍生物可與其它藥物和藥物制品一起施用(例如，作為單一的藥物聯(lián)合組合物、同時(shí)施用或在較短時(shí)間內(nèi)施用)以治療可能與需要用紅霉素A或其衍生物如克拉霉素治療的細(xì)菌感染癥狀有關(guān)或與上述癥狀同時(shí)發(fā)生的癥狀。這種可與微粉化的克拉霉素共同施用的藥物通常包括奧美拉唑、甲硝噠唑、阿莫西林、利福平、蘭索拉唑、環(huán)丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韋中的一種或多種。例如，所述聯(lián)合制劑可包括單一的藥物組合物或以下藥物的聯(lián)合施用(1)奧美拉唑、甲硝噠唑和克拉霉素；(2)奧美拉唑、阿莫西林和克拉霉素；(3)利福平和克拉霉素；(4)蘭索拉唑和克拉霉素；(5)環(huán)丙氟哌酸和克拉霉素；(6)蘭索拉唑、阿莫西林和克拉霉素；以及(7)乙胺丁醇、利托那韋和克拉霉素。
此外，可以預(yù)計(jì)，這里所述發(fā)明變體的單個(gè)特征或任選特征的任何組合可從所要求的發(fā)明中明確排除，并被描述為反面限制。因此，不能理解為本發(fā)明受到限制，但附加的權(quán)利要求除外。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有紅霉素A或其衍生物和藻酸。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述紅霉素A衍生物包括克拉霉素。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藻酸包括藻酸及其鹽之一或這兩者。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中，所述鹽包括藻酸鈉和藻酸鈣中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述紅霉素A或其衍生物和藻酸的存在比例為約2.5∶1至約50∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述紅霉素A或其衍生物的粒度小于約50微米。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述紅霉素A或其衍生物和藻酸包括粒劑。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述粒劑還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述紅霉素A或其衍生物和藻酸圍繞核芯。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，還包括圍繞所述核芯的藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，還包括粘合劑、崩解劑、調(diào)味劑和涂料中的一種或多種。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，還包括一種或多種活性成分，其中，所述活性成分包括奧美拉唑、甲硝噠唑、阿莫西林、利福平、蘭索拉唑、環(huán)丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韋中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中，所述紅霉素A或其衍生物和所述一種或多種活性成分且結(jié)合在單一的藥物組合物中。
14.一種制造紅霉素A或其衍生物的藥物組合物的方法，所述方法包括將紅霉素A或其衍生物與藻酸混合以形成混合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括用含水溶劑將所述混合物造粒。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括將所述混合物分散于含水溶劑并在一種或多種惰性核芯上形成層。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括用包衣材料包衣。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述惰性核芯包括微晶纖維素、淀粉、糖或乳糖中的一種或多種。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述惰性核芯包括微晶纖維素。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述惰性核芯的粒度在約50微米和約1000微米之間。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述惰性核芯的粒度在約100微米和約350微米之間。
22.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括將一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑與紅霉素A或衍生物和藻酸混合。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括粘合劑、崩解劑和調(diào)味劑中的一種或多種。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、預(yù)凝膠化的淀粉、明膠和蔗糖中的一種或多種。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉和淀粉中的一種或多種。
26.如權(quán)利要求14所述的方法其中，所述藥物組合物被制成干糖漿、懸液或可咀嚼、可分散的片劑。
27.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述紅霉素衍生物包括克拉霉素。
28.一種在需要治療的哺乳動(dòng)物中治療微生物感染的方法，所述方法包括給予含有紅霉素A或其衍生物和藻酸的藥物組合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述紅霉素衍生物包括克拉霉素。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述藻酸包括藻酸及其鹽之一或這兩者。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述鹽包括藻酸鈉和藻酸鈣中的一種或多種。
32.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述紅霉素A或其衍生物和藻酸的存在比例約為2.5∶1至約50∶1。
33.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述紅霉素A或其衍生物的粒度小于約50微米。
34.如權(quán)利要求28所述的方法，還包括和紅霉素A或其衍生物一起給予奧美拉唑、甲硝噠唑、阿莫西林、利福平、蘭索拉唑、環(huán)丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韋中的一種或多種。
35.一種掩蔽藥物組合物中紅霉素A或其衍生物的味道的方法，其特征在于，所述方法包括將紅霉素A或其衍生物與藻酸混合。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述紅霉素衍生物包括克拉霉素。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述紅霉素A或其衍生物與藻酸的混合比例在約2.5∶1至約50∶1之間。
全文摘要
一種含有紅霉素A或其衍生物和藻酸的藥物組合物。藻酸可掩蔽紅霉素A或衍生物的味道。所述紅霉素A衍生物可以是克拉霉素，藻酸可以是藻酸及其鹽之一或這兩者。鹽可以是藻酸鈉和藻酸鈣中的一種或多種。藥物組合物還可以含有粘合劑、崩解劑、調(diào)味劑和涂料中的一種或多種。該藥物組合物還可以含有一種或多種活性成分，活性成分包括奧美拉唑、甲硝噠唑、阿莫西林、利福平、蘭索拉唑、環(huán)丙氟哌酸、乙胺丁醇和利托那韋中的一種或多種。所述紅霉素A或其衍生物和一種或多種活性成分可以組合在單一的藥物組合物中。
文檔編號(hào)A61K38/55GK1652750SQ03810856
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月3日
發(fā)明者R·達(dá)布里, V·納加普拉薩德, R·馬利克 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司