專利名稱：依諾沙星制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬制藥工程，涉及殺菌劑的藥物組成及其制備工藝，尤其涉及依諾沙星藥物組成、制劑及其制備工藝。該藥物對需氧革蘭陰性桿菌抗菌的活性高，適用于臨床靜脈滴注，主要用于敏感菌所致的大部分感染。
背景技術：
依諾沙星最早由日本大日本制藥株式會社開發(fā)，1985年8月上市，劑型為口服片劑，規(guī)格為0.1g，商品名Flumark。1995年批準進口(原料藥注冊證號X950029，片劑注冊證號X950028)，有效期為3年。在此期間，國內有多家制藥企業(yè)開發(fā)了作為二類新藥的依諾沙星原料藥和片劑、膠囊劑等制劑品種，并在臨床上獲得了大量應用，取得了良好的療效。
依諾沙星具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。常對多重耐藥菌也具有抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性。對銅綠假單胞菌等假單胞菌屬的大多數(shù)菌株具抗菌作用。本品對甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和糞腸球菌僅具中等抗菌活性。對沙眼衣原體、支原體、軍團菌具良好抗微生物作用，對結核桿菌和非典型分枝桿菌也有抗菌活性。對厭氧菌的抗菌活性差。
依諾沙星為殺菌劑，通過作用于細菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復制而導致細菌死亡。
依諾沙星主要用于敏感菌所致的下列感染①泌尿生殖系統(tǒng)感染，包括單純性、復雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宮頸炎(包括產(chǎn)酶株所致者)；②呼吸道感染，包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發(fā)作及肺部感染；③胃腸道感染，由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致；④傷寒；⑤骨和關節(jié)感染；⑥皮膚軟組織感染；⑦敗血癥等全身感染。
依諾沙星的化學結構式如下 分子式 分子量347.35依諾沙星主要有片劑、軟膏和膠囊三種劑型，已收載于2000年版《中國藥典》二部401-402頁，考慮到依諾沙星抗菌譜廣、抑菌力強，副作用少；已有的片劑和膠囊劑雖然給藥方便，但在許多情況下需要迅速獲得高血藥濃度，常需要靜注給藥，特別是對一些因種種原因不能吞食或胃腸道功能障礙而不能口服給藥的病人，更需要使用注射劑。根據(jù)《中國藥典》2000版二部400頁收載的依諾沙星原料藥理化性質的描述，依諾沙星在水中不溶，在冰醋酸或氫氧化鈉試液中易溶。由于依諾沙星不溶解于水，故制造依諾沙星注射液一直存在困難。
目前已經(jīng)有文獻報道了注射用葡萄糖酸依諾沙星的工藝研究，1997年衛(wèi)生部批準了葡萄糖酸依諾沙星注射液[標準號為WS-010(X-008)-97，其相應的單劑量包裝劑量100ml0.20g(C15H17FN4O3計)]。考慮到依諾沙星本身水中不溶，采用葡萄糖酸成鹽的方法制備工藝比較復雜，有關物質較難控制。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種可增加依諾沙星在水中溶解度、達到臨床所需的藥物濃度、并在有效期內保持藥物穩(wěn)定的劑型為注射液或注射用粉針劑的依諾沙星藥物制劑，。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備依諾沙星注射液的生產(chǎn)工藝，該工藝包括1.取處方量的依諾沙星，置于溶媒中，用pH調節(jié)劑調節(jié)溶液pH，使依諾沙星易于溶解，加入活性炭煮沸10分鐘，用布氏漏斗抽濾脫炭，濾液(A)備用。
2.取處方量的等滲調節(jié)劑，置于溶媒中，加入活性炭攪拌均勻后加熱煮沸，濾去活性炭，濾液(B)備用。
3.兩濾液混合均勻，加溶媒至全量，經(jīng)測定pH值、有關物質與含量測定合格后，用微孔濾膜精濾，灌裝，加滌綸薄膜，加塞，軋蓋，115℃熱壓滅菌30分鐘即得。
本發(fā)明提供的依諾沙星注射液的制備工藝，考慮到人體生理條件的可耐受性，應用于靜脈注射或靜脈滴注給藥輸液的pH值范圍在3.5～9.0之間。因此，通過酸或堿等pH調節(jié)劑增加依諾沙星的溶解度，其最終溶液的pH也宜控制在此范圍內，pH調節(jié)劑包括各類酸或堿，其中所用的酸包括無機酸(如硫酸、鹽酸、磷酸以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他無機酸)和有機酸(如醋酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他有機酸)。
本發(fā)明pH調節(jié)劑采用不同濃度的這些酸(包括固體酸如枸櫞酸等)，可不同程度地增加依諾沙星在水中的溶解度，pH的范圍可控制在1～7之間，其中優(yōu)選的范圍在2.5～6.5之間，最優(yōu)選的范圍在3.0～5.0之間。
本發(fā)明堿性pH調節(jié)劑包括各類無機堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他無機堿)和有機堿(如三乙醇胺以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他有機堿)。
本發(fā)明pH調節(jié)劑采用不同濃度的這些堿(包括固體堿如氫氧化鈉等)，可不同程度地增加依諾沙星在水中的溶解度，且pH的范圍可控制在7～14之間，其中優(yōu)選的范圍在7.5～9.5之間，最優(yōu)選的范圍在8.0～9.0之間。
本發(fā)明選用的等滲調節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖和山梨醇等。
本發(fā)明的又一個目的是提供依諾沙星注射液的藥物組成，該組成為依諾沙星 0.2g/200ml等滲調節(jié)劑(如山梨醇) 10.96g/200ml溶媒 200ml本發(fā)明提供的依諾沙星注射液，其依諾沙星在水中的溶解度應為＞100mg/500ml，優(yōu)選＞100mg/250ml，最優(yōu)選＞100mg/100ml。
本發(fā)明提供的依諾沙星注射液，其單劑量規(guī)格應為100mg到600mg，優(yōu)選100mg或200mg，最優(yōu)選200mg。
本發(fā)明提供的依諾沙星注射液，其單劑量裝量(體積)應為0.1ml到500ml，優(yōu)選100ml或200ml，最優(yōu)選200ml。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(1)提供的依諾沙星注射液可達到有效的藥物濃度(＞100mg/100ml)，起到迅速殺菌作用；(2)藥液在合適的pH范圍內穩(wěn)定；(3)加入合適的等滲調節(jié)劑后，仍能夠達到足夠的藥物溶解度，并在有效期內藥物穩(wěn)定，以滿足臨床用藥的需要；(4)增加了依諾沙星藥物制劑新品種，擴大臨床應用范圍；(5)生產(chǎn)工藝設計簡便、合理，生產(chǎn)成本低，且提高產(chǎn)品質量；(6)由于可增加依諾沙星藥物溶解度，因此不僅可制備成輸液劑，還可制備成注射用粉針劑。
具體實施例方式
本發(fā)明結合具體實施例作進一步說明。
實例1.
取依諾沙星0.1g至約80ml的注射用水中，加入5N的醋酸調節(jié)溶液pH，在醋酸加入的過程中，依諾沙星逐漸溶解，當依諾沙星完全溶解時，測得藥液的pH值為4.85。繼續(xù)加入5N的醋酸，當藥液的pH下降至2.86時，發(fā)現(xiàn)藥液有少量的結晶析出。繼續(xù)加酸則結晶的析出量繼續(xù)增加。從以上實例可以看出，通過醋酸調節(jié)藥液的pH值，當藥液的pH控制在一定范圍內(pH2.86～4.85)時，可以達到依諾沙星在水溶液中溶解度大于100mg/100ml的目標。
實例2.
選用10％的乳酸作為pH調節(jié)劑，采用相同的操作步驟，同樣可以使0.1g的依諾沙星溶解在小于100ml的注射用水中，且隨著乳酸加入量的增加，并不出現(xiàn)結晶的重新析出現(xiàn)象。在本實驗條件下，使依諾沙星完全溶解的藥液最大pH值為4.95。
實例3.
選用1N的鹽酸作為pH調節(jié)劑，相同的操作步驟，同樣可以使0.1g的依諾沙星溶解在小于l00ml的注射用水中，且隨著鹽酸加入量的增加，也不出現(xiàn)結晶的重新析出現(xiàn)象。在本實驗條件下，使依諾沙星完全溶解的藥液最大pH值為5.02 。
實例4.
取依諾沙星0.1g至約80ml的注射用水中，加入氫氧化鈉試液調節(jié)溶液pH，在氫氧化鈉試液加入的過程中，依諾沙星逐漸溶解，當依諾沙星完全溶解時，測得藥液的pH值為8.06，繼續(xù)加入氫氧化鈉試液，未見有結晶的重新析出。
實例5.
取上述分別用醋酸、乳酸、鹽酸和氫氧化鈉等pH調節(jié)劑溶解的依諾沙星溶液(藥物濃度均為100mg/100ml，pH值分別為4.06，4.25，4.72，8.18)各二份，每份均為100ml，分別加入0.9g的氯化鈉和5.48g的山梨醇作等滲調節(jié)劑，室溫攪拌使溶解，并置0-5℃的冰箱中，放置5、10天后取樣進行檢查，結果見表1。
表1.不同等滲調節(jié)劑的加入對各種藥液溶解性能的影響pH調節(jié)劑 加入等滲調節(jié)劑后 0-5℃冷藏10天(溶解藥物用) 藥液濃度藥液pH值氯化鈉 山梨醇氯化鈉山梨醇5N醋酸 100mg/100ml4.06+ + - +10％乳酸100mg/100ml4.25+ + - +1N鹽酸 100mg/100ml4.72+ + - +氫氧化鈉試液100mg/100ml8.18+ - - -注“+”表示可溶，“-”表示不互溶由上述實驗結果可知，可選用醋酸、乳酸和鹽酸等作pH調節(jié)劑，以增加藥物的溶解度；可選用山梨醇作等滲調節(jié)劑，使之適合于靜脈注射或靜脈滴注給藥。
實例6.
處方組成原輔料 規(guī) 格0.1g/瓶 0.2g/瓶依諾沙星 10g(C15H17FN4O3計) 20g(C15H17FN4O3計)山梨醇 548g 1096g注射用水 加至 10000ml 20000ml共制成 100瓶100瓶實例7.制備工藝取處方量的依諾沙星，分散于適量熱新鮮注射用水中，用酸調節(jié)溶液pH，使依諾沙星溶解，加入0.03％活性炭煮沸10分鐘，用布氏漏斗抽濾脫炭，濾液備用。
取處方量的山梨醇投入熱注射用水中，使成40～50％的濃溶液，加入0.1％針用活性炭攪拌均勻后加熱煮沸約15分鐘，用布氏漏斗濾去活性炭，濾液備用。
兩濾液混合均勻，加注射用水至全量，經(jīng)測定pH值、有關物質與含量測定合格后，用0.22μm微孔濾膜精濾。灌裝100ml輸液瓶，加滌綸薄膜，加塞，軋蓋，115℃熱壓滅菌30分鐘即得。
實例8.制劑的影響因素試驗(1)光照試驗將灌封于無色玻璃輸液瓶中的本品(批號011216、011219)同置于藥物光照試驗儀下，光照強度4500LX±500LX，放置5，10天后取樣檢查。結果見表2、3。表2.光照試驗(4500LX±500LX)(批號011216；規(guī)格0.1g/100ml)時間澄明度pH值 色澤有關物質依諾沙星含量山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格 4.51 無色透明溶液 0.41 99.40 98.865合格 4.49 無色透明溶液 0.85 98.00 99.5710 合格 4.48 無色透明溶液 1.01 96.56 99.14表3.光照試驗(4500LX±500LX)(批號011219；規(guī)格0.2g/200ml)時間澄明度pH值 色澤 有關物質依諾沙星含量 山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格 4.55 無色透明溶液0.45 99.04 99.745合格 4.52 無色透明溶液0.93 97.65 99.4410 合格 4.47 無色透明溶液1.08 96.20 99.39試驗結果表明，有關物質略有增加，藥物含量略有下降。因此，本品需避光保存。
(2)高溫試驗將灌封于無色輸液瓶內的本品(批號011216、011219)置于60℃的恒溫箱中，放置5、10天后取樣進行檢查。結果見表4、5。表4.高溫試驗(60℃恒溫)(批號011216；規(guī)格0.1g/100ml)時間澄明度pH值 色澤 有關物質依諾沙星含量 山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格 4.51 無色透明溶液 0.41 99.40 98.865合格 4.53 無色透明溶液 0.50 98.98 99.0910 合格 4.50 無色透明溶液 0.44 99.24 98.97表5.高溫試驗(60℃恒溫)(批號011219；規(guī)格0.2g/200ml)時間澄明度pH值 色澤 有關物質 依諾沙星含量山梨醇含量(天) (％) (％) (％)0合格 4.55 無色透明溶液 0.45 99.04 99.745 合格 4.48 無色透明溶液 0.50 98.72 99.5710 合格 4.51 無色透明溶液 0.43 99.07 98.92試驗結果表明，本品在高溫放置時有關物質無明顯變化，其它pH值、依諾沙星、山梨醇含量無明顯變化，故本品穩(wěn)定。
(3)冷藏試驗將灌封于無色輸液瓶內的本品(批號011216、011219)置于0-5℃的冰箱中，放置5、10天后取樣進行檢查。結果見表6、表7。表6.冷藏試驗(0-5℃)(批號011216；規(guī)格0.1g/100ml)時間澄明度 pH值 色澤 有關物質依諾沙星含量山梨醇含量(天) (％) (％)(％)0合格4.51 無色透明溶液0.41 99.40 98.865合格4.52 無色透明溶液0.52 99.25 99.2710 合格4.49 無色透明溶液0.48 99.16 99.44表7.冷藏試驗(0-5℃)(批號011219；規(guī)格0.2g/200ml)時間澄明度 pH值 色澤 有關物質 依諾沙星含量 山梨醇含量(天) (％) (％) (％)0合格4.55 無色透明溶液0.45 99.04 99.745 合格4.53 無色透明溶液0.46 98.72 99.5010 合格4.52 無色透明溶液0.45 98.89 99.04試驗結果表明，本品在低溫放置時無藥物析出，pH值、有關物質和依諾沙星、山梨醇含量無明顯變化，故本品穩(wěn)定。實施例9有關物質照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L枸櫞酸1mol/L醋酸銨(77∶1)(用三乙胺調pH4.0)-乙腈(85∶15)為流動相；流速約為每分鐘1ml；檢測波長為260nm。理論板數(shù)按依諾沙星峰計算應不低于3000，主峰與各雜質峰的分離度應符合要求。
測定法取本品2ml，置10ml量瓶中，用流動相定容至刻度，搖勻，為供試品溶液；精密量取1ml，用流動相稀釋至100ml，作為對照品。
取對照品溶液10μl注入液相色譜儀，調整靈敏度，使樣品峰高為量程得20％，記錄色譜圖。另取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至樣品保留時間的2倍。供試品色譜圖中除依諾沙星峰和溶劑峰以外所有峰面積之和不得大于對照品色譜圖中依諾沙星的峰面積。(＜1.0％)其他應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定(中國藥典2000年版二部附錄IB)。
含量測定依諾沙星取本品1ml，用0.1mol/L鹽酸稀釋至10μg/ml的溶液，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取依諾沙星對照品適量，加0.1mol/L的鹽酸制成每1ml含10μg的溶液作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典附錄IVA)，在340nm波長處分別測定吸收度，計算，即得。
山梨醇精密量取本品50ml(約相當于山梨醇2.7g)置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻；精密量取10ml，置250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置碘瓶中，精密加入高碘酸鈉(鉀)溶液[取硫酸溶液(1→20)90ml與高碘酸鈉(鉀)溶液(2.3→1000)110ml，混合制成]50ml，置水浴上加熱15分鐘，放冷，加碘化鉀試液10ml，密塞，放置5分鐘，用硫代硫酸鈉滴定液(0.05mol/L)滴定，至近終點時，加淀粉指示液1ml，繼續(xù)滴定至蘭色消失，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml硫代硫酸鈉滴定液(0.05mol/L)相當于0.9109mg的C6H14O6。
實施例10 一種依諾沙星注射用粉針劑處方依諾沙星 400g
乳酸(10％)1200ml甘露醇200g注射用水 加至 5000ml工藝取依諾沙星和乳酸溶于總配制量約80％的60℃注射用水中，攪拌10～15分鐘，溶解后繼續(xù)保溫60℃攪拌1小時；冷卻至室溫，用乳酸調節(jié)pH至4.2～4.5，加入處方量的甘露醇使溶解，加注射用水至全量；加總配制量0.03％的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾。測定pH值和含量，計算裝量。按每瓶2.5ml分裝于10ml管制瓶中。-45℃預凍6小時，抽真空，當真空度＜10Pa時，逐漸升溫至-10℃，保持升華(控制真空度＜10Pa)約30小時，逐漸升溫至35℃保持2～3小時，當制品溫度與板層溫度接近，真空度＜5Pa時，結束凍干。沖N2，壓塞包裝。
本發(fā)明涉及的部分參考文獻1.《中國藥典》2000版二部，400-402頁2.《臨床用藥須知2000版，706頁3.《默克索引》第12版，1996年，3627頁4.《馬丁·代爾字典》第32版，1999年，203頁5.《中國藥典2000版二部，38頁
權利要求
1.一種依諾沙星制劑，其特征是該制劑的劑型為注射液，其藥物組成為依諾沙星 0.2g/200ml等滲調節(jié)劑(如山梨醇) 10.96g/200ml溶媒 200ml
2.一種依諾沙星注射液的制備方法，其特征是該工藝包括(1)取處方量的依諾沙星，置于溶媒中，用pH調節(jié)劑調節(jié)溶液pH，使依諾沙星易于溶解，加入活性炭煮沸10分鐘，用布氏漏斗抽濾脫炭，濾液(A)備用。(2)取處方量的等滲調節(jié)劑，置于溶媒中，加入活性炭攪拌均勻后加熱煮沸，濾去活性炭，濾液(B)備用。(3)兩濾液混合均勻，加溶媒至全量，經(jīng)測定pH值、有關物質與含量測定合格后，用微孔濾膜精濾，灌裝，加滌綸薄膜，加塞，軋蓋，115℃熱壓滅菌30分鐘即得。
3.根據(jù)權利要求1所述的依諾沙星注射液，其特征是提供的依諾沙星在水中的溶解度應為＞100mg/500ml，優(yōu)選＞100mg/250ml，最優(yōu)選＞100mg/100ml。
4.根據(jù)權利要求1所述的依諾沙星注射液，其特征是提供的依諾沙星注射液單劑量規(guī)格為100mg～600mg，優(yōu)選100mg或200mg，最優(yōu)選200mg。
5.根據(jù)權利要求1所述的依諾沙星注射液，其特征是提供的依諾沙星注射液單劑量裝量(體積)為0.1ml～500ml，優(yōu)選100ml或200ml，最優(yōu)選200ml。
6.根據(jù)權利要求2所述的依諾沙星注射液的制備方法，其特征是pH調節(jié)劑包括各類酸或堿。
7.根據(jù)權利要求2和6所述的依諾沙星注射液的制備方法，其特征是pH調節(jié)劑調節(jié)pH值范圍在3.5～9.0之間。
8.根據(jù)權利要求2和6所述的依諾沙星注射液的制備方法，其特征是pH調節(jié)劑所用的酸包括無機酸(如硫酸、鹽酸、磷酸以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他無機酸)和有機酸(如醋酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他有機酸)。
9.根據(jù)權利要求2和6所述的依諾沙星注射液的制備方法，其特征是pH調節(jié)劑所用的堿包括各類無機堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他無機堿)和有機堿(如三乙醇胺以及根據(jù)專業(yè)知識可知的其他有機堿)。
10.根據(jù)權利要求2和6所述的依諾沙星注射液的制備方法，其特征是采用酸調節(jié)pH時，pH范圍可控制在1～7之間，其中優(yōu)選的范圍在2.5～6.5之間，最優(yōu)選的范圍在3.0～5.0之間。
11.根據(jù)權利要求2和6所述的依諾沙星注射液的制備方法，其特征是采用堿調節(jié)pH時，pH范圍可控制在7～14之間，其中優(yōu)選的范圍在7.5～9.5之間，最優(yōu)選的范圍在8.0～9.0之間。
12.根據(jù)權利要求2和6所述的依諾沙星注射液的制備方法，其特征是選用的等滲調節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖和山梨醇等。
13.根據(jù)權利要求1所述的依諾沙星制劑，其特征是該制劑的劑型還可是注射用粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明提供依諾沙星制劑及其制備方法，該制劑的劑型為注射液或注射用粉針劑。本發(fā)明通過增加依諾沙星在水中溶解度的方法，并選擇合適的等滲調節(jié)劑使之成為可供臨床應用的輸液制劑。該方法包括(a)通過pH調節(jié)劑(酸或堿)，增加依諾沙星在水中溶解度，并使之達到臨床所需的藥物濃度。(b)篩選合適的等滲調節(jié)劑，并使之在藥品的有效期內藥物穩(wěn)定。該藥物對需氧革蘭陰性桿菌抗菌的活性高，適用于臨床靜脈滴注，主要用于敏感菌所致的大部分感染。
文檔編號A61K31/496GK1433763SQ0311532
公開日2003年8月6日 申請日期2003年1月30日 優(yōu)先權日2003年1月30日
發(fā)明者陳長譚 申請人:海南豪邁醫(yī)藥有限公司, 杭州浙大康源科技有限公司