專利名稱：多種微量元素注射液與其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種多種微量元素注射液與其制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
盡管人體每天對(duì)微量元素的需要量極其微少，但它們對(duì)維持人體的正常代謝及功能卻是十分必需的。微量元素在人體內(nèi)主要有兩種存在形式一種是以蛋白質(zhì)、核酸(RNA)和三磷酸腺苷(ATP)等形成金屬絡(luò)合物；另外一種是與酶的活性部位結(jié)合形成各種酶、激素或維生素，如含鐵、銅、鋅、錳和硒的數(shù)百種酶，含碘的甲狀腺激素，含鐵的細(xì)胞色素等，能使金屬-有機(jī)復(fù)合物產(chǎn)生各種各樣獨(dú)特的生物學(xué)作用，生理功能及生化反應(yīng)，對(duì)人體生命活動(dòng)產(chǎn)生巨大的影響。生命活動(dòng)中糖和脂肪的氧化，水的生成，都在酶及含鐵或銅的細(xì)胞色素的催化下完成。每一種微量元素都有它特殊的功能，缺乏或超過限量對(duì)人體健康不利。健康人每天可以從食物中進(jìn)行攝取，但如果病人在疾病狀態(tài)或長(zhǎng)期只能以高能輸液作為能量和營(yíng)養(yǎng)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致微量元素的缺乏而影響人體的健康和正常的生理功能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種多種微量元素注射液與其制備方法及其應(yīng)用，用以滿足成人每天對(duì)鉻、銅、鐵、錳、鉬、硒、鋅、氟和碘的基本或中等的需要。因妊娠婦女對(duì)微量元素的需要輕度增高，所以本品也適用于妊娠婦女。
其主要技術(shù)方案是該產(chǎn)品中含鉻(Cr)0.016-0.024umol/ml、銅(Cu)1.8-2.2umol/ml、鐵(Fe)1.8-2.2umol/ml、錳(Mn)0.45-0.55umol/ml、鉬(Mo)0.016-0.024umol/ml、硒(Se)0.032-0.048umol/ml、鋅(Zn)9.0-11.0umol/ml、碘(I)0.08-0.12umol/ml、氟(F)4.5-5.5umol/ml、山梨醇0.27-0.33g/ml、鹽酸適量，其余為注射用水。即每10ml該產(chǎn)品中含氯化鉻(CrCl3·6H2O)42.6-64.0ug、氯化銅(CuCl2·2H2O)3.06-3.74mg、氯化鐵(FeCl3·6H2O)4.86-5.94mg、氯化錳(MnCl2·4H2O)0.89-1.09mg、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)38.8-58.2ug、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)84-126ug、氯化鋅(ZnCl2)12.24-14.96mg、碘化鉀(KI)132.8-199.2ug、氟化鈉(NaF)1.89-2.31mg、山梨醇2.7-3.3g、鹽酸適量，其余為注射用水。
一種多種微量元素注射液的制造方法，其特征是a、在攪拌下將山梨醇270-330g/L溶解于450-550g/L、78-90℃的注射用水中；b、將氯化鐵(FeCl3·6H2O)491-601mg/L溶解于5-6ml預(yù)先加有10-12ul1M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.224-1.496g/L、氯化錳(MnCl2·4H2O)89.0-109mg/L、氯化銅(CuCl2·2H2O)306-374mg/L、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)8.4-12.6mg/L、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)3.90-5.87mg/L、碘化鉀(KI)15.9-24.0mg/L分別溶解于5-7ml注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將1.8-2.1ml1M的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中；c、將氯化鉻(CrCl3·6H2O)4.27-6.40mg/L和氟化鈉(NaF)189-231mg/L分別溶解于10-12ml注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中；d、用1M鹽酸調(diào)節(jié)pH20℃時(shí)為2.0-2.6；e、用注射用水將藥液的體積調(diào)節(jié)為1L(1.1Kg)；f、將藥液經(jīng)0.22微米過濾至無菌接收罐中；g、在自動(dòng)灌裝機(jī)上將藥液灌入10ml滅菌安瓿中并封口，灌封好的安瓿避光保存；h、使用安瓿滅菌釜將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，滅菌溫度120-122℃，時(shí)間16-22分鐘；I、對(duì)滅菌后的安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品。注意滅菌及檢漏后的產(chǎn)品必需避光保存。
II所述配制罐為一種帶攪拌設(shè)備的配制罐；所述接收罐內(nèi)有聚四氟乙烯涂層。
一種多種微量元素注射液的使用方法，其特征是在配伍性得到保證的前提下，可以在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
國(guó)內(nèi)外科學(xué)家已經(jīng)對(duì)微量元素的生理功能、體內(nèi)代謝和病人在疾病、創(chuàng)傷、燒傷和外科手術(shù)后對(duì)微量元素的需求變化進(jìn)行了多年的研究。在蔣朱明等主編的《臨床腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)》一書中對(duì)此進(jìn)行了非常詳盡的論述。通過研究發(fā)現(xiàn)a、機(jī)體的免疫反應(yīng)是一系列復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，受多種因素的影響，也受到微量元素的影響。必需微量元素鐵、鋅、銅、硒、錳、碘等的體內(nèi)缺乏，可引起體液性、細(xì)胞性以及特異性或非特異性機(jī)體免疫功能不全，易使機(jī)體感染和惡性腫瘤的發(fā)病率增加。
b、某些地方病與某種微量元素的缺乏有關(guān)，如地方性甲狀腺腫就是由于食物中缺碘所致。
c、病人在疾病狀態(tài)下可發(fā)生微量元素的吸收障礙或過度丟失，在嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和外科手術(shù)后對(duì)微量元素的需求增加。
d、大量或長(zhǎng)期使用氨基酸注射液或利尿劑，可發(fā)生微量元素的丟失。
因此對(duì)于疾病、創(chuàng)傷、燒傷和外科手術(shù)后的患者以及行靜脈營(yíng)養(yǎng)的病人補(bǔ)充多種微量元素是十分必需的。本公司根據(jù)美國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)的建議和在對(duì)大量病人進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上研制了含有鉻、銅、鐵、錳、鉬、硒、鋅、氟和碘九種微量元素的注射劑，商品名為安達(dá)美(英文名稱為Addamel N)。該產(chǎn)品是目前國(guó)內(nèi)唯一適合成人和孕婦使用的靜脈用復(fù)方微量元素制劑，每日一支(10ml)即可補(bǔ)充人體必需的九種微量元素，減少分別注射的麻煩和污染的機(jī)會(huì)。經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)表明將其與其他營(yíng)養(yǎng)制劑同時(shí)使用，可滿足成年患者和孕婦對(duì)鉻、銅、鐵、錳、鉬、硒、鋅、氟和碘九種微量元素的基礎(chǔ)需要和中等強(qiáng)度增加的需要量；并且可以避免行腸外營(yíng)養(yǎng)患者發(fā)生鉻、鉬、硒的缺乏。
多種微量元素注射液是一種含有九種微量元素、山梨醇和注射用水的溶液型注射劑，產(chǎn)品中各成分的作用如下氯化鉻(CrCl3·6H2O)提供人體所必需的微量元素鉻。鉻的主要功能是參與機(jī)體糖和脂肪的代謝，參與激活胰島素。
氯化銅(CuCl2·2H2O)提供人體所必需的微量元素銅。銅參與造血及鐵的代謝，影響膠原和骨組織的形成，并且銅是一些含銅酶的組成成分。
氯化鐵(FeCl3·6H2O)提供人體所必需的微量元素鐵。鐵是血紅蛋白、肌紅蛋白和各種細(xì)胞色素的組成成分，參與生長(zhǎng)發(fā)育和能量代謝過程，如果人體缺鐵將影響免疫功能。
氯化錳(MnCl2·4H2O)提供人體所必需的微量元素錳。錳是多種酶的組成成分，參與能量和脂肪代謝。
鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)提供人體所必需的微量元素鉬。鉬是黃嘌呤氧化酶、醛氧化酶的重要組成成分，參與細(xì)胞內(nèi)電子傳送、催化人體嘌呤氧化代謝。
亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)提供人體所必需的微量元素硒。硒參與谷胱甘肽過氧化酶的組成，避免細(xì)胞膜被過氧化物損傷。
氯化鋅(ZnCl2)提供人體所必需的微量元素鋅。鋅參與多種酶和激素的合成，影響80種以上的鋅依賴酶的活性，在組織呼吸、機(jī)體代謝和抗氧化中占重要地位；鋅能加速生長(zhǎng)發(fā)育，可使創(chuàng)傷組織再生，加速傷口愈合和提高機(jī)體免疫能力并延緩衰老。
碘化鉀(KI)提供人體所必需的微量元素碘。碘是甲狀腺激素(T3、T4)的必需成分，碘通過甲狀腺素發(fā)揮促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)能量代謝和加速生長(zhǎng)發(fā)育等作用。
氟化鈉(NaF)提供人體所必需的微量元素氟。氟是唯一能降低齬齒患病率和減輕齬齒病情的營(yíng)養(yǎng)素，并能加速骨骼形成、促進(jìn)生長(zhǎng)。
山梨醇增加產(chǎn)品穩(wěn)定性，防止沉淀生成。
鹽酸調(diào)節(jié)產(chǎn)品的pH值，增加穩(wěn)定性。
注射用水載體和溶劑。
在產(chǎn)品的研發(fā)過程中，我們發(fā)現(xiàn)a、將產(chǎn)品的pH值調(diào)至2.0-2.6，溶液為無色或微黃色的澄明溶液，當(dāng)pH值在3-4之間時(shí)溶液變黃，當(dāng)pH為4時(shí)有沉淀生成，因此為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性將成品的pH值調(diào)至2.0-2.6之間；b、在產(chǎn)品中添加山梨醇可以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性；c、因碘與鐵同時(shí)存在于溶液中在滅菌時(shí)會(huì)使碘流失，為保證成品可以提供足量的碘，在投料時(shí)過量20％；d、氯化鐵盡管易溶解于水，但其見光不穩(wěn)定，將其溶解在酸性溶液中再投料可以提高其穩(wěn)定性；e、使用78-90℃的注射用水有利于山梨醇和各種微量元素的溶解；f、氟化鈉溶解于水后溶液呈堿性，氯化鉻在水中溶解緩慢并且是化學(xué)反應(yīng)的催化劑，為保證產(chǎn)品穩(wěn)定性這兩種原料的溶液只能在最后投料；g、碘化鉀見光易分解，為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性在制備過程中需避光。
因本品的滲透壓較高(為1900mOsm/KgH2O)和pH值較低，直接注射人體不能耐受，未經(jīng)稀釋不能使用。為了給廣大患者提供安全可靠的給藥方法，本公司經(jīng)過大量的研究實(shí)驗(yàn)證明在配伍性得到保證的前提下，可以在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例一氯化鐵(FeCl3·6H2O)540mg，氯化鋅(ZnCl2)1.36g，氯化錳(MnCl2·4H2O)99mg，氯化銅(CuCl2·2H2O)340mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)10.5mg，鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)4.88mg、碘化鉀(KI)19.9mg，氯化鉻(CrCl3·6H2O)5.33mg，氟化鈉(NaF)210mg，山梨醇300g，鹽酸適量，注射用水797g。
在攪拌下將山梨醇300g溶解于500g、78-90℃的注射用水中。
將氯化鐵(FeCl3·6H2O)540mg溶解于6ml預(yù)先加有11ul1M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.36g、氯化錳(MnCl2·4H2O)99mg、氯化銅(CuCl2.2H2O)340mg、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)10.5mg、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)4.88mg、碘化鉀(KI)19.9mg分別溶解于6ml注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將2ml1M的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
將氯化鉻(CrCl3·6H2O)5.33mg和氟化鈉(NaF)210mg分別溶解于11ml注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
用1M鹽酸調(diào)節(jié)20℃時(shí)的pH為2.0-2.6后，用注射用水將藥液的體積調(diào)節(jié)為1.1Kg。
將藥液經(jīng)0.22微米過濾至灌裝區(qū)無菌接收罐中。
使用滅菌的過濾器和玻璃容器在自動(dòng)灌裝機(jī)上灌裝入10ml滅菌安瓿中，并封口。灌裝好的安瓿避光保存。
使用安瓿滅菌釜將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，滅菌溫度121℃，時(shí)間16-22分鐘；對(duì)滅菌后的安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品。注意滅菌及檢漏后的產(chǎn)品必須避光保存。
產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.020umol/ml、銅(Cu)2.0umol/ml、鐵(Fe)1.9umol/ml、錳(Mn)0.49umol/ml、鉬(Mo)0.021umol/ml、硒(Se)0.039umol/ml、鋅(Zn)10.1umol/ml、碘(I)0.11umol/ml、氟(F)5.0umol/ml、山梨醇0.30g/ml；pH2.2；滲透壓1900mOsm/KgH2O。
室溫(0-25℃)避光保存24個(gè)月后復(fù)檢，產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.021umol/ml、銅(Cu)2.0umol/ml、鐵(Fe)1.9umol/ml、錳(Mn)0.49umol/ml、鉬(Mo)0.021umol/ml、硒(Se)0.037umol/ml、鋅(Zn)10.2umol/ml、碘(I)0.10umol/ml、氟(F)4.8umol/ml、山梨醇0.31g/ml；pH2.2；滲透壓1900mOsm/KgH2O。
實(shí)例二氯化鐵(FeCl3·6H2O)572mg，氯化鋅(ZnCl2)1.43g，氯化錳(MnCl2·4H2O)104mg，氯化銅(CuCl2·2H2O)357mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)11.6mg，鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)5.38mg、碘化鉀(KI)22.0mg，氯化鉻(CrCl3·6H2O)5.87mg，氟化鈉(NaF)220mg，山梨醇315g，鹽酸適量，注射用水782g。
在攪拌下將山梨醇315g溶解于500g、78-90℃的注射用水中。
將氯化鐵(FeCl3·6H2O)572mg溶解于6ml預(yù)先加有11ul1M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.43g、氯化錳(MnCl2·4H2O)104mg、氯化銅(CuCl2·2H2O)357mg、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)11.6mg、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)5.38mg、碘化鉀(KI)22.0mg分別溶解于6ml注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將2ml1M的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
將氯化鉻(CrCl3·6H2O)5.87mg和氟化鈉(NaF)220mg分別溶解于11ml注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
用1M鹽酸調(diào)節(jié)20℃時(shí)的pH為2.0-2.6后，用注射用水將藥液的體積調(diào)節(jié)為1.1Kg。
將藥液經(jīng)0.22微米過濾至灌裝區(qū)無菌接收罐中。
使用滅菌的過濾器和玻璃容器在自動(dòng)灌裝機(jī)上灌裝入10ml滅菌安瓿中，并封口。灌裝好的安瓿避光保存。
使用安瓿滅菌釜將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，滅菌溫度121℃，時(shí)間16-22分鐘；對(duì)滅菌后的安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品。注意滅菌及檢漏后的產(chǎn)品必須避光保存。
產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.022umol/ml、銅(Cu)2.1umol/ml、鐵(Fe)2.1umol/ml、錳(Mn)0.52umol/ml、鉬(Mo)0.023umol/ml、硒(Se)0.044umol/ml、鋅(Zn)10.6umol/ml、碘(I)0.11umol/ml、氟(F)5.3umol/ml、山梨醇0.315g/ml；pH2.4；滲透壓1901mOsm/KgH2O。
室溫(0-25℃)避光保存24個(gè)月后復(fù)檢，產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.022umol/ml、銅(Cu)2.1umol/ml、鐵(Fe)2.0umol/ml、錳(Mn)0.52umol/ml、鉬(Mo)0.022umol/ml、硒(Se)0.043umol/ml、鋅(Zn)10.5umol/ml、碘(I)0.10umol/ml、氟(F)5.2umol/ml、山梨醇0.320g/ml；pH2.4；滲透壓1901mOsm/KgH2O。
實(shí)例三氯化鐵(FeCl3·6H2O)601mg，氯化鋅(ZnCl2)1.496g，氯化錳(MnCl2·4H2O)109mg，氯化銅(CuCl2·2H2O)374mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)12.6mg，鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)5.87mg、碘化鉀(KI)24.0mg，氧化鉻(CrCl3·6H2O)6.4mg，氟化鈉(NaF)231mg，山梨醇330g，鹽酸適量，注射用水767g。
在攪拌下將山梨醇330g溶解于550978-90℃的注射用水中。
將氯化鐵(FeCl3·6H2O)601mg溶解于6ml預(yù)先加有12u11M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.496gg、氯化錳(MnCl2·4H2O)109mg、氯化銅(CuCl2·2H2O)374mg、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)12.6mg、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)5.87mg、碘化鉀(KI)24.0mg分別溶解于7ml注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將2.1ml1M的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
將氯化鉻(CrCl3·6H2O)6.4mg和氟化鈉(NaF)231mg分別溶解于12ml注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
用1M鹽酸調(diào)節(jié)pH20℃時(shí)為2.0-2.6后用注射用水將藥液的體積調(diào)節(jié)為1.1Kg。
將藥液經(jīng)0.22微米過濾至灌裝區(qū)無菌接收罐中。
使用滅菌的過濾器和玻璃容器在自動(dòng)灌裝機(jī)上灌裝入10ml滅菌安瓿中，并封口。灌裝好的安瓿避光保存。
使用安瓿滅菌釜將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，滅菌溫度121℃，時(shí)間16-22分鐘；對(duì)滅菌后的安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品。注意滅菌及檢漏后的產(chǎn)品必須避光保存。
產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.024umol/ml、銅(Cu)2.2umol/ml、鐵(Fe)2.2umol/ml、錳(Mn)0.55umol/ml、鉬(Mo)0.024umol/ml、硒(Se)0.048umol/ml、鋅(Zn)11umol/ml、碘(I)0.12umol/ml、氟(F)5.5umol/ml、山梨醇0.33g/ml；pH2.5；滲透壓1903mOsm/KgH2O。
室溫(0-25℃)避光保存24個(gè)月后復(fù)檢，產(chǎn)品外觀微黃色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.023umol/ml、銅(Cu)2.2umol/ml、鐵(Fe)2.1umol/ml、錳(Mn)0.54umol/ml、鉬(Mo)0.024umol/ml、硒(Se)0.046umol/ml、鋅(Zn)10.9umol/ml、碘(I)0.11umol/ml、氟(F)5.4umol/ml、山梨醇0.33g/ml；pH2.6；滲透壓1902mOsm/KgH2O。
結(jié)果討論由于投料量的增加，在產(chǎn)品中各種微量元素的測(cè)定結(jié)果均達(dá)到或接近標(biāo)準(zhǔn)處方量的上限，因此該配方為實(shí)際實(shí)施配方的上限。
實(shí)例四氯化鐵(FeCl3·6H2O)518mg，氯化鋅(ZnCl2)1.29g，氯化錳(MnCl2·4H2O)94mg，氯化銅(CuCl2·2H2O)323mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)9.5mg，鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)4.40mg、碘化鉀(KI)18.0mg，氯化鉻(CrCl3·6H2O)4.8mg，氟化鈉(NaF)200mg，山梨醇285g，鹽酸適量，注射用水812g。
在攪拌下將山梨醇285g溶解于500g、78-90℃的注射用水中。
將氯化鐵(FeCl3·6H2O)518mg溶解于6ml預(yù)先加有11ul1M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.29g、氯化錳(MnCl2·4H2O)94mg、氯化銅(CuCl2·2H2O)323mg、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)9.5mg、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)4.40mg、碘化鉀(KI)18.0mg分別溶解于6ml注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將2ml1M的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
將氯化鉻(CrCl3·6H2O)4.8mg和氟化鈉(NaF)200mg分別溶解于11ml注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
用1M鹽酸調(diào)節(jié)20℃時(shí)的pH為2.0-2.6后，用注射用水將藥液的體積調(diào)節(jié)為1.1Kg。
將藥液經(jīng)0.22微米過濾至灌裝區(qū)無菌接收罐中。
使用滅菌的過濾器和玻璃容器在自動(dòng)灌裝機(jī)上灌裝入10ml滅菌安瓿中，并封口。灌裝好的安瓿避光保存。
使用安瓿滅菌釜將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，滅菌溫度121℃，時(shí)間16-22分鐘；對(duì)滅菌后的安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品。注意滅菌及檢漏后的產(chǎn)品必須避光保存。
產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.018umol/ml、銅(Cu)1.9umol/ml、鐵(Fe)1.9umol/ml、錳(Mn)0.48umol/ml、鉬(Mo)0.019umol/ml、硒(Se)0.036umol/ml、鋅(Zn)9.6umol/ml、碘(I)0.10umol/ml、氟(F)4.8umol/ml、山梨醇0.285g/ml；pH2.3；滲透壓1899mOsm/KgH2O。
室溫(0-25℃)避光保存24個(gè)月后復(fù)檢，產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.019umol/ml、銅(Cu)1.9umol/ml、鐵(Fe)1.9umol/ml、錳(Mn)0.47umol/ml、鉬(Mo)0.019umol/ml、硒(Se)0.035umol/ml、鋅(Zn)9.6umol/ml、碘(I)0.09umol/ml、氟(F)4.7umol/ml、山梨醇0.285g/ml；pH2.2；滲透壓1899mOsm/KgH2O。
實(shí)例五氯化鐵(FeCl3·6H2O)491mg，氯化鋅(ZnCl2)1.224g，氯化錳(MnCl2·4H2O)89mg，氯化銅(CuCl2·2H2O)306mg，亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)8.4mg，鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)3.90mg、碘化鉀(KI)15.9mg，氯化鉻(CrCl3·6H2O)4.27mg，氟化鈉(NaF)189mg，山梨醇270g，鹽酸適量，注射用水827g。
在攪拌下將山梨醇270g溶解于450g、78-90℃的注射用水中。
將氯化鐵(FeCl3·6H2O)491mg溶解于6ml預(yù)先加有10ul1M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.224g、氯化錳(MnCl2·4H2O)89mg、氯化銅(CuCl2·2H2O)306mg、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)8.4mg、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)3.90mg、碘化鉀(KI)15.9mg分別溶解于6ml注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將2ml1M的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
將氯化鉻(CrCl3·6H2O)4.27mg和氟化鈉(NaF)189mg分別溶解于10ml注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中。
用1M鹽酸調(diào)節(jié)pH20℃時(shí)為2.0-2.6后用注射用水將藥液的體積調(diào)節(jié)為1.1Kg。
將藥液經(jīng)0.22微米過濾至灌裝區(qū)無菌接收罐中。
使用滅菌的過濾器和玻璃容器在自動(dòng)灌裝機(jī)上灌裝入10ml滅菌安瓿中，并封口。灌裝好的安瓿避光保存。
使用安瓿滅菌釜將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，滅菌溫度121℃，時(shí)間16-22分鐘；對(duì)滅菌后的安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品。注意滅菌及檢漏后的產(chǎn)品必須避光保存。
產(chǎn)品外觀無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.016umol/ml、銅(Cu)1.8umol/ml、鐵(Fe)1.9umol/ml、錳(Mn)0.46umol/ml、鉬(Mo)0.017umol/ml、硒(Se)0.033umol/ml、鋅(Zn)9.1umol/ml、碘(I)0.09umol/ml、氟(F)4.6umol/ml、山梨醇0.27g/ml；pH2.2；滲透壓1898mOsm/KgH2O。室溫(0-25℃)避光保存24個(gè)月后復(fù)檢，產(chǎn)品外觀幾乎無色的澄明溶液；含量測(cè)定鉻(Cr)0.016umol/ml、銅(Cu)1.8umol/ml、鐵(Fe)1.8umol/ml、錳(Mn)0.45umol/ml、鉬(Mo)0.016umol/ml、硒(Se)0.032umol/ml、鋅(Zn)9.0umol/ml、碘(I)0.08umol/ml、氟(F)4.5umol/ml、山梨醇0.27g/ml；pH2.1；滲透壓1897mOsm/KgH2O。
結(jié)果討論由于投料量的降低，在產(chǎn)品中各種微量元素的測(cè)定結(jié)果均達(dá)到或接近標(biāo)準(zhǔn)處方量的下限，因此該配方為實(shí)際實(shí)施配方的下限。
權(quán)利要求
1.注射用多種微量元素注射液，其特征是該產(chǎn)品中含鉻0.016-0.024ummol/ml、銅1.8-2.2ummol/ml、鐵1.8-2.2ummol/ml、錳0.45-0.55ummol/ml、鉬0.01 6-0.024ummol/ml、硒0.032-0.048ummol/ml、鋅9.0-11.0ummol/ml、碘0.08-0.12ummol/ml、氟4.5-5.5ummol/ml、山梨醇0.27-0.33g/ml、鹽酸適量，其余為注射用水；或者每10ml該產(chǎn)品中含氯化鉻(CrCl3·6H2O)42.6-64.0ug、氯化銅(CuCl2·2H2O)3.06-3.74mg、氯化鐵(FeCl3·6H2O)4.86-5.94mg、氯化錳(MnCl2·4H2O)0.89-1.09mg、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)38.8-58.2ug、亞硒酸(Na2SeO3·5H2O)84-126ug、氯化鋅(ZnCl2)12.24-14.96mg、碘化鉀(KI)132.8-199.2ug、氟化鈉(NaF)1.89-2.31mg、山梨醇2.7-3.3g、鹽酸適量，其余為注射用水。
2.一種多種微量元素注射液的制造方法，其特征是a、在攪拌下將山梨醇270-330g/L溶解于450-550g/L、78-90℃的注射用水中；b、將氯化鐵(FeCl3·6H2O)491-601mg/L溶解于5-6ml預(yù)先加有10-12ul1M鹽酸的注射用水中，將氯化鋅(ZnCl2)1.224-1.496g/L、氯化錳(MnCl2.4H2O)89.0-109mg/L、氯化銅(CuCl2·2H2O)306-374mg/L、亞硒酸鈉(Na2SeO3·5H2O)8.4-12.6mg/L、鉬酸鈉(Na2MoO4·2H2O)3.90-5.87mg/L、碘化鉀(KI)15.9-24.0mg/L分別溶解于5-7ml注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將1.8-2.1ml1M的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中；c、將氯化鉻(CrCl3·6H2O)4.27-6.4mg/L和氟化鈉(NaF)189-231mg/L分別溶解于10-12ml注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中；d、用鹽酸調(diào)節(jié)pH20℃時(shí)為2.0-2.6；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是e、再將經(jīng)過d工序處理后的藥液經(jīng)0.22微米濾膜過濾至灌裝區(qū)無菌接收罐中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是經(jīng)過e工序處理后，再進(jìn)行f、使用滅菌的過濾器和玻璃容器在自動(dòng)灌裝機(jī)上灌裝入10ml滅菌安瓿中，并封口；灌裝好的安瓿避光保存；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是經(jīng)過f工序處理后，再進(jìn)行g(shù)、使用安瓿滅菌釜將灌裝好的產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，滅菌溫度121℃，時(shí)間16-22分鐘；對(duì)滅菌后的安瓿進(jìn)行染色檢漏試驗(yàn)，無滲漏者即得本品。注意滅菌及檢漏后的產(chǎn)品必須避光保存。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是配制罐為一種帶攪拌設(shè)備的配制罐。
7.多種微量元素注射液的使用方法，其特征是在配伍性得到保證的前提下，可以在無菌條件下將10ml的本品加入到復(fù)方氨基酸注射液或葡萄糖注射液500ml內(nèi)輸注，但必須在24小時(shí)內(nèi)使用完畢。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種注射用的多種微量元素注射液。其主要技術(shù)方案是該產(chǎn)品中含鉻、銅、鐵、錳、鉬、硒、鋅、碘、氟、山梨醇、鹽酸適量及其余為注射用水。這種注射用溶液的制造方法的特征是a.在攪拌下將山梨醇溶解于注射用水中；b.將氯化鐵溶解于預(yù)先加有鹽酸的注射用水中，將氯化鋅、氯化錳、氯化銅、亞硒酸鈉、鉬酸鈉、碘化鉀分別溶解于注射用水中，并將上述各電解質(zhì)溶液加入到山梨醇溶液中，然后在攪拌下將的鹽酸溶液加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中；c.將氯化鉻和氟化鈉分別溶解于注射用水中，并緩慢加入到山梨醇/電解質(zhì)溶液中；d.用鹽酸調(diào)節(jié)時(shí)為；e.用注射用水將藥液的體積調(diào)節(jié)為即得本品。利用本發(fā)明后，可以滿足成人每天對(duì)鉻、銅、鐵、錳、鉬、硒、鋅、氟和碘的基本或中等的需要。
文檔編號(hào)A61P3/02GK1517085SQ0311271
公開日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2003年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月15日
發(fā)明者馬濤, 馬 濤 申請(qǐng)人:華瑞制藥有限公司