專利名稱：作為凝血因子Xa抑制劑用于治療血栓栓塞性疾病和腫瘤的苯氧基－N－′4－(1,1－二氧 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I化合物 其中E是Ar或Het，各自未被取代或被R1單基取代，R1是CN，CON(R3)2，[C(R3)2]nN(R2)2或C(＝NH)-NH2，其也可以被-COR2、-COOR2、OR2、OCOR2、OCOOR2或被常規(guī)的氨基保護基、 或 單基取代，R2是H，A，-[C(R3)2]n-Ar′，-[C(R3)2]n-Het′或-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-，-[C(R2)2]2-，-OC(R2)2-，-NR2C(R2)2-，-NR2COOC(R2)2-，-NR2CONR2C(R2)2-，單環(huán)的或二環(huán)的、飽和的或不飽和的碳環(huán)或具有1到4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，其被羰基氧單基取代、雙取代或三取代，和/或可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，X是CONR2，CONR2C(R3)2，-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，Y是亞烷基，環(huán)亞烷基，Het-二基或Ar-二基，
T是(CH2)p，其未被取代或被R4單基取代、雙取代或三取代，其中的1到2個CH2基團可以被N、O和/或S原子置換，R4是Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，[C(R3)2]nCOOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2SO2A，COR2，SO2NR2，S(O)mA或羰基氧，A是具有1-6個碳原子的、無支鏈的或分枝的烷基，其中的一個或兩個CH2基團可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團置換和/或，另外，1-7個H原子可以被F置換，Ar是苯基，萘基或聯苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Ar′是苯基，萘基或聯苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Het是單環(huán)的或二環(huán)的、具有1到4個N、O和/或S原子的、飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Het′是單環(huán)的或二環(huán)的、具有1到4個N、O和/或S原子的、飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，m是0、1或2，o是1、2或3，p是1、2、3、4、5或6，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
本發(fā)明的目的是尋找具有有價值的特性的新化合物，特別是可以用于藥物制備的新化合物。
已經發(fā)現式I化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學特性并能被很好地耐受。尤其是，它們表現出抑制因子Xa的特性并因此能用于對抗和預防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術后再狹窄和間歇性跛行。
此外，本發(fā)明的式I化合物在凝血級聯中還可以是凝血因子因子VIIa、因子IXa以及凝血酶的抑制劑。
具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物公開在例如EP0540051B1、WO98/28269、WO00/71508、WO00/71511、WO00/71493、WO00/71507、WO00/71509、WO00/71512、WO00/71515和WO00/71516中。用于治療血栓栓塞性疾病的環(huán)胍描述在例如WO97/08165中。具有因子Xa抑制活性的芳香雜環(huán)化合物公開在例如WO96/10022中。作為因子Xa抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環(huán)酰胺在WO96/40679中有描述。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝效應要歸因于對激活的凝固蛋白酶(稱為因子Xa)的抑制作用，或對其它激活的絲氨酸蛋白酶，例如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制。
因子Xa是參與在血凝固的復雜過程中的一種蛋白酶。因子Xa催化凝血酶原轉化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原分解為纖維蛋白單體，其經過交聯后初步導致血栓形成。凝血酶的激活可以導致血栓栓塞性疾病的產生。因而，抑制凝血酶就可以抑制參與血栓形成的纖維蛋白的形成。
凝血酶的抑制可以用例如G.F.Cousins等人在Circulation1996，94，1705-1712中描述的方法來測定。
抑制因子Xa能防止凝血酶的形成。本發(fā)明的式I化合物及其鹽通過抑制因子Xa而干涉血凝固的過程并由此抑制血栓的形成。
可以通過常規(guī)的體外法或體內法來確定本發(fā)明化合物對因子Xa的抑制作用以及測量抗凝血和抗血栓形成活性。一種適宜的方法如J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中的描述。
因子Xa的抑制可以用例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法來測定。
凝血因子VIIa與組織因子結合后啟動凝血級聯的外源部分，并激活因子X產生因子Xa。抑制因子VIIa就阻止了因子Xa的形成，也阻止了繼發(fā)的凝血酶的形成。
可以通過常規(guī)的體外法或體內法來確定本發(fā)明化合物對因子VIIa的抑制作用以及測量抗凝血和抗血栓形成活性。一種測量因子VIIa的抑制的常規(guī)方法被例如H.F.Ronning等描述在Thrombosis Research1996，84，73-81中。
凝血因子IXa產生于內源凝血級聯中，也同樣參與激活因子X產生因子Xa的過程。因此，抑制因子IXa能從另一條途徑阻止因子Xa的形成。
可以通過常規(guī)的體外法或體內法來確定本發(fā)明化合物對因子IXa的抑制作用以及測量抗凝血和抗血栓形成活性。一種適宜的方法被例如J.Chang等人描述在Journal of Biological Chemistry 1998，273,12089-12094中。
此外，本發(fā)明的化合物還能用于治療腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。組織因子TF/因子VIIa與各種類型癌癥發(fā)生之間的相互關系被T.Taniguchi和N.R.Lemoine闡述在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中。
下列出版物描述了TF VII和因子Xa抑制劑對于各種類型腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly等in Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等in J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等in J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等in Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可以用作人類醫(yī)學和獸醫(yī)學中的藥物活性成分，尤其用于治療和預防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定型心絞痛和基于血栓形成的中風。
本發(fā)明化合物也用于治療或預防動脈粥樣硬化性疾病，例如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病或外周動脈疾病。該化合物也能與其它溶栓劑聯合用于心肌梗死，此外還用于預防血栓溶解后再阻塞、經皮經管腔血管成形術(PTCA)以及冠狀動脈分流術。
此外，本發(fā)明的化合物在顯微外科手術中還能用于預防再栓塞，還可以在人造器官或血液透析中作為抗凝血劑。
該化合物還可用于清除病人體內的導管和醫(yī)療輔助器，或者作為抗凝劑用于體外血液、血漿及其它血液制品的保存。本發(fā)明的化合物還用于其中血凝固對疾病過程起著關鍵作用的疾病中或者用于其中血凝固代表著繼發(fā)病理學源頭的疾病中，例如癌癥(包括轉移)、炎性疾病(包括關節(jié)炎)以及糖尿病中。
本發(fā)明化合物還能用于治療偏頭痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。
在所述疾病的治療中，本發(fā)明化合物也能與其它溶栓活性化合物，例如與“組織纖維蛋白溶酶原激活劑”t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯合使用。本發(fā)明的化合物可以與上述的其它物質同時或在之前或之后給藥。
為了避免凝塊形成的復發(fā)，特別優(yōu)選與阿司匹林同時給藥。
本發(fā)明化合物也用于與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯合給藥。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，以及權利要求1-13的式I化合物及其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體的制備過程，其特征在于a)通過溶劑分解劑和/或氫解劑的處理，將它們從它們的一種官能衍生物中釋放出來，通過i)通過氫解或溶劑分解，將脒基從其噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放出來，ii)通過溶劑分解劑或氫解劑的處理，用氫置換常規(guī)的氨基保護基，或釋放出受常規(guī)保護基團保護的氨基，b)基團E被轉變成另一個基團E，通過i)將氰基轉變成脒基，ii)將酰氨基還原成氨烷基，iii)將氰基還原成氨烷基，
c)式I化合物的制備，其中X是-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，式II化合物 其中Z是NHR2，NHR2C(R3)2，OH或HO(R3)2，并且R2、R3、T和Y如權利要求1中所定義，條件是任何其它的OH和/或氨基被保護，與式III化合物反應E-W-C(R3)2LIII其中L是Cl、Br或I，并且R3、E和W如權利要求1中所定義，隨后除去所有保護基，d)式I化合物的制備，其中X是CONR2或CONR2C(R3)2，式IV化合物E-W-CO-LIV其中L是Cl、Br、I，或游離的或被反應性地官能修飾的OH基，并且E和W如權利要求1中所定義，條件是任何其它的OH和/或氨基被保護，與式V化合物反應 其中Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，并且R2、Y和T如權利要求1中所定義，
隨后除去所有保護基，和/或將式I的堿或酸轉化成它的一種鹽。
本發(fā)明也涉及這些化合物的光學活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體以及水化物和溶劑化物。術語“化合物的溶劑化物”指的是由于相互之間的吸引力，惰性的溶劑分子加合到化合物上。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
術語“藥學可用的衍生物”指的是，例如本發(fā)明化合物的鹽，其也被稱為前藥化合物。
術語“前藥衍生物”指的是例如，被例如烷基、?；?、糖或寡肽修飾過的式I化合物，其在生物體中能迅速分解、生成本發(fā)明的有效化合物。
這也包括本發(fā)明化合物的生物可降解聚合物的衍生物，在例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中有描述。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構體以例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例混合的混合物。特別優(yōu)選立體異構化合物的混合物。
對于所有出現了不止一次的基團、例如A來說，它們的含義彼此獨立。
上下文中的基團或參數E、W、X、Y和T如式I中所定義，除非另有說明。
如果一個基團及其相同的基團，例如R2，在一個分子中出現了不止一次，它們的含義是彼此獨立的。
R1優(yōu)選，例如，CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 R1更優(yōu)選脒基、Hal、NH2或CH2NH2。
E優(yōu)選，例如，R1取代的苯基或異喹啉環(huán)。
W優(yōu)選，例如，-OC(R2)2-、-NR2C(R2)2-、-NR2COOC(R2)2-、-NR2CONR2C(R2)2或單環(huán)的飽和的或不飽和的碳環(huán)或具有1到2個N、O和/或S原子的雜環(huán)，其被羰基氧單基取代或雙取代和/或可以被Hal或A單基取代或雙取代。
W更優(yōu)選OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或單環(huán)的飽和的或不飽和的碳環(huán)或具有1到2個N原子的雜環(huán)，其被羰基氧單基取代或雙取代和/或可以被Hal或A單基取代或雙取代。
W最優(yōu)選OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的、未被取代的、單環(huán)的飽和雜環(huán)。
R2優(yōu)選H、A、CH2Ar′或Ar′。
A是無支鏈的(直鏈的)或分枝的、具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烷基。A優(yōu)選甲基，此外還可以是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外也還可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優(yōu)選，例如三氟甲基。A最優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
環(huán)烷基優(yōu)選，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，此外還可以是分枝的亞烷基。
-COA(?；?優(yōu)選乙酰基、丙酰基，此外也還可以是丁酰基、戊?；?、己?；?，例如苯甲酰基。
Hal優(yōu)選F、Cl或Br，也可以是I。
X優(yōu)選CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2，最優(yōu)選CONH。
Y優(yōu)選亞烷基或Ar-二基，更優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、或未取代的或被A或F單基取代的1，4-亞苯基，此外還可以是吡啶二基，優(yōu)選吡啶-2，5-二基。特別地，Y是未取代或被甲基、乙基或丙基單基取代的1，3-或1，4-亞苯基。
Ar是，例如，未取代的苯基、萘基或聯苯基，此外優(yōu)選苯基、萘基或聯苯基，其各自被例如A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲?；?、乙?；?、丙?；?、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、芐氧基、亞磺酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、二甲磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或氨羰基單基取代、雙取代或三取代。
Ar最優(yōu)選未取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基。
Ar′是，例如，未取代的苯基、萘基或聯苯基，此外優(yōu)選苯基、萘基或聯苯基，其各自被例如A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲?；⒁阴；?、丙?；?、三氟甲基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、芐氧基、亞磺酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、二甲磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或氨羰基單基取代、雙取代或三取代。
Ar′最優(yōu)選未取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基。
Het是，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基、4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選1，3-苯并二氧-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基團可以被部分或全部氫化。
Het也可以是，例如，2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氫-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氫-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、四氫-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、五氫-1-，-3-或-4-噠嗪基、五氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基，或擇-地，3，4-二氫-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het′是，例如，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-，或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基、4-，5-，6-或7-苯基-2，1，3-噁二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-口曾啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-2h-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選1，3-苯并二氧-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基團可以被部分或全部氫化。
Het′也可以是，例如，2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氫-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氫-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、五氫-2-，-3-或-4-吡喃基、五氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲基二氧)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基，或3，4-二氫-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
T優(yōu)選(CH2)3或(CH2)4。
式I化合物可以有一個或多個手性中心，因此以各種立體異構形式存在。式I包括了所有的這些形式。
因此，本發(fā)明尤其涉及式I化合物，其中上述基團中至少有一個具有上面所說的優(yōu)選含義?；衔锏囊恍﹥?yōu)選基團可以用下列亞結構式Ia-Iq表示，它們對應于式I，并且其中沒有更詳細指定的基團如式I所定義，但其中在Ia中E是Ar或Het，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
在Ib中W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)；在Ic中W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)；Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基；在Id中E是Ar或Het，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)；Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基；在Ie中E是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基；在If中
E是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；在Ig中X是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2；在Ih中Y是Ar-二基或Het-二基；在Ii中E是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，Y是Ar-二基；在Ij中X是CONH；在Ik中E是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或
W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X是CONH，Y是Ar-二基；在Il中T是(CH2)3或(CH2)4；在Im中Het是具有1到2個N、O-和/或S原子的，單環(huán)的或二環(huán)的，飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或被羰基氧、Hal或A單基取代或雙取代；在In中Y是Ar-二基或Het-二基，Ar是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，Het是具有1到2個N、O和/或S原子的，單環(huán)的或二環(huán)的，飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或被羰基氧、Hal或A單基取代或雙取代；在Io中E是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，
Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X是CONH，Y是Ar-二基或Het-二基，Het是具有1到2個N、O和/或S原子的，單環(huán)的或二環(huán)的，飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或被羰基氧、Hal或A單基取代或雙取代，T是(CH2)3或(CH2)4；在Ip中E是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X是CONH，Y是Ar-二基，T是(CH2)3或(CH2)4；在Iq中E是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，
A是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X是CONH，Y是Ar-二基，T是(CH2)3或(CH2)4，Ar是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基；以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
另外，式I化合物以及用于其制備的起始原料是用本身已知在已知適合于所述反應的反應條件下是精確的、如文獻中所描述的方法來制備的(如在諸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart的標準著作中)。在這種情況下，可以使用各種本身已知的變量，但在此沒有作進一步的詳述。
如果需要，還可以就地生成起始原料，這樣它們就可以不用從反應混合物中分離出來，而是立即進一步轉變成式I化合物。
式II、III、IV和V的起始化合物通常是已知的。然而如果是新的，它們可以用本身已知的方法來制備。
式I化合物可以優(yōu)選地通過式II化合物與式III化合物反應來獲得。
反應通常是在酸結合劑，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫)的另外一種弱酸鹽的存在下、在惰性溶劑中進行的。有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者過量的式II苯酚組分，或者式III的烷基化衍生物的加入也可能是有利的。根據所使用的條件，反應時間從幾分鐘到14天，反應溫度介于大約0°到150°之間，通常介于20°到130°之間。
適宜的惰性溶劑為烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，例如乙二醇單甲醚或單乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
此外，式I化合物還可以優(yōu)選通過式IV化合物與式V化合物反應獲得。
反應通常是在惰性溶劑中以及在上述條件下進行的。
在式IV化合物中，L優(yōu)選Cl、Br、I或游離的或被反應性修飾的OH基，例如，活化的酯、imidazolide或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧(優(yōu)選甲基磺酰氧或三氟甲基磺酰氧)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧(優(yōu)選苯基磺酰氧或對甲苯基磺酰氧)。在典型的?；磻?，這一類型用來活化羧基的基團在文獻中有記載(如在諸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods ofOrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart的標準著作中)。有利地，就地生成活化的酯，例如通過HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺的加入。
反應通常是在酸結合劑，優(yōu)選有機堿，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉、或過量的式IV羧基成分的存在下，在惰性溶劑中進行的。
堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫)的另外一種弱酸鹽的加入是有利的。
根據所使用的條件，反應時間從幾分鐘到14天，反應溫度介于大約-30°到140°之間，通常介于-10°到90°之間，尤其是介于0°到70°之間。
適宜的惰性溶劑是上面提到的那些。
此外，還可以通過溶劑分解劑或氫解劑的處理，將式I化合物從它們的一種官能衍生物中釋放出來而獲得式I化合物。
可以在例如催化劑(如阮內鎳)的存在下，用氫處理，將脒基從它的噁二唑衍生物中釋放出來。適宜的溶劑如下所述，尤其是醇類，例如甲醇或乙醇，有機酸類，例如乙酸或丙酸，或其混合物。氫解作用通常是在0到100°的溫度下、1到200bar的壓力下進行的，優(yōu)選20-30°(室溫)和1-10bar。
例如通過氰基化合物與羥胺反應以及與碳酰氯、二烷基碳酸酯、氯甲酸酯、N，N′-羰基二咪唑或醋酸酐反應，引入噁二唑基。
用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選的起始原料是那些符合式I的化合物，但它們包含相應的受保護的氨基和/或羥基、而不包含一個或多個游離的氨基和/或羥基。優(yōu)選這些化合物帶有氨基保護基而不是鍵合到N原子上的H原子，特別優(yōu)選的化合物帶有R′-N基團(其中R′是氨基保護基)，而不帶有HN基團；和/或這些化合物帶有羥基保護基而不是羥基的H原子，例如符合式I的、帶有-COOR″基團(其中R″是羥基保護基)，而不帶有-COOH基團的那些化合物。
優(yōu)選的起始原料也是噁二唑衍生物，其能轉化成相應的脒基化合物。
在起始原料的分子中也可能存在多個——相同的或不同的——受保護的氨基和/或羥基。如果這些保護基團相互不同，可以在多種情況下將它們選擇性地裂解除去。
術語“氨基保護基”是已知的一般性術語，指的是適合用于保護(封閉)氨基不發(fā)生化學反應的基團，當分子中的其它位置進行完所需的化學反應以后，其應當很容易被除去。典型的這類基團具體為未取代的或取代的?；⒎蓟?、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保護基在所需的反應(或反應序列)發(fā)生以后會被除去，因而它們的類型以及大小并不是關鍵；然而，它們優(yōu)選具有1-20個、尤其是1-8個碳原子。術語“酰基”在本方法中將作最廣義的解釋。它包括由脂肪族、芳代脂肪族、芳香族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生而來的?；貏e是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。這類?；膶嵗型轷；缫阴；?、丙?；投□；?；芳烷?；绫揭阴；环减；绫郊柞；图妆交?；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)以及2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，例如CBZ(“芐酯基”)、4-甲氧芐氧羰基和FMOC；以及芳磺?；?、例如Mtr。優(yōu)選的氨基保護基是BOC和Mtr，此外還有CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
術語“羥基保護基”同樣是已知的一般性術語，指的是適合用于保護羥基不發(fā)生化學反應的基團，當分子中的其它位置進行完所需的化學反應以后，其應當很容易被除去。典型的這類基團為上面提到的未取代的或取代的芳基、芳烷基或?；?，以及烷基。羥基保護基的性質和大小并不是關鍵，由于它們在所需的反應或反應序列發(fā)生以后又會被除去；優(yōu)選具有1-20個，尤其是1-10個碳原子的基團。羥基保護基的實例具體是芐基、4-甲氧基芐基、對硝基苯甲?；?、對甲苯磺?；?、叔丁基和乙酰基，尤其優(yōu)選芐基和叔丁基。
根據所使用的保護基，例如使用強酸，有利地使用TFA或高氯酸，也能使用其它無機強酸、例如鹽酸或硫酸，強的有機羧酸、例如三氯乙酸，或磺酸、例如苯磺酸或對甲苯磺酸，將式I化合物從它們的官能衍生物中釋放出來?？梢源嬖谄渌栊匀軇?，但并不總是必需的。適合的惰性溶劑優(yōu)選有機的，例如羧酸、如乙酸，醚、如四氫呋喃或二噁烷，酰胺、如DMF，鹵代烴、如二氯甲烷，此外還可以是醇類、如甲醇、乙醇或異丙醇，以及水。此外，上述溶劑的混合物也是可以的。在沒有加入其它溶劑的情況下優(yōu)選使用過量的TFA，優(yōu)選以9∶1的乙酸與70％高氯酸的混合物的形式來使用高氯酸。裂解的反應溫度有利地為約0到約50°，優(yōu)選15到30 °(室溫)。
可以優(yōu)選使用例如二氯甲烷中的TFA或二噁烷中大約3-5N的HCl、于15-30°裂解去除BOC、OBut和Mtr基團，并且可以使用大約5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液、于15-30°裂解去除FMOC基團。
能氫解去除的保護基(例如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物中釋放的脒基)可以在例如催化劑(例如貴金屬催化劑如有利地負載于載體(如碳)上的鈀)的存在下用氫處理而被裂解去除。此處適合的溶劑如上所述，尤其是例如醇類、如甲醇或乙醇，或酰胺類、如DMF。氫解通常是在0到100°的溫度和1到200bar的壓力下進行的，優(yōu)選20-30°以及1-10bar。例如在甲醇中的5-10％Pd/C上，或者于20-30°、在甲醇/DMF中的Pd/C上使用甲酸銨(代替氫)成功地氫解了CBZ基團。
合適的惰性溶劑的實例為烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，例如乙二醇單甲醚或單乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或上述溶劑的混合物。
和例如羥胺反應，接著在催化劑如Pd/C的存在下，用氫將N-羥脒還原可以將氰基轉化為脒基。為了制備式I的脒基，也可以將氨和腈加成。加成優(yōu)選按照本身已知的方法分段進行a)使用H2S將腈轉化為硫代酰胺，使用烷化劑如CH3I將硫代酰胺轉化為相應的S-烷基亞氨硫酯，接著，硫酯與NH3反應生成脒，b)使用醇如乙醇，在HCl的存在下將腈轉化成相應的亞氨酸酯，并且用氨處理亞氨酸酯(Pinner合成)，或c)將腈與雙-(三甲代甲硅烷基)酰胺鋰反應，然后水解產物。
在0到100°的溫度下，使用例如乙酸或者使用水中的NaOH或KOH、水/THF或水/二噁烷可以皂化酯。
此外，按照常規(guī)方法，可以使用酰基氯或酸酐來?；坞x氨基，或者使用未取代的或取代的烷基鹵、或用CH3-C(＝NH)-Oet處理而使游離氨基烷基化，有利地在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中，和/或在堿如三乙胺或吡啶的存在下，于-60到+30°的溫度下進行反應。
式I的堿可以通過使用酸來轉化為相關的酸加成鹽，例如等量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應并隨后蒸發(fā)。適合于這種反應的酸尤其是那些能供給生理可接受的鹽的酸。因此，可以使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、或氨基磺酸，另外還可以是有機酸，尤其是脂肪族的、脂環(huán)族的、芳代脂肪族的、芳香族的或雜環(huán)的單堿基或多堿基羧酸、磺酸或硫酸、例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單和二磺酸、以及月桂基硫酸。生理不可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可以用于式I化合物的分離和/或提純。
另一方面，使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I化合物轉化為相應的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉化為相應的銨鹽。
還可以使用生理可接受的有機堿，例如乙醇胺。一些起始原料是新的。因此本申請還涉及式I-I的中間體 其中R1是NO2或NH2R是甲基、氯或三氟甲基，及其鹽。
如實施例2中反應圖解所示進行制備。
由于它們的分子結構，本發(fā)明的式I化合物可能是手性的，也因此可能以各種對映異構的形式存在。因此它們可以以外消旋型或旋光型存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構體的藥學活性可能不同，可能需要使用對映異構體。在這種情況下，可以用本領域技術人員已知的化學或物理方法將最終產物甚或中間體拆分成對映異構化合物，或者在合成中直接使用。
在外消旋胺的情況下，通過與旋光活性拆解試劑反應可以從混合物中形成非對映異構體。適合的拆解試劑的實例是旋光活性的酸類，例如R和S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適合的N-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)、或各種旋光活性的樟腦磺酸。有利的是在旋光活性的拆解試劑(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)幫助下的色譜對映異構體拆分。用于此目的的合適的洗脫劑是水的或醇溶劑的混合物，例如，比例例如是82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽在制備藥物(藥物制劑)、特別是通過非化學方法制備中的應用。它們可以連同至少一種固體的、液體的和/或半液體的賦形劑或助劑以及，如果需要，連同一種或多種其它活性成分一起，制成一種適當的劑量形式。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及如果需要，賦形劑和/或助劑的藥物。
此外，本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及任選的賦形劑和/或佐劑的藥物。
這些制劑能被用作人類醫(yī)學或獸醫(yī)學中的藥物。適合的賦形劑是有機或無機物質，其適合于腸內(如口服)、胃腸外或局部給藥，并且不與新化合物，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬酯酸鎂、滑石粉或凡士林發(fā)生反應。適合口服給藥的特別是片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、糖汁或滴劑，適合胃腸外給藥的是溶液劑，優(yōu)選油基質的或水溶液，此外還有混懸液、乳劑或植入劑，適合于局部給藥的是軟膏劑、霜劑或散劑或者鼻腔噴霧劑。新化合物也可以被凍干，凍干產物用于制備例如注射制劑。所述的制劑可以被滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑以及調味劑和/或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
式I化合物及其藥學可接受的鹽可以用于對抗或預防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移。
一般而言，本發(fā)明的物質優(yōu)選以每劑量單位大約1到500mg，尤其是5到100mg的劑量給藥。優(yōu)選日劑量為大約0.02到10mg/kg體重。然而，針對每一個病人的特定劑量取決于多種因素，例如所使用的特定化合物的功效、年齡、體重、全身的健康狀況、性別、飲食、給藥時間和方法、排泄率、聯合用藥以及所治療的具體疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
此外，本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。
本發(fā)明也涉及包含獨立包裝a)有效量的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及b)有效量的其它藥物活性成分的裝置(藥盒)。
裝置包含適合的容器，例如盒子、單獨的瓶子、袋子或安瓿。裝置可以包含例如獨立的安瓿，每一安瓿都包含有效量的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解或凍干形式的其它藥物。
此外，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，與至少一種其它藥物活性成分聯合在制備治療血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移的藥物中的應用。
在上下文中，所有的溫度都以℃表示。在下列實施例中，“常規(guī)處理”的意思是如果需要則加入水，如果需要則根據最終產物的組成調節(jié)pH至2到10之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，產物經硅膠層析和/或通過結晶來純化。在硅膠上測定Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質譜(MS)EI(電子流轟擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電子流噴霧離子化)(M+H)+(除非特殊說明)實施例12-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺如下列圖解所示制備
含有5.00g(36.2mmol)4-硝基苯胺和6.41g(36.2mmol)3-氯丙烷磺酰氯的20ml吡啶溶液于室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物倒在冰上。在這一過程中沉淀的沉淀物被抽濾并干燥，得到N-(4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的淡黃色固體；ESI279。
13.0g(40.0mmol)碳酸銫被加到含有7.40g(26.6mmol)N-(4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的150ml乙腈溶液中，混合物在70℃攪拌18小時。反應混合物經常規(guī)處理，使用乙酸乙酯/石油醚洗脫劑對粗產物進行硅膠柱層析，得到2-(4-硝基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物的淡黃色固體；ESI243。
1.0g水潮濕的阮內鎳被加到含有2.60g(10.7mmol)2-(4-硝基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物的50ml四氫呋喃溶液中，混合物在室溫下被氫化。過濾催化劑，蒸發(fā)濾液，得到2-(4-氨基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物的褐色固體；ESI213。
101μl(1.00mmol)4-甲基嗎啉被加到含有212mg(1.00mmol)2-(4-氨基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物、276mg(1.00mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸、192mg(1.00mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和135mg(1.00mmol)羥基苯并三唑氫氧化物(HOBt)的1ml DMF溶液中，混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物被倒進水中，過濾沉淀物，得到2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺的無色固體；ESI471。
1.5g水潮濕的阮內鎳、0.5ml冰醋酸和0.5ml水被加到含有200mg(0.425mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺的10ml甲醇溶液中，混合物被氫化。過濾反應混合物，蒸發(fā)濾液，得到2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽(“AA”)的無色固體；ESI431。
下列化合物可以類似地得到2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI335；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺。
實施例22-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列圖解所示制備
含有5.51g(36.2mmol)2-甲基-4-硝基苯胺和6.41g(36.2mmol)3-氯丙烷磺酰氯的20ml吡啶溶液在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物倒在冰上。在這一過程中沉淀的沉淀物被抽濾并干燥，得到N-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的淡黃色固體；ESI293。
11.1g碳酸銫(34.0mmol)被加到含有6.50g(22.2mmol)N-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的150ml乙腈溶液中，混合物在70℃攪拌18小時。反應混合物經常規(guī)處理，使用乙酸乙酯/石油醚洗脫劑對粗產物進行硅膠柱層析，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物的淡黃色固體；ESI257。
1.0g水潮濕的阮內鎳被加到含有2.50g(9.76mmol)2-(2-甲基-4-硝基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物的50ml四氫呋喃溶液中，混合物在室溫下被氫化。過濾催化劑，蒸發(fā)濾液，得到2-(2-甲基-4-氨基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物的淡黃色固體；ESI227。
51μl(0.500mmol)4-甲基嗎啉被加到含有113mg(0.500mmol)2-(2-甲基-4-氨基苯基)異噻唑烷1，1-二氧化物、126mg(0.500mmol)(3-氰基苯基氨)苯乙酸、96.0mg(0.500mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和68mg(0.500mmol)羥基苯并三唑氫氧化物(HOBt)的1mlDMF溶液中，混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物被倒進水中，過濾沉淀物，得到2-(3-氰基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的無色固體；ESI461。
200mg水潮濕的阮內鎳和1.0ml甲醇氨溶液被加到含有200mg(0.434mmol)2-(3-氰基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的3ml甲醇溶液中，混合物在50℃被氫化。過濾反應混合物，蒸發(fā)濾液，得到2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺的無色固體；ESI465。
137mg(0.295mmol)2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺被溶解在含有2.95ml(0.295mmol)0.1NHCl的2-丙醇溶液中，混合物在室溫下放置2小時。反應混合物被蒸發(fā)，接著被凍干，得到2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽(“BB”)的無色固體；ESI465。
下列化合物可以類似地得到2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI451；2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代異噻唑<p>7.單晶參數下面的表3A、3B、3C總結了測定的H型、L型和幾種溶劑化結晶形式的單晶參數。
表3A
下列化合物可以類似地得到(2S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI483；(2S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI469。
下列化合物可以類似地得到2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺。
實施例62-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列圖解所示制備 (2R)-2-苯基甘氨酸的類似反應得到下列化合物(2R)-2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI513以及(2R)-2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI513。
下列化合物可以類似地得到2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺。
2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺如下列圖解所示制備
(2R)-2-羥苯乙酸的類似反應得到下列化合物(2R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI514以及(2R)-2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI500。
下列化合物可以類似地得到2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，以及2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射用管形瓶含有100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉的31雙蒸水溶液用2N鹽酸調節(jié)到pH 6.5，除菌過濾，分裝到注射用管形瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每一注射用管形瓶包含5mg活性物質。
實施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂及1400g可可油的混合物一起熔化，倒入模具中并冷卻。每一個栓劑包含20mg活性成分。
實施例C溶液制備包含1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨的940ml雙蒸水溶液。調節(jié)pH到6.8，并將該溶液加至11，照射滅菌。該溶液可以以滴眼液的形式使用。
實施例D軟膏劑500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物按照常規(guī)方法壓片制成片劑，以此方式制成的片劑中每片含10mg活性成分。
實施例F包衣片劑與實施例E類似地壓制片劑，隨后用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料組成的包衣液按照常規(guī)方法包衣。
實施G膠囊按照常規(guī)方法將2kg式I活性成分裝入硬明膠膠囊中，以此方式制成的膠囊中每一膠囊包含20mg活性成分。
實施例H安瓿包含1kg式I活性成分的60 l雙蒸水溶液除菌過濾，分裝到安瓿中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每一安瓿包含10mg活性成分。
權利要求
1.式I化合物 其中E是Ar或Het，各自未被取代或被R1單基取代，R1是CN，CON(R3)2，[C(R3)2]nN(R2)2或C(＝NH)-NH2，其也可以被-COR2、-COOR2、OR2、OCOR2、OCOOR2或常規(guī)的氨基保護基、 或 單基取代，R2是H，A，-[C(R3)2]n-Ar′，-[C(R3)2]n-Het′或-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-，-[C(R2)2]2-，-OC(R2)2-，-NR2C(R2)2-，NR2COOC(R2)2-，-NR2CONR2C(R2)2-，單環(huán)的或二環(huán)的、飽和的或不飽和的碳環(huán)或具有1到4個N、O和/或S原子的雜環(huán)，其被羰基氧單基取代、雙取代或三取代，和/或可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，X是CONR2，CONR2C(R3)2，-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，Y是亞烷基，環(huán)亞烷基，Het-二基或Ar-二基，T是(CH2)p，其未被取代或被R4單基取代、雙取代或三取代，其中的1到2個CH2基團可以被N、O和/或S原子置換，R4是Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，[C(R3)2]nCOOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2SO2A，COR2，SO2NR2，S(O)mA或羰基氧，A是具有1-6個碳原子的無支鏈的或分枝的烷基，其中的一個或兩個CH2基團可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團置換和/或，另外，1-7個H原子可以被F置換，Ar 是苯基，萘基或聯苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Ar′是苯基，萘基或聯苯基，各自未被取代或被Hal、A、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Het是單環(huán)的或二環(huán)的、具有1到4個N、O和/或S原子的、飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR2、O[C(R3)2]oCOOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Het′是單環(huán)的或二環(huán)的、具有1到4個N、O和/或S原子的、飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或可以被羰基氧、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]nCOOR3、O[C(R3)2]oCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)mA單基取代、雙取代或三取代，Hal 是F、Cl、Br或I，n 是0、1或2，m 是0、1或2，o 是1、2或3，p 是1、2、3、4、5或6，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
2.根據權利要求1的化合物，其中E 是Ar或Het，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
4.根據權利要求1、2或3的化合物，其中W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
5.根據一個或多個權利要求1-4的化合物，其中E 是Ar或Het，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
6.根據一個或多個權利要求1-5的化合物，其中E 是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
7.根據一個或多個權利要求1-6的化合物，其中E 是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
8.根據一個或多個權利要求1-7的化合物，其中X 是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
9.根據一個或多個權利要求1-8的化合物，其中Y 是Ar-二基或Het-二基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
10.根據一個或多個權利要求1-9的化合物，其中E 是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，Y 是Ar-二基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
11.根據一個或多個權利要求1-10的化合物，其中X 是CONH，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
12.根據一個或多個權利要求1-11的化合物，其中E 是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X 是CONH，Y 是Ar-二基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
13.根據一個或多個權利要求1-12的化合物，其中T 是(CH2)3或(CH2)4，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
14.根據一個或多個權利要求1-13的化合物，其中Het 是單環(huán)的或二環(huán)的、具有1到2個N、O和/或S原子的、飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或可以被羰基氧、Hal或A單基取代或雙取代，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
15.根據一個或多個權利要求1-14的化合物，其中Y 是Ar-二基或Het-二基，Ar 是未取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，Het 是單環(huán)的或二環(huán)的、具有1到2個N、O和/或S原子的、飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或可以被羰基氧、Hal或A單基取代或雙取代，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
16.根據一個或多個權利要求1-15的化合物，其中E 是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或具有1到2個N原子的未被取代的單環(huán)飽和的雜環(huán)，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X 是CONH，Y 是Ar-二基或Het-二基，Het 是單環(huán)的或二環(huán)的、具有1到2個N、O和/或S原子的、飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，其未被取代或可以被羰基氧、Hal或A單基取代或雙取代，T是(CH2)3或(CH2)4，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
17.根據一個或多個權利要求1-16的化合物，其中E 是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X 是CONH，Y 是Ar-二基，T 是(CH2)3或(CH2)4以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
18.根據一個或多個權利要求1-16的化合物，其中E 是苯基或異喹啉基，其各自被R1單基取代，R1是CN、脒基、Hal、NH2、CH2NH2或 W 是OCHAr′、OCHA、NHCHAr′、NHCHA、NHCOOCHAr′、NHCONHCHAr′或哌啶-1，2-二基，Ar′是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，A 是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，X 是CONH，Y 是Ar-二基，T 是(CH2)3或(CH2)4Ar 是未被取代或被Hal、A或CF3單基取代或雙取代的苯基，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
19.根據權利要求1的化合物，選自于包含下列的組2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-苯基]-2-苯基乙酰胺，鹽酸鹽，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-氯-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[3-三氟甲基-4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，1-[1-(3-脒基苯基)哌啶-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]碳酰胺，1-[1-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]碳酰胺，2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-苯基戊酰胺，2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)苯基]-3-苯基丙酰胺，2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，2-[(4-氯苯基)脲基]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]戊酰胺，2-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰氧]-N-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯基丙酰胺，以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物。
20.根據權利要求1-19的式I化合物以及藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體的制備方法，其特征在于，a)通過溶劑分解劑和/或氫解劑的處理，將它們從它們的一種官能衍生物中釋放出來，通過i)通過氫解或溶劑分解，將脒基從其噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放出來，ii)通過溶劑分解劑或氫解劑的處理，用氫置換常規(guī)的氨基保護基，或釋放出受常規(guī)保護基團保護的氨基，b)基團E被轉變成另一個基團E，通過i)將氰基轉變成脒基，ii)將酰氨基還原成氨烷基，iii)將氰基還原成氨烷基，c)式I化合物的制備，其中X是-C(R3)2NR2，-C(R3)2NR2C(R3)2，C(R3)2O-或C(R3)2OC(R3)2，式II化合物 其中Z是NHR2，NHR2C(R3)2，OH或HO(R3)2，并且R2、R3、T和Y如權利要求1中所定義，條件是任何其它的OH和/或氨基被保護，與式III化合物反應E-W-C(R3)2L III其中L是Cl、Br或I，并且R3、E和W如權利要求1中所定義，隨后除去所有保護基，d)式I化合物的制備，其中X是CONR2或CONR2C(R3)2，式IV化合物E-W-CO-LIV其中L是Cl、Br、I，或游離的或被反應性地官能修飾的OH基，并且E和W如權利要求1中所定義，條件是任何其它的OH和/或氨基被保護，與式V化合物反應 其中Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，并且R2、Y和T如權利要求1中所定義，隨后除去所有保護基，和/或將式I的堿或酸轉化成它的一種鹽。
21.一個或多個權利要求1到19的式I化合物作為凝血因子Xa抑制劑。
22.一個或多個權利要求1到19的式I化合物作為凝血因子VIIa抑制劑。
23.包含至少一種根據一個或多個權利要求1到19的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及如果需要，還包含賦形劑和/或佐劑的藥物。
24.包含至少一種根據一個或多個權利要求1到19的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。
25.一個或多個權利要求1到19的化合物和/或其藥理可接受的鹽及其溶劑化物在制備治療血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移的藥物中的應用。
26.裝置(藥盒)，包含獨立包裝的a)有效量的一個或多個權利要求1到19的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，以及b)有效量的其它藥物活性成分。
27.一個或多個權利要求1到19的式I化合物和/或其藥學可用的衍生物、溶劑化物及其立體異構體，包括其所有比例的混合物，與至少一種其它藥物活性成分聯合在制備治療血栓形成、心肌梗死、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉移的藥物中的應用。
28.式I-I的中間體 其中R1是NO2或NH2R是甲基、氯或三氟甲基，及其鹽。
全文摘要
式I的新化合物，其中D、W、X、Y、T和R
文檔編號A61K31/454GK1582148SQ02821919
公開日2005年2月16日 申請日期2002年10月10日 優(yōu)先權日2001年11月9日
發(fā)明者D·多施, B·策贊尼, C·查克拉基迪斯, W·梅德爾斯基, J·格萊茨, C·巴恩斯 申請人:默克專利股份公司