專利名稱：增強(qiáng)輔助生殖的芳香酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種接受輔助生殖治療和促排卵的婦女的治療方法，該方法包括給予一種芳香酶抑制劑(AI)。本發(fā)明也揭示了藥物制劑和相關(guān)應(yīng)用。本發(fā)明還闡述了一種提高婦女卵泡產(chǎn)量的方法，目的在于獲得未成熟卵，在體外將卵母細(xì)胞培養(yǎng)成熟，此方法也包括給予芳香酶抑制劑。
背景技術(shù)：
大多數(shù)輔助生殖方案僅采用促性腺激素或與其他藥物聯(lián)用以刺激多個(gè)卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)和成熟。這是必不可少的，因?yàn)樾枰骷罅柯雅萏岣呤芫珯C(jī)會(huì)和增加胚胎移植的數(shù)目以獲得可接受的成功率。最近在對(duì)超排卵的理解、卵母細(xì)胞的回收技術(shù)、配子的處理、輔助受精方法和改進(jìn)培養(yǎng)液的條件等方面取得了進(jìn)展，穩(wěn)定地增加了受精率。當(dāng)采用傳統(tǒng)受精或卵子胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)時(shí)，現(xiàn)今可獲得的卵母細(xì)胞受精率為60-70％。然而，著床率沒有得到相應(yīng)的提高，仍然穩(wěn)定保持在每個(gè)胚胎10-15％(1)。
據(jù)說，超排卵期間獲得高的、超生理水平的雌激素可導(dǎo)致超排卵對(duì)不孕的治療結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。與具有低濃度雌二醇的患者相比，發(fā)現(xiàn)當(dāng)雌二醇濃度大于10,000pmol/L時(shí)妊娠率和著床率明顯下降(2)。不論卵母細(xì)胞的數(shù)目有多少，均發(fā)現(xiàn)體外受精患者注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)當(dāng)天血清雌二醇濃度較高，損害子宮內(nèi)膜容受性(3)。最近又發(fā)現(xiàn)，幾乎所有血清雌二醇濃度大于20,000pmol/L的婦女的妊娠率和著床率都明顯下降(4)。
已有不同機(jī)理闡明了超生理水平雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜和胚胎的不利影響包括副作用，但準(zhǔn)確的機(jī)理仍未能確定。
超生理水平雌激素對(duì)著床的影響關(guān)于超排卵對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響一直存在爭(zhēng)議。大多數(shù)研究人員報(bào)導(dǎo)高水平雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育有負(fù)面影響，但對(duì)這種影響的實(shí)際機(jī)理仍沒取得共識(shí)。記載的子宮內(nèi)膜活檢顯示，子宮內(nèi)膜發(fā)育和子宮內(nèi)膜延遲與高濃度血清雌二醇有關(guān)。然而，所有研究都證實(shí)了對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育的直接影響，由于子宮內(nèi)膜和早期胚胎發(fā)育不同步，故這些影響可能減低著床率。這種同步對(duì)成功著床(著床窗口)十分關(guān)鍵。
各項(xiàng)研究表明，利用形態(tài)和免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(7)子宮內(nèi)膜腺功能發(fā)育(5)和延遲(6)的發(fā)生率較高。一項(xiàng)關(guān)于自然與超排卵周期的研究證明了在超排卵周期內(nèi)子宮內(nèi)膜表面上皮超微結(jié)構(gòu)發(fā)育較早(8)。然而，另一項(xiàng)調(diào)查又證明了促排卵與子宮內(nèi)膜的異常發(fā)育無關(guān)(9)。
最近發(fā)現(xiàn)，過高濃度(大于20,000pmol/L)雌二醇的影響與子宮內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化不足及子宮內(nèi)膜不適宜著床的環(huán)境有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了雌二醇濃度大于等于20,000pmol/L的婦女在體外受精周期內(nèi)妊娠率明顯下降的臨床觀察結(jié)果。這些患者帶有與許多血管和晚期水腫化膿有關(guān)的明顯基質(zhì)水腫，這可能表示高水平雌二醇對(duì)子宮內(nèi)膜有直接影響(10)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受體外受精的婦女的子宮內(nèi)膜腺和基質(zhì)發(fā)育不同步(11)。
最近，證實(shí)了高濃度雌激素對(duì)胚胎本身產(chǎn)生有害作用。在高雌激素的濃度下，可觀察到胚泡形成減少以及胚胎對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞層的粘附力下降(12)。
顯然，控制性超排卵期間產(chǎn)生過量雌二醇在與最大子宮容受性周期同一刻可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化不足以及腺和基質(zhì)發(fā)育不協(xié)調(diào)。另外，還可能直接影響胚胎，使著床機(jī)會(huì)減低。這可以解釋當(dāng)血清雌二醇濃度特別高時(shí)體外受精的著床率和妊娠率都下降的觀察結(jié)果。
降低E2水平改善妊娠效果的措施有人提出了不同方法通過減少超排卵的次數(shù)以降低雌激素的高水平來改善輔助生殖期間的治療效果。這些方法包括縮短排卵體外受精周期和自然體外受精周期，據(jù)報(bào)，它們是接受輔助懷孕的排卵婦女的有效治療方法(13)。其他降低雌激素水平的措施包括減少卵泡刺激素(FSH)劑量(逐步降低方案)。對(duì)反應(yīng)強(qiáng)烈者采用逐步降低FSH劑量的方案可以改善子宮內(nèi)膜容受性，再在預(yù)著床期中降低E2水平(14)。有人提出，在給予患者h(yuǎn)CG之前停止注射FSH一段時(shí)間，極有可能發(fā)生嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，還致使雌二醇水平下降(15)。但所有這些措施都存在一個(gè)缺點(diǎn)，即回收的卵母細(xì)胞和產(chǎn)生的胚胎數(shù)目減少。
芳香酶抑制如上所討論，超生理水平雌激素可能導(dǎo)致超排卵對(duì)不孕治療效果產(chǎn)生不希望的影響。降低雌激素水平可提高著床率和妊娠率，從而改善效果，此外，還可減低發(fā)生嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。在輔助生殖技術(shù)中利用芳香酶抑制減少雌激素合成，是減弱超排卵期間超生理水平雌激素副作用的一種方法。
直至最近，還未找到一種有效芳香酶抑制劑，可用在臨床上降低超排卵期間的雌激素水平。這是因?yàn)楝F(xiàn)有芳香酶抑制劑(例如氨魯米特，aminoglutethemide)不具備在不抑制其他甾體合成酶情況下抑制芳香酶的特異性。其他芳香酶抑制劑(甾體雄烯二酮類似物)對(duì)芳香酶的作用是不可逆的，需要通過腸胃外給予。最重要的一點(diǎn)是，這些現(xiàn)有芳香酶抑制劑的效能不足以抑制生育年齡組婦女的芳香酶和降低她們的雌激素水平。有一組新型非甾體芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrazole)、伏羅唑(vorozole))，其效能和特異性都很強(qiáng)，能可逆地抑制芳香酶，當(dāng)口服時(shí)安全性很高。此外，它們的半衰期相對(duì)較短。
體外受精和體外成熟培養(yǎng)為了理解本發(fā)明，有必要回顧一下體外受精和體外成熟培養(yǎng)。傳統(tǒng)采用的體外受精(IVF)包括每天注入生育藥物，通常是促性腺激素。卵母細(xì)胞在卵泡內(nèi)生長(zhǎng)，在體內(nèi)成熟。成熟卵母細(xì)胞被回收，在實(shí)驗(yàn)室體外加入精子使這些細(xì)胞受精。
體外成熟培養(yǎng)(IVM)無需用到生育藥物，或者相對(duì)IVF或OI可以減少促性腺激素的劑量。有文獻(xiàn)詳細(xì)記載了該程序，大約在第7日由婦女卵巢回收成熟卵母細(xì)胞進(jìn)行自然或人工外生(使用促性腺激素)周期和在實(shí)驗(yàn)室體外將其成熟培養(yǎng)。在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)注入卵子胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)使成熟卵母細(xì)胞受精。這個(gè)程序是針對(duì)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)的不孕婦女研究出來的。與體外受精相比其優(yōu)點(diǎn)是減少與生育藥物的接觸，降低對(duì)患者監(jiān)控的要求以及因?yàn)闇p少與生育藥物的接觸，故基本上消除了藥物的副作用，特別是那些與卵巢過度刺激綜合征(OHSS)相關(guān)的副作用。
體外成熟培養(yǎng)的程序包括以下步驟·用孕酮誘導(dǎo)月經(jīng)出血。
·在該周期的第6-9日進(jìn)行超聲掃描。
·在超聲掃描時(shí)抽取血液獲得母血清。
·此時(shí)觀察到卵泡的PCOS模式，沒有優(yōu)勢(shì)卵泡(大于或等于1.5厘米)。
·采用經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)針刺法和局部麻醉給予患者10,000 IU人絨毛膜促性腺激素(hCG)。
·36小時(shí)后回收卵，取卵需要15至30分鐘。
·把采集到的未成熟卵母細(xì)胞在成熟培養(yǎng)液中培養(yǎng)24小時(shí)。
·患者伴侶取新鮮精子樣本準(zhǔn)備受精。
·然后通過ICSI使成熟卵母細(xì)胞受精。
·ICSI后16小時(shí)檢查受精情況。
·受精卵母細(xì)胞再培養(yǎng)多2天。
·卵母細(xì)胞受精當(dāng)天經(jīng)陰道開始注入天然黃體酮(黃體激素)(每日兩次，每次200毫克)。
·將2或3個(gè)胚胎(或1至2個(gè)胚泡)轉(zhuǎn)移到子宮。
·胚胎轉(zhuǎn)移需數(shù)分鐘，無痛。

發(fā)明內(nèi)容
雖然芳香酶抑制劑從未用在生育年齡組婦女中，但我們已發(fā)現(xiàn)這些藥物能有效降低生育年齡組婦女體內(nèi)雌激素水平。此外，我們還發(fā)現(xiàn)用芳香酶抑制劑誘導(dǎo)或增加排卵后雌激素水平與傳統(tǒng)排卵方案相比明顯下降(特別是血清E2濃度/成熟卵泡)。
降低E2水平有利于改善輔助生殖治療的懷孕結(jié)果。在輔助生殖技術(shù)周期期間，采用芳香酶抑制劑來降低雌激素超生理水平，可以提高這些生殖周期的著床率和妊娠率。所以，只需轉(zhuǎn)移很少胚胎就可以受孕，從而減少多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。降低E2水平也有利于減少卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。
輔助生殖技術(shù)(ART)輔助生殖技術(shù)(ART)包括例如下列各種技術(shù)體外受精(IVF)由排卵前卵泡取出卵母細(xì)胞，在體外與精子結(jié)合，選取成活胚胎放在子宮內(nèi)。
配子輸卵管內(nèi)移植(GIFT)卵母細(xì)胞與精子在導(dǎo)管內(nèi)結(jié)合，再放在輸卵管內(nèi)，懷孕發(fā)生在輸卵管內(nèi)。
合子輸卵管內(nèi)移植(ZIFT)把采集到的卵母細(xì)胞與精子結(jié)合，把受精胚胎轉(zhuǎn)移到輸卵管內(nèi)。
卵子胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)通過顯微針將單個(gè)精子直接注入每個(gè)卵母細(xì)胞中，選取成活胚胎放在子宮內(nèi)或輸卵管內(nèi)。
宮腔內(nèi)人工受精(IUI)宮腔內(nèi)人工受精是一個(gè)發(fā)育過程，把游動(dòng)精子洗凈、富集，再直接注入婦女子宮內(nèi)。
治療性損贈(zèng)者人工受精(TDI)包括利用損贈(zèng)者而非丈夫的精子定時(shí)受精。
控制性超排卵(COH)定時(shí)性交、IUI或其他輔助生殖程序如IVF的控制性超排卵包括有準(zhǔn)備和定期誘導(dǎo)超排卵的概念，但也指產(chǎn)生激素反應(yīng)，導(dǎo)致在婦女卵巢內(nèi)產(chǎn)生多個(gè)卵，有利于胚胎著床到子宮內(nèi)膜。
所以，本發(fā)明提供一種提高接受輔助生殖治療(例如IVF、GIFT、ZIFT、ICSI、IUI、TDI和COH)或者接受超排卵周期以促排卵的婦女的著床率和妊娠率的方法，該方法包括在輔助生殖周期或超排卵周期期間給予這些婦女每日一劑量或多劑量芳香酶抑制劑，所述芳香酶抑制劑的劑量選自能降低血清雌二醇水平的有效量。
本發(fā)明也提供一種使比優(yōu)勢(shì)卵泡(dominant follicle)小的卵泡產(chǎn)量增多的方法，目的在于采集未成熟卵，在一個(gè)或多個(gè)月經(jīng)期的早期每日給予婦女一劑量或多劑量至少一種芳香酶抑制劑，在體外培養(yǎng)卵母細(xì)胞至成熟。優(yōu)勢(shì)卵泡的直徑通常大于1.0厘米。這種治療方法的優(yōu)點(diǎn)是無需與卵泡刺激素(FSH)一起進(jìn)行治療，而且可防止發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。芳香酶抑制劑最好盡可能在月經(jīng)早期給予，以避免對(duì)胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響。
所有用FSH進(jìn)行COH的患者都有高水平雌激素和大量卵泡，不論是接受促排卵方案還是輔助生殖方案。
優(yōu)選每日給予1至10劑量芳香酶抑制劑。最好每日總共給予5劑量或以下芳香酶抑制劑，或者給予單劑量芳香酶抑制劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種提高接受輔助生殖治療的婦女著床率和妊娠率的方法，該方法包括給予每日一劑量或多劑量至少一種芳香酶抑制劑，并配合每日多劑量卵泡刺激素(FSH)。
一些市售FSH也含有黃體生成激素(LH)，所以本發(fā)明也包括以每日多劑量FSH和LH代替每日多劑量FSH。這樣一種混合制劑的具體例子是人絕經(jīng)期促性腺激素(hMG)，它是1∶1(I.U./I.U.)的FSH和LH混合物。
再又，本發(fā)明提供一種提高接受輔助生殖治療的婦女的著床率和妊娠率的藥物制劑，該制劑包括每日一劑量或多劑量組合物，所述組合物包括提高婦女著床率和妊娠率的有效量芳香酶抑制劑與一藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也提供一種提高婦女著床率和妊娠率、含兩種成分的藥物制劑，該制劑包括每日一劑量或多劑量芳香酶抑制劑與一藥學(xué)上可接受的載體，并和每日多劑量卵泡刺激素與一藥學(xué)上可接受的載體共同結(jié)合。
本發(fā)明還包括一種藥物制劑，其用于增加直徑小于優(yōu)勢(shì)卵泡的卵泡產(chǎn)量，目的在于采集未成熟卵，在體外培養(yǎng)卵母細(xì)胞至成熟，該制劑包括每日一劑量或多劑量至少一種芳香酶抑制劑和一藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也提供每日一劑量或多劑量芳香酶抑制劑的單獨(dú)應(yīng)用或者與每日多劑量卵泡刺激素共同結(jié)合的應(yīng)用來提高處于超排卵周期以促排卵、處于輔助生殖周期和自然周期中的婦女的著床率和妊娠率。
本發(fā)明還提供每日一劑量或多劑量至少一種芳香酶抑制劑的應(yīng)用，其劑量能有效降低血清雌二醇水平，以增加直徑小于優(yōu)勢(shì)卵泡的卵泡產(chǎn)量，目的在于采集未成熟卵，在體外培養(yǎng)卵母細(xì)胞至成熟。
另外，本發(fā)明包括每日一劑量或多劑量芳香酶抑制劑在制備提高婦女著床率和妊娠率的藥物中的應(yīng)用。
促排卵周期和輔助生殖周期采用芳香酶抑制劑降低了所需FSH的劑量。
在輔助生殖周期中，用卵泡刺激素或人絕經(jīng)期促性腺激素(控制性超排卵，COH)刺激多個(gè)卵泡發(fā)育，大量卵泡則導(dǎo)致雌激素水平大幅上升。上升的雌激素水平可促使垂體釋放出LH峰。LH水平急劇上升可導(dǎo)致一些正在發(fā)育的卵泡黃體化，因而不生產(chǎn)卵母細(xì)胞。其他卵泡可將它們的卵母細(xì)胞釋放進(jìn)入輸卵管，這是輔助生殖周期所不希望看到的。(在輔助生殖周期內(nèi)針刺排卵前的卵泡，在釋放前采集卵母細(xì)胞)。為了防止出現(xiàn)這樣一種LH峰，給予促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑或GnRH拮抗劑誘導(dǎo)一種稱為下調(diào)的狀態(tài)。激動(dòng)劑或拮抗劑抑制垂體促性腺激素，從而阻止出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰。這可以在受控的時(shí)間內(nèi)服用人絨毛膜促性腺激素大丸劑和采集卵母細(xì)胞。
本發(fā)明人業(yè)已發(fā)現(xiàn)，可以在用FSH或FSH與LH的混合物促排卵過程中給予芳香酶抑制劑降低雌激素水平。由于降低了雌激素水平，故可防止出現(xiàn)LH峰。當(dāng)芳香酶活性受到抑制時(shí)，雌激素水平保持在健康患者自然周期的正常范圍內(nèi)，甚至比這一水平低，處于婦女絕經(jīng)后水平，或者甚至低于常規(guī)免疫分析可檢測(cè)的水平。因?yàn)榇萍に厮捷^低，垂體不會(huì)反應(yīng)產(chǎn)生LH峰。某些患者采用芳香酶抑制劑可以有效地取代GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑。
本發(fā)明優(yōu)選采用一種芳香酶抑制劑，也可采用多種芳香酶抑制劑組合，特別是具有不同半衰期的芳香酶抑制劑。芳香酶抑制劑最好選自半衰期從約8小時(shí)到約4天的芳香酶抑制劑，更優(yōu)選為半衰期約2天的芳香酶抑制劑。最有利的芳香酶抑制劑選自非甾體和可逆芳香酶抑制劑。本發(fā)明方法可用的芳香酶抑制劑的種類、其應(yīng)用、制劑和包裝的詳細(xì)情況將在下文再作敘述。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)上最有用的芳香酶抑制劑是口服型抑制劑。這種形式與其他形式相比有明顯優(yōu)點(diǎn)，包括方便和患者依從性較高。優(yōu)選的市售芳香酶抑制劑包括來曲唑、阿那曲唑、伏羅唑和依西美坦(exemestane)。依西美坦(AromasinTM)是可用于本發(fā)明的一種甾體芳香酶抑制劑。
本發(fā)明所需的每日劑量取決于選用的芳香酶抑制劑的種類。某些抑制劑較其他抑制劑更有效，因而這些抑制劑的用量可相對(duì)較少。
通常，芳香酶抑制劑用以提高著床率和妊娠率的用量可選自把婦女體內(nèi)雌激素水平降低至約正常生理水平的量，以致婦女的血清雌二醇濃度少于或約等于10,000pmol/L，最好等于或約等于300pmol/L至等于或約等于5000pmol/L。對(duì)于提高直徑小于優(yōu)勢(shì)卵泡的卵泡產(chǎn)量，可給予的芳香酶抑制劑用量是將婦女體內(nèi)的雌激素水平降至絕經(jīng)后水平。例如，芳香酶的用量可選自用標(biāo)準(zhǔn)免疫分析技術(shù)測(cè)到雌激素水平下降至等于或約等于或少于100pmol/L所需的量。這些技術(shù)已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。
以下為優(yōu)選的適當(dāng)劑量的例子。當(dāng)芳香酶抑制劑選自阿那曲唑、來曲唑和伏羅唑時(shí)，給予的每日劑量從1毫克或約1毫克至10毫克或約10毫克。當(dāng)芳香酶抑制劑是依西美坦時(shí)，給予的每日劑量從10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克。當(dāng)芳香酶抑制劑是來曲唑時(shí)，最好每日給予2.5毫克或約2.5毫克至10毫克或約10毫克。當(dāng)芳香酶抑制劑是阿那曲唑時(shí)，最好每日給予1毫克或約1毫克至4毫克或約4毫克。當(dāng)芳香酶抑制劑是伏羅唑時(shí)，最好每日給予2毫克或約2毫克至8毫克或約8毫克。當(dāng)芳香酶抑制劑是依西美坦時(shí)，最好每日給予25毫克或約25毫克至50毫克或約50毫克。芳香酶抑制劑宜每日給予1劑量到10劑量，在月經(jīng)期第1至5日任何一日開始。芳香酶抑制劑最好每日給予5劑量。每日劑量最好以先后方式給予。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施例中，給予單劑量芳香酶抑制劑代替上述每日多劑量。給予芳香酶抑制劑的單劑量最好選自5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)，當(dāng)選用FSH時(shí)，卵泡刺激素的每日劑量為25或約25單位至600或約600單位，或者以另一形式給予時(shí)取等效劑量。
選用的FSH可以是任何一種市售產(chǎn)品，包括尿FSH和重組FSH。FSH可以是任何一種形式，包括LH(黃體生成激素)。
FSH的劑量在約1到約15天的給予期內(nèi)為25或約25單位至600或約600單位，或者以另一種形式輸送時(shí)取等效劑量。FSH可與芳香酶抑制劑同時(shí)、分開、先后、連續(xù)給予，中間間隔或不間隔一段時(shí)間或者與某些給藥重疊一起。
其他一些可用本發(fā)明治療的排卵性不孕癥包括子宮內(nèi)膜異位、宮頸粘液異常、高齡患者(例如35歲或約35歲以上，優(yōu)選為50歲或約50歲以下，較優(yōu)選為45歲或約45歲以下，最好為38歲或約38歲至42歲或約42歲)、FSH基準(zhǔn)濃度增大、FSH濃度高以及需要IUI(宮腔內(nèi)人工受精)或TDI(治療性損贈(zèng)者人工受精)、需要妻子增加排卵的男性精子數(shù)目較低(男性因子不孕癥)。
本文所述的婦女優(yōu)選是人，但這種治療方法也適用于其他合適的物種。
芳香酶抑制劑所謂“芳香酶抑制劑”是指抑制將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香酶(雌激素合成酶)的物質(zhì)。
芳香酶抑制劑可以帶有非甾體或甾體化學(xué)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明可采用非甾體芳香酶抑制劑或甾體芳香酶抑制劑。
所謂芳香酶抑制劑特別是指這樣一些物質(zhì)，在確定體外抑制芳香酶活性中其IC50值為10-5M或以下，特別是10-6M或以下，優(yōu)選為10-7M或以下，最好是10-8M或以下。
例如，利用某些方法(J.Biol.Chem.249，5364(1974)或J.Enzyme Inhib.4，169(1990))可以證明芳香酶活性在體外被抑制。另外，例如通過抑制4-14C-雄烯二酮在人胎盤微粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為4-14C-雌酮的直接產(chǎn)物分離法可得到體外抑制芳香酶的IC50值。
所謂芳香酶抑制劑最特別是指這樣一些物質(zhì)，其體內(nèi)抑制芳香酶的最小有效劑量是10毫克/千克或以下，特別是1毫克/千克或以下，優(yōu)選為0.1毫克/千克或以下，最好為0.01毫克/千克或以下。
例如，用下列方法(參見J.Enzyme Inhib.4，179(1990))可測(cè)定體內(nèi)芳香酶的抑制在4天內(nèi)單獨(dú)將雄烯二酮(皮下給予30毫克/千克)或與芳香酶抑制劑(口服或皮下)一起給予性征未成熟的雌性大鼠。在第四次給予后，殺死大鼠，分離和稱重子宮。以單獨(dú)給予雄烯二酮誘導(dǎo)子宮肥大被同時(shí)給予的芳香酶抑制劑所抑制或減輕的程度來確定芳香酶的抑制。
下列各組化合物是芳香酶抑制劑的例子。單獨(dú)每一組構(gòu)成可成功用于本發(fā)明的一組芳香酶抑制劑。
(a)歐洲專利EP-A-165 904所限定的一般式I和I*表示的化合物。特別是以一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類，
式中，R1是氫、低烷基；由羥基、低烷氧基、低烷酰氧基、低烷酰基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、鹵素、磺基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲?；蛴汕杌〈牡屯榛?；硝基、鹵素、羥基、低烷氧基、低烷酰氧基、苯基磺酰氧基、低烷基磺酰氧基、巰基、低烷硫基、低烷基亞磺?；?、低烷基磺酰基、低烷酰硫基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低亞烷基氨基、N-嗎啉代、N-硫代嗎啉代、未取代或者4位上由低烷基取代的N-哌嗪子基、三低烷基胺基、磺基、低烷氧基磺?；?、磺酰胺基、低烷基磺酰胺基、二低烷基磺酰胺基、甲?；?；未取代或氮原子由羥基、低烷氧基、低烷酰氧基、低烷基、苯基或由氨基取代的亞氨基甲基；C2-C7烷酰基、苯甲?；Ⅳ然?、低烷氧基羰基、氨基甲?；?、低烷基氨基甲?；⒍屯榛被柞；?、氰基、5-四唑基、未取代或由低烷基取代的4，5-二氫-2-噁唑基或羥基氨基甲?；籖2是氫、低烷基、苯基-低烷基、羧基-低烷基、低烷氧基羰基-低烷基、鹵素、羥基、低烷氧基、低烷酰氧基、巰基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷酰硫基、羧基、低烷氧基羰基或低烷?；?；其7，8-二氫衍生物及以一般式I*表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 式中，n是0、1、2、3或4；R1和R2如上述一般式I所限定；苯環(huán)可能在未取代或由低烷基、低烷氧基或由鹵素取代的苯基磺酰氧基、苯基亞氨基甲基、苯甲酰基、苯基-低烷基、苯基-烷硫基和苯硫基等基團(tuán)上；在以一般式I*表示的化合物中，有可能兩個(gè)取代基C6H4-R1和R2與飽和環(huán)的每一個(gè)飽和碳原子連接，或者二者與同一個(gè)碳原子連接或者二者與不同碳原子連接。
本文特別列出下列各種化合物(1)5-(對(duì)氰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(2)5-(對(duì)乙氧基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，
(3)5-(對(duì)羧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(4)5-(對(duì)叔丁基氨基羰基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(5)5-(對(duì)乙氧基羰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(6)5-(對(duì)羧基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(7)5-(對(duì)氨甲酰苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(8)5-(對(duì)甲苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(9)5-(對(duì)羥基甲基苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(10)5-(對(duì)氰基苯基)-7，8-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(11)5-(對(duì)溴苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(12)5-(對(duì)羥基甲基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(13)5-(對(duì)甲?；交?-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(14)5-(對(duì)氰基苯基)-5-甲硫基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(15)5-(對(duì)氰基苯基)-5-乙氧基羰基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(16)5-(對(duì)氨基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(17)5-(對(duì)甲?；交?咪唑并[1，5-a]吡啶，(18)5-(對(duì)氨甲酰苯基)咪唑并[1，5-a]吡啶，(19)5H-5-(4-叔丁基氨基羰基苯基)-6，7-二氫吡咯并[1，2-c]咪唑，(20)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7-二氫吡咯并[1，2-c]咪唑，(21)5H-5-(4-氰基苯基)-6，7，8，9-四氫咪唑并[1，5-a]氮雜，(22)5-(4-氰基苯基)-6-乙氧基羰基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(23)5-(4-氰基苯基)-6-羧基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶(24)5-芐基-5-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(25)7-(對(duì)氰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(26)7-(對(duì)氨甲酰苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶，(27)5-(對(duì)氰基苯基)-5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡啶(＝Fadrozol)。
(b)歐洲專利EP-A-236 940所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類
式中，R和R0各自獨(dú)立地是氫或低烷基，或者在相鄰碳原子上的R和R0與其相連的苯環(huán)一起形成萘環(huán)或四氫化萘環(huán)；式中R1是氫、低烷基、芳基、芳基-低烷基或低鏈烯基；R2是氫、低烷基、芳基、芳基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基或者低鏈烯基，或者式中R1和R2均為低亞烷基(alkylidene)或C4-C6亞烷基(alkylene)；式中，W是1-咪唑基、1-(1，2，4或1，3，4)-三唑基、3-吡啶基或上述由低烷基取代的雜環(huán)基之一；在上述定義范圍內(nèi)的芳基具有下列意義未取代或者由1個(gè)或2個(gè)選自低烷基、低烷氧基、羥基、低烷酰氧基、硝基、氨基、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-低烷基氨甲?；?、N，N-二低烷基氨甲?；?、低烷酰基、苯甲酰基、低烷基磺?；?、氨磺?；-低烷基氨磺?；蚇，N-二低烷基氨磺?；〈谋交?；噻吩基、吲哚基、吡啶基或呋喃基或者上述四種由低烷基、低烷氧基、氰基或由鹵素單取代的雜環(huán)基之一。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(3-吡啶基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基芐基)-1-咪唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(1-咪唑基)-乙烯，(5)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-3-吡啶基甲基]-苯基氰。
(c)歐洲專利EP-A-408 509所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類， 式中，Tetr是未取代或5位上由低烷基、苯基-低烷基或由低烷?；〈?-或2-四唑基；R和R2各自獨(dú)立地是氫；未取代或由羥基、低烷氧基、鹵素、羧基、低烷氧基羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基或由氰基取代的低烷基；低鏈烯基、芳基、雜芳基、芳基-低烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-低烷基、低烷硫基、芳硫基或芳基-低烷硫基；或者R1和R2都是未取代或由低烷基取代的直鏈C4-C6亞烷基，或者是基團(tuán)-(CH2)m-1，2-亞苯基-(CH2)n-，其中m和n各自獨(dú)立地是各為1或2，1，2-亞苯基是未取代或以下面芳基定義中苯基的取代方式取代，或者是未取代或由芳基單取代或雙取代的亞烷基；R和R0各自獨(dú)立地是氫或低烷基；或者R和R0一起位于苯環(huán)的相鄰碳原子上，是未取代或以下面芳基定義中苯基的取代方式取代的苯并基；上述定義中的芳基是未取代或由一個(gè)或多個(gè)選自低烷基、低烷氧基、羥基、低烷酰氧基、硝基、氨基、鹵素、三氟甲基、羧基、低烷氧羰基、(氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-羰基、氰基、低烷?；⒈郊柞；⒌屯榛酋；?氨基、低烷氨基或二低烷氨基)-磺?；娜〈〈谋交簧鲜龆x中的雜芳基是選自未取代或以上面芳基定義中苯基的取代方式取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基和異喹啉基的芳香族雜環(huán)基團(tuán)。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-(2-四唑基)甲基-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)1-氰基-4-(1-四唑基)甲基-萘，(4)4-[α-(4-氰基苯基)-(1-四唑基)甲基]-苯基氰。
(d)歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?1810110.6所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類， 式中，X是鹵素、氰基、氨基甲?；?、N-低烷基氨基甲?；?、N-環(huán)烷基-低烷基氨基甲酰基、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲?；?、羥基、低烷氧基、芳基低烷氧基或芳氧基，其中芳基是苯基或萘基，其各自為未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、鹵素和/或由三氟甲基取代；Y是-CH2-A基團(tuán)，其中A是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，5-三唑基)、1-四唑基或2-四唑基，或者Y是氫，R1和R2各自獨(dú)立地是氫、低烷基或者如Y所限定的-CH2-A基團(tuán)，或者R1和R2均為-(CH)n-，其中n是3、4或5，條件是Y、R1和R2基團(tuán)中之一為-CH2-A，另一個(gè)條件是在如R1或R2定義的基團(tuán)-CH2-A中，當(dāng)X是溴、氰基或氨基甲?；鶗r(shí)A不是1-咪唑基，以及條件是在如Y定義的基團(tuán)-CH2-A中，當(dāng)X是鹵素或低烷氧基，R1是氫，R2是氫或低烷基時(shí)A不是1-咪唑基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)7-氰基-4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并呋喃，(2)7-氰基-4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃，(3)7-氨基甲?；?4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃，(4)7-N-(環(huán)己基甲基)氨基甲?；?4-(1-咪唑基甲基)-2，3-二甲基苯并呋喃。
(e)瑞士專利申請(qǐng)1339/90-7所限定的-般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類， 式中，虛線表示附加鍵或沒有附加鍵，Az是通過一個(gè)環(huán)氮原子鍵合的咪唑基、三唑基或四唑基，這些基團(tuán)各自為未取代或碳原子由低烷基或由芳基-低烷基所取代，Z是羧基、低烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低烷基氨基甲?；?、N，N-二低烷基氨基甲酰基、N-芳基氨基甲?；?、氰基、鹵素、羥基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、芳氧基、低烷基、三氟甲基或芳基-低烷基，R1和R2各自獨(dú)立地是氫、低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基；芳基是苯基或萘基，其各自為未取代或由1個(gè)或2個(gè)選自低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素和三氟甲基的取代基取代，所述取代基組成的組；條件是Z或R2在8位上都不是羥基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)6-氰基-1-(1-咪唑基)-3，4-二氫萘，(2)6-氰基-1-[1-(1，2，4-三唑基)]-3，4-二氫萘，(3)6-氯-1-(1-咪唑基)-3，4-二氫萘，(4)6-溴1-(1-咪唑基)-3，4-二氫萘。
(f)瑞士專利申請(qǐng)3014/90-0所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類，
式中，Z是含氮五元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)選自5-異噻唑基、5-噻唑基、5-異噁唑基、5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-異噻唑基、4-異噁唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)；R和R0是氫；或者R和R0均為未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素或由三氟甲基取代的苯并基；R1是氫、羥基、氯或氟；R3是氫；R2是氫、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基或由氰基取代的苯基；或者R1和R2均為亞甲基；或者R2和R3均為-(CH2)3-；或者R1、R2和R3均為＝CH-(CH2)2-基團(tuán)，其中單鍵與苯環(huán)相連；X是氰基；當(dāng)R2和R3均為-(CH2)3-，或者R1、R2和R3均為＝CH-(CH2)2-基團(tuán)時(shí)，X也可以是鹵素。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[α-(4-氰基苯基)-α-羥基-5-異噻唑基甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-5-異噻唑基甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-5-噻唑基甲基]-苯基氰，(4)1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)-乙烯，(5)6-氰基-1-(5-異噻唑基)-3，4-二氫萘，(6)6-氰基-1-(5-噻唑基)-3，4-二氫萘。
(g)瑞士專利申請(qǐng)3014/90-0所限定的一般式VI表示的化合物。特別是以下列一般式VI表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類， 式中，Z是含氮五元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)選自5-異噻唑基、5-噻唑基、5-異噁唑基、5-噁唑基、5-(1，2，3-噻二唑基)、5-(1，2，3-噁二唑基)、3-(1，2，5-噻二唑基)、3-(1，2，5-噁二唑基)、4-異噻唑基、4-異噁唑基、4(1，2，3-噻二唑基)、4-(1，2，3-噁二唑基)、2-(1，3，4-噻二唑基)、2-(1，3，4-噁二唑基)、5-(1，2，4-噻二唑基)和5-(1，2，4-噁二唑基)；R和R0各自為氫；或者R和R0均為未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素或由三氟甲基取代的苯并基；R1是氫、羥基、氯或氟；R3是氫；R2是氫、低烷基或未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、芳基-低烷氧基或由芳氧基取代的苯基；或者R1和R2均為亞甲基，W2是鹵素、羥基、低烷氧基、芳基-低烷氧基或芳氧基；每種情形下的芳基都是未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素或由三氟甲基取代的苯基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)二(4，4’-溴苯基)-(5-異噻唑基)甲醇，(2)二(4，4’-溴苯基)-(5-異噻唑基)甲烷，(3)二(4，4’-溴苯基)-(5-噻唑基)甲醇，(4)二(4，4’-溴苯基)-(5-噻唑基)甲烷。
(h)瑞士專利申請(qǐng)3923/90-4所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受鹽類， 式中，Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基或異喹啉基，所有這些基團(tuán)都通過其雜環(huán)鍵合，而且所有這些基團(tuán)都是未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、鹵素或由三氟甲基取代；R1和R2各自獨(dú)立地是氫或低烷基；或者R1和R2均為C3-C4亞烷基或者為未取代或如下述芳基那樣被取代的苯并基；R是氫、低烷基、芳基或雜芳基，X是氰基、氨基甲?；?、N-低烷基氨基甲酰基、N-N-二低烷基氨基甲?；?、N，N-低亞烷基氨基甲?；槐?O-、-S-或-NR″-斷開的N，N-低亞烷基氨基甲?；?，其中R″是氫、低烷基或低烷?；?；N-環(huán)烷基氨基甲?；-(低烷基取代的環(huán)烷基)-氨基甲?；?、N-環(huán)烷基-低烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的環(huán)烷基)-低烷基氨基甲?；?、N-芳基-低烷基氨基甲?；-芳基氨基甲?；-羥基氨基甲?；?、羥基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、或芳氧基；其中當(dāng)Z是咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并三唑基時(shí)X是鹵素；而芳基是苯基或萘基，這些基團(tuán)是未取代或由1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自低烷基、低鏈烯基、低鏈炔基、低亞烷基(與兩個(gè)相鄰碳原子相連)、C3-C8環(huán)烷基、苯基-低烷基、苯基；由羥基、低烷氧基、苯基-低烷氧基、低烷酰氧基、鹵素、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、巰基、低烷硫基、低烷基亞磺?；?、低烷基磺?；?、羧基、低烷氧基羰基、氨基甲?；-低烷基氨基甲?；?、N，N-二低烷基氨基甲?；?或由氰基取代的低烷基；羥基；低烷氧基、鹵代-低烷氧基、苯基-低烷氧基、苯氧基、低鏈烯氧基、鹵代-低鏈烯氧基、低鏈炔氧基、低亞烷二氧基(與兩個(gè)相鄰碳原子相連接)、低烷酰氧基、苯基-低烷酰氧基、苯基羰氧基、巰基、低烷硫基、苯基-低烷硫基、苯硫基、低烷基亞磺?；⒈交?低烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；⒌屯榛酋；⒈交?低烷基磺?；?、苯基磺?；Ⅺu素、硝基、氨基、低烷基氨基、C3-C8環(huán)烷基氨基、苯基-低烷基氨基、苯基氨基、二低烷基氨基、N-低烷基-N-苯基氨基、N-低烷基-N-苯基-低烷基氨基；低亞烷基氨基或被-O-、-S-或-NR″-(其中R″是氫、低烷基或低烷?；?斷開的低亞烷基氨基；低烷?；被⒈交?低烷?；被⒈交驶被?、低烷酰基、苯基-低烷?；⒈交驶?、羧基、低烷氧羰基、氨基甲?；-低烷基氨基甲?；?、N，N-二低烷基氨基甲?；?、N，N-低亞烷基氨基甲?；槐?O-、-S-或-NR″-(其中R″是氫、低烷基或低烷?；?斷開的N，N-低亞烷基氨基甲?；?；N-環(huán)烷基氨基甲酰基、N-(低烷基取代的環(huán)烷基)-氨基甲酰基、N-環(huán)烷基-低烷基氨基甲?；?、N-(低烷基取代的環(huán)烷基)-低烷基氨基甲酰基、N-羥基氨基甲?；-苯基-低烷基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；?、氰基、磺基、低烷氧基磺?；被酋；-低烷基氨磺?；?、N，N-二低烷基氨磺酰基和N-苯基氨磺?；辉诒交洼粱〈铣霈F(xiàn)的未取代或由低烷基、低烷氧基、羥基、鹵素和/或由三氟甲基取代的苯基；式中雜芳基是吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯基[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，這些基團(tuán)是未取代或由1至3個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自低烷基、羥基、低烷氧基、鹵素、氰基和三氟甲基。
特別是以一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類，式中Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)，1-(1，2，3-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基或2-吡嗪基；R1和R2各自獨(dú)立地為氫或低烷基；或者R1和R2均為1，4-亞丁基或苯并基；R是低烷基；未取代或由氰基、氨基甲?；?、鹵素、低烷基、三氟甲基、羥基、低烷氧基或由苯氧基取代的苯基；或者苯并三唑基或苯并[b]呋喃基，最后兩個(gè)基團(tuán)是未取代或由1至3個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自低烷基、鹵素和氰基；X是氰基或氨基甲?；?；當(dāng)Z是1-咪唑基、1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)、1-(1，2，3-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基時(shí)X也可以是鹵素。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[α-4-氰基苯基]-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(2)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(2-四唑基)甲基]-苯基氰，(3)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-四唑基)甲基]-苯基氰，(4)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-苯基氰，(5)1-甲基-6-[α-(4-氯苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯并三唑，(6)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(7)7-氰基-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(8)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯基氰，(9)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(10)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(11)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(3-吡啶基)甲基]-苯基氰，(12)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(1-咪唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(13)7-溴-4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1， 2，4-三唑基)甲基]-2，3-二甲基苯并[b]呋喃，(14)4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(15)4-[α-(4-溴苯基)-α-氟-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(16)4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯基氰，(17)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-氰基-苯并[b]呋喃，(18)4-[α-(4-氰基苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(19)4-[α-(4-溴苯基)-(5-嘧啶基)甲基]-苯基氰，(20)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-(1-咪唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃，(21)2，3-二甲基-4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-7-溴-苯并[b]呋喃。
(i)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-114 033所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及這些化合物的鹽類，
式中，R1是氫，R2是氫、磺基、C1-C7烷?；駽1-C7烷磺?；蚏3是氫，或者式中R1是C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C7鏈炔基、C3-C10環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基-C2-C4鏈烯基或C3-C6環(huán)烯基-C1-C4烷基，R2是氫、C1-C7烷基、磺基、C1-C7烷酰基或C1-C7烷磺?；?，R3是氫或C1-C7烷基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(2)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-異丁基3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(4)1-(4-氨基苯基)-3-正庚基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3環(huán)己基甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮。
(j)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-166 692所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、帶有1至12個(gè)碳原子的烷基、帶有2至12個(gè)碳原子的鏈烯基、低鏈炔基、各帶有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基、帶有4至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基-低烷基、帶有5至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基-低鏈烯基、帶有4至10個(gè)碳原子的環(huán)烯基-低烷基，或者帶有6至12個(gè)碳原子的芳基或帶有7至15個(gè)碳原子的芳基-低烷基，這些基團(tuán)中每一個(gè)為未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、酰氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、酰氨基或由鹵素取代，R2是氫、低烷基、磺基、低烷?；虻屯榛酋；?、磺酰基，R3是氫或低烷基，R4是氫、低烷基、苯基或由-N(R2)(R3)取代的苯基，所述“低”的基團(tuán)含有最多7個(gè)包括7個(gè)碳原子。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)1-(4-氨基苯基)-3-正丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(2)1-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(3)1-(4-氨基苯基)-3-正癸基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，
(4)1-(4-氨基苯基)-3-環(huán)己基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷-2，4-二酮，(5)1-(4-氨基苯基)-3-環(huán)己基甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷-2，4-二酮。
(k)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-356 673所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類， 式中，W(α)是2-萘基或1-蒽基，其中每個(gè)苯環(huán)為未取代或由選自鹵素、羥基、羧基、氰基和硝基的取代基取代；或者(.beta.)是4-吡啶基、2-嘧啶基、或2-吡嗪基，這些基團(tuán)中每一個(gè)為未取代或由選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基和C2-C5烷氧羰基的取代基取代。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)5-(2’-萘基)-5，6，7，8-四氫咪唑[1，5-a]吡啶，(2)5-(4’-吡啶基)-5，6，7，8-四氫咪唑[1，5-a]吡啶。
(l)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-337 929所限定的一般式I或Ia表示的化合物。特別是以下列一般式I/Ia表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、甲基、乙基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、己基、辛基、癸基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或芐基，R2是芐氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯-芐氧基，R3是氰基；未取代或由鹵素、甲氧基、氨基、羥基和/或由氰基單取代或多取代的C2-C10烷?；晃慈〈蛴梢粋€(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羥基和氰基的取代基取代的苯甲?；霍然?、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；?、N-吡咯烷基羰基、硝基或氨基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-(2，4-二氯芐氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(2)(4-(4-溴芐氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，
(3)4-(4-溴芐氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，(4)4-(4-溴芐氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(5)3-(2，4-二氯芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(6)3-(2，4-二氯芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸甲酯，(7)3-(2，4-二氯芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(8)3-(3-溴芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(9)4-(3-溴芐氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(10)3-(4-溴芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酸，(11)3-(4-溴芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯甲酰苯胺，(12)3-(4-溴芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(13)4-(4-溴芐氧基)-3-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(14)3-(4-溴芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基氰，(15)4-硝基-2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯芐基)酯，(16)4-氨基2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基-(2，4-二氯芐基)酯，(17)(2，4-二氯芐基)-[2-(1-咪唑基-甲基)-4-硝苯基]酯。
(m)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-337 928所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、甲基、乙基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、己基、辛基、癸基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基或芐基，R2是氫、鹵素、氰基、甲基、羥甲基、氰甲基、甲氧基甲基、吡咯烷基甲基、羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基、N-吡咯烷基羰基；未取代或由鹵素、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基和/或由氰基單取代或多取代的C2-C10烷?；换蛘呶慈〈蛴梢粋€(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基、氨基、羥基和氰基的取代基取代的苯甲酰基，R3是氫、芐氧基、3-溴-、4-溴-、4-氯-、2，3-、2，4-、4，5-或4，6-二氯芐氧基，X是-CH＝N-；-CH＝N(-O)-或-S-。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-2-腈，(2)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-噻吩-4-腈，
(3)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4-溴-噻吩，(4)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-5-溴-噻吩，(5)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基戊酮，(6)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2-噻吩基乙酮，(7)5-(4-氯芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(8)3-(4-氯芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-2-腈，(9)3-(4-氯芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶-N-氧化物，(10)3-(4-氯芐氧基)-4-[1-(1-咪唑基)-戊基]-吡啶。
(n)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-340 153所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其鹽類， 式中，R1是氫、甲基、乙基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、己基、辛基、癸基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基或芐基，R2是選自由羥基、氰基、甲氧基、丁氧基、苯氧基、氨基、吡咯烷基、羧基、低烷氧羰基或由氨基甲?；〈募谆⒁一?、丙基、芐基、苯基和乙烯基的基團(tuán)；或者R2是甲?；蛲ㄟ^甲?；c胺或者與選自羥胺、O-甲基羥胺、O-乙基羥胺、O-丙烯基羥胺、O-芐基羥基、O-4-硝基芐氧基羥胺、O-2，3，4，5，6-五氟芐氧基羥胺、氨基脲、硫代氨基脲、乙胺和苯胺等胺衍生物反應(yīng)而得到的衍生化甲酰基；乙酰基、丙?；?、丁?；?、戊酰基、己?；?；未取代或由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、甲氧基、氨基、羥基和氰基的取代基取代的苯甲?；?；羧基、(甲氧基、乙氧基或丁氧基)-羰基、氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲?；騈-吡咯烷基羰基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲酸甲酯，(2)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)苯甲酸丁酯，(3)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯基-乙腈，(4)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醛，(5)4-(1-(1-咪唑基)-丁基)-苯甲醇，(6){4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基}-2-丙酮，(7)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丙酮，(8)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基丁酮，
(9)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基戊酮，(10)4-[1-(1-咪唑基)-丁基]-苯基己酮。
(o)德國(guó)專利申請(qǐng)DE-A-4 014 006所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類， 式中，A是N氮原子或CH基團(tuán)，W是以下面一般式表示的基團(tuán)， 式中，X是氧或硫原子或-CH＝CH-基團(tuán)，Y是亞甲基、氧或硫原子，Z是-(CH2)n-基團(tuán)，其中n＝1、2或3，或者a)W上的R3是氫原子，R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子、C1-C10烷基或C3-C7環(huán)烷基，或者b)R2如a)所定義，R1與R3一起形成-(CH2)m-基團(tuán)，其中m＝2、3或4。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)5-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(2)7-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(3)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-1-茚酮，(4)6-(1-咪唑基)-6，7，8，9-四氫-1H-苯基[e]茚-3(2H)-酮，(5)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6-氧-環(huán)戊二烯并[b]-噻吩，(6)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-3，4-二氫-2H-萘-1-酮，(7)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮，(8)6-[1-(1-咪唑基)-丁基]-2H-苯并[b]呋喃-3-酮，(9)5-[環(huán)己基-(1-咪唑基)-甲基]-1-茚酮，(10)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，(11)5-[1-(1-咪唑基)-1丙基-丁基]-1-茚酮，
(12)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6H-苯并[b]噻吩-7-酮，(13)2-[1-(1-咪唑基)-丁基]-4，5-二氫-6-氧-環(huán)戊二烯并[b]-噻吩，(14)5-(1-咪唑基甲基)-1-茚酮，(15)5-[1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-1-茚酮。
(p)德國(guó)專利申請(qǐng)DE-A-3 926 365所揭示的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類， 式中，W’是亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基或2-亞金剛烷基，X是-CH＝CH-基團(tuán)、氧或硫原子，Y和Z各自獨(dú)立地是次甲基(CH)或氮原子。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)4-[1-亞環(huán)己基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(2)4-[1-亞環(huán)戊基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(3)4-[1-亞環(huán)庚基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(4)4-[2-亞金剛烷基-1-(咪唑基)-甲基]-苯基氰，(5)4-[1-亞環(huán)己基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(6)4-[1-亞環(huán)戊基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(7)4-[1-亞環(huán)庚基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(8)4-[2-亞金剛烷基-1-(1，2，4-三唑基)-甲基]-苯基氰，(9)4-[1-亞環(huán)己基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(10)4-[1-亞環(huán)戊基-1-(1，2，3-三唑基)-甲基]-苯基氰，(11)5-[亞環(huán)己基-1-咪唑基甲基]-噻吩-2-腈。
(q)德國(guó)專利申請(qǐng)DE-A-3 740 125所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其酸加成鹽類，
式中，X是CH或N，R1和R2相同或不同，各自為苯基或鹵代苯基，R3是C1-C4烷基；由CN、C1-C4烷氧基、芐氧基或由C1-C4烷氧基-(單、二或三)亞乙氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基、苯基；由鹵素或由氰基取代的苯基；可任意與苯稠合的C5-C7環(huán)烷基，或者是噻吩基、吡啶基或2-或3-吲哚基。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)2，2-二(4-氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-氯苯甲?；?氨基)乙烷。
(r)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-293 978所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類和空間化學(xué)異構(gòu)形式， 式中，-A1＝A2-A3＝A4-是選自-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝N-和-CH＝N-N＝CH-的二價(jià)基團(tuán)，R是氫或C1-C6烷基；R1是氫、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、Ar1、Ar2-C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6鏈炔基；R2是氫；未取代或由Ar1取代的C1-C10烷基；C3-C7環(huán)烷基、羥基、C1-C6烷氧基、Ar1、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C7環(huán)烷基、二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、2，3-二氫-1H-茚基、1，2，3，4-四氫萘基、羥基；未取代或由Ar2取代的C2-C6鏈烯氧基；C2-C6鏈炔氧基；嘧啶氧基；二(Ar2)甲氧基、(1-C1-C4烷基-4-哌啶)氧基、C1-C10烷氧基；或者由鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、單或雙-(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基、Ar1、Ar2-O-、Ar2-S-、C3-C7環(huán)烷基、2，3-二氫-1，4-苯并二喔星基、1H-苯并咪唑基、C1-C4烷基取代的1H-苯并咪唑基、(1，1’-聯(lián)苯基)-4-基或由2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑基取代的C1-C10烷氧基；R3是氫、硝基、氨基、單或雙-(C1-C6烷基)氨基、鹵素、C1-C6烷基、羥基或C1-C6烷氧基；式中，Ar1是苯基、取代的苯基、萘基、吡啶基、氨基吡啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、C1-C6烷基呋喃基、鹵代呋煵基或噻唑基；式中，Ar2是苯基、取代的苯基或吡啶基；其中“取代的苯基”是每種情形下由最多3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自由鹵素、羥基、羥甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、羧基、甲?；?、羥亞氨基甲基、氰基、氨基、單或雙-(C1-C6烷基)氨基和硝基組成的組。
本文特別列出以下選自該組的各種化合物(1)6-[(1H-咪唑-1-基)-苯基甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑，(2)6-[(4-氯苯)(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-1-甲基-1H-苯并三唑。
(s)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-250 198所限定的一般式II表示的化合物，特別是(1)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(2)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(3)2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(4)2-(2，4-二氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙醇，(5)2-(4-氯苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)-乙醇，(6)2-(4-氟苯基)-1，1-二(1，2，4-三唑-1-基-甲基)乙醇。
(t)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-281 283所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)萘，(2)(1R*，2R*)-6-氟-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-咪唑基甲基)萘，(3)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-6-腈，(4)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(1H咪唑基甲基)萘-6-腈，(5)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘-2，6-二腈，(6)(1R*，2R*)-和(1R*，2S*)-1，2，3，4-四氫-1-(1H-咪唑-1-基甲基)萘-2，6二腈，(7)(1R*，2S*)-2-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫-1-(5-甲基-1H-咪唑基-甲基)萘-6-腈。
(u)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-296 749所限定的一般式I表示的化合物，特別是
(1)2，2’-[5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-亞苯基]二(2-甲基丙腈)，(2)2，2’-[5-(咪唑-1-基甲基)-1，3-亞苯基]二(2甲基丙腈)，(3)2-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(5H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基丙腈，(4)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-1，3-亞苯基]二(2-三氘甲基-3，3，3-三氘丙腈)，(5)2，2’-[5-二氘(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-3-亞苯基]二(2-甲基丙腈)。
(v)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-299 683所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(2)(Z)-4’-氯-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(3)(Z)-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-4’-(三氟甲基)二苯乙烯-4-腈，(4)(E)-β-氟-α-(1，2，4-三唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(5)(Z)-4’-氟-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(6)(Z)-2’，4’-二氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(7)(Z)-4’-氯-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4-腈，(8)(Z)-α-(咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(9)(Z)-α-(5-甲基咪唑-1-基甲基)二苯乙烯-4，4’-二腈，(10)(Z)-2-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烯基]吡啶-5-腈。
(w)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-299 684所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)2-(4-氯芐基)-2-氟-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(2)2-氟-2-(2-氟-4-氯芐基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(3)2-氟-2-(2-氟-4-三氟甲基芐基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(4)3-(4-氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)丁-2-醇，(5)2-(4-氯-α-氟芐基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，(6)2-(4-氯芐基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙烷，(7)4-[2-(4-氯苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基甲基)乙氧甲基]-苯基氰，(8)1-(4-氟芐基)-2-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇，(9)2-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯氧基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇，
(10)1-(4-氰基芐基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑1-基)丙-2-醇，(11)2-(4-氯苯基)-1-苯基-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。
(x)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-316 097的權(quán)利要求1所限定的化合物，特別是(1)1，1-二甲基-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2(1 H)-萘并[2，1-b]呋喃酮，(2)1，2-二氫-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈，(3)1，2-二氫-1，1-二甲基-2-氧-8-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)萘并[2，1-b]-呋喃-7-羧酰胺，(4)1，2-二氫-1，1-二甲基-2-氧-8-[二(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]萘并[2，1-b]-呋喃-7-腈。
(y)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-354 689所限定的一般式I表示的化合物，特別是(1)4-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基氰，(2)4-[1-(4-氯芐基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]苯基氰，(3)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-三氟甲基)芐基]乙基]苯基氰，(4)4-[2-(1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-[三氟甲氧基]芐基)乙基]苯基氰。
(z)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-354 683所限定的一般式(1)表示的化合物，特別是(1)6-[2-(4-氰基苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙基]煙酸腈，(2)4-[1-(1，2，4-三唑-1-基-甲基)-2-(5-[三氟甲基]吡啶-2-基)乙基]苯基氰。
可能提及的甾體芳香酶抑制劑的例子是(aa)歐洲專利申請(qǐng)EP-A-181 287所限定的一般式I表示的化合物。特別是以下列一般式I表示的化合物
式中，R是氫、乙?；?、庚酰基或苯甲?；１疚奶貏e列出以下選自該組的各種化合物(1)4-羥基-4-雄烯-3，17-二酮。
(ab)美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?，322，416的權(quán)利要求書中所限定的化合物，特別是10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，17-二酮。
(ac)德國(guó)專利申請(qǐng)DE-A-3 622 841的權(quán)利要求書中所限定的化合物，特別是6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮。
(ad)英國(guó)專利申請(qǐng)GB-A-2 17 1100的權(quán)利要求書中所限定的化合物，特別是4-氨基雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
還有，(ae)雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
將本專利申請(qǐng)(a)至(z)與(aa)至(ad)所述的內(nèi)容，特別是本文所公開的化合物的子基及和本文作為例子而公開的各種化合物納入本發(fā)明公開的內(nèi)容作為參考。
本文上下文限定化合物所使用的通用術(shù)語具有下列意義用術(shù)語“低”指定的有機(jī)基團(tuán)含有最多7個(gè)包括7個(gè)碳原子，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子。
?；翘貏e低的烷酰基。
芳基例如是苯基或1-或2-萘基，各自為未取代或由低烷基、羥基、低烷氧基、低烷酰氧基、氨基、低烷基氨基、二低烷基氨基、低烷酰基氨基或由鹵素取代。
上述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類例如是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或藥學(xué)上可接受的金屬鹽或銨鹽。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽特別是那些帶有合適無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，例如強(qiáng)無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或者有機(jī)酸，特別是脂肪酸或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、羥基琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、pamoic酸、葡糖酸、煙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、鹵苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、亞磺酸、或環(huán)己基氨基磺酸；或者帶有其他酸性有機(jī)物質(zhì)如抗壞血酸的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽類例如也可以用諸如精氨酸或賴氨酸等氨基酸形成。
含有酸性基團(tuán)，例如游離羧基或磺基的化合物也可以形成藥學(xué)上可接受的金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由氨或合適的有機(jī)胺衍生而來的銨鹽。特別考慮脂肪族、環(huán)脂肪族、環(huán)脂肪族-脂肪族、或芳基脂肪族伯、仲或叔單胺、二胺或多胺，例如低烷胺，如二乙胺或三乙胺，羥基-低烷胺，如2-羥基乙胺、二(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺，堿性脂肪酯或羧酸，如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯，低亞烷胺，如1-乙基哌啶，環(huán)烷胺，如二環(huán)己胺，芐胺，如N，N’-二芐基亞乙二胺；還可以是例如吡啶類的雜環(huán)堿，如吡啶、三甲基吡啶或喹啉。如果存在多個(gè)酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)，可形成單鹽或聚合鹽。本發(fā)明的化合物帶有酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)也可以內(nèi)鹽形式存在，即兩性離子形式存在，以及是正鹽形式的另一部分分子。
對(duì)于上述各種化合物，在各種化合物都能夠形成鹽的情況下，本發(fā)明均包括藥學(xué)上可接受的鹽類。
本文列出的化合物，包括所述各種游離態(tài)和鹽態(tài)的化合物，也可以是水合物形式，或者它們的晶體可包括例如結(jié)晶所用的溶劑。本發(fā)明涉及所有這些形式。
上述化合物中有許多化合物，包括提到的各種化合物，含有至少1個(gè)不對(duì)稱碳原子。所以它們可以R-或S-對(duì)映體或其對(duì)映混合體形式出現(xiàn)，例如外消旋物形式。本發(fā)明涉及所有這些形式的應(yīng)用及所有其他異構(gòu)體和至少2個(gè)異構(gòu)混合體例如非對(duì)映異構(gòu)混合體或?qū)τ钞悩?gòu)混合體的應(yīng)用，當(dāng)分子中有一個(gè)或多個(gè)其他不對(duì)稱中心時(shí)就會(huì)出現(xiàn)異構(gòu)混合物。本發(fā)明還包括例如所有幾何異構(gòu)體如順式和反式異構(gòu)體，當(dāng)化合物含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵時(shí)就會(huì)出現(xiàn)幾何異構(gòu)體。
藥物制劑本發(fā)明可制備的藥物制劑是腸內(nèi)給藥如口服或直腸給藥，也可以是經(jīng)皮或舌下給藥，以及腸胃外給藥如靜脈、皮下和肌內(nèi)給藥的組合物。合適的劑量形式，特別是口服和/或舌下給藥的劑量形式，例如糖衣片、片劑或膠囊優(yōu)選包括約0.01毫克至約20毫克，特別是約0.1毫克至約10毫克其中一種上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并摻合藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選的給藥方式是口服。這些藥物組合物中活性成分的比例通常約0.001％至約60％，優(yōu)選約0.1％至約20％。
特別適合口服藥物組合物的賦形劑是充填劑，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，粘合劑，例如淀粉，如玉米、小麥、稻米或馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素和/或羥基丙基纖維素，崩解劑，例如上述提到的淀粉與羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽如褐藻酸鈉，和/或纖維素，例如晶體形式特別是微晶形式的纖維素，和/或流量調(diào)節(jié)劑與滑潤(rùn)劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸及其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、纖維素和/或聚乙二醇。
糖衣片心可以覆蓋合適的膜層，任選為腸溶包衣，尤其采用可包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液，或者采用在適當(dāng)溶劑或混合溶劑中的覆膜溶液以制備腸溶包衣、合適的纖維素制劑溶液，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素或鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素溶液。
其他口服藥物組合物是由明膠組成的干填充膠囊，以及由明膠和諸如甘油或山梨糖醇等增塑劑組成的軟密封膠囊。干填充膠囊可含有顆粒形式的活性成分，例如與諸如乳糖等填充劑、淀粉等粘合劑和/或滑石或硬脂酸鎂等助流劑組成混合物，若需要，可加入穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分最好溶于或懸于適當(dāng)油性賦形劑如脂肪油、石蠟油或液態(tài)聚乙二醇中，還可加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。為了盡快經(jīng)舌下攝取活性成分，也可采用容易嚼咬的膠囊。
適合經(jīng)直腸或陰道給藥的藥物組合物例如是由活性成分與栓劑基質(zhì)聯(lián)合組成的栓劑。合適的栓劑基質(zhì)例如是天然或合成的甘油三酸酯、石蠟碳?xì)浠衔?、聚乙二醇或高烷醇。也可以采用含有活性成分與基質(zhì)材料組合的明膠直腸膠囊。合適的基質(zhì)材料例如是液態(tài)甘油三酸酯、聚乙二醇或石蠟碳?xì)浠衔铩?br> 適合經(jīng)皮給藥的制劑包括活性成分與載體。優(yōu)選載體包括在藥理學(xué)上可接受的可吸收溶劑，其作用是便于透過宿主的皮膚。經(jīng)皮系統(tǒng)通常配制成繃帶形式，所述繃帶包括一支承件、裝有活性成分的供料器，若需要，還可摻合載體，任選還有在相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以受控設(shè)定速率把活性成分釋放到宿主皮膚的獨(dú)立裝置以及將該系統(tǒng)與皮膚固定的固定裝置。
含有水溶形式例如水溶性鹽形式的活性成分的水溶液，以及含有活性成分的懸浮液如相應(yīng)的油性注射懸浮液特別適合腸胃外給藥，選用合適的親油性溶劑或介質(zhì)，例如芝麻油等脂肪油，或者油酸乙酯或甘油三酸酯等合成脂肪酸酯，或者包含增加粘性的物質(zhì)如羧甲基纖維素、山梨糖醇和/或右旋糖的注射用水懸浮液，任選可加入穩(wěn)定劑。
藥物組合物，特別是片劑或糖衣片包衣可加入染料或色素，例如用來作識(shí)別或顯示活性成分的不同劑量。
本發(fā)明的藥物組合物本身可通過公知方法，例如通過常規(guī)混合、顆?；?、調(diào)制、溶解或凍干過程來制備。例如，將活性成分與固相載體，任選使所得混合物顆粒化，再加工該混合物或顆粒，若希望或有需要，可加入合適的賦形劑以形成片劑或糖衣片心，由此而制成口服藥物組合物。
本文關(guān)于著床與妊娠效果所用的術(shù)語“改善”包括例如當(dāng)與一個(gè)或多個(gè)未經(jīng)治療的患者的著床或妊娠水平或發(fā)生率相比，或者當(dāng)與同一個(gè)患者在較早時(shí)間點(diǎn)(例如與“基準(zhǔn)”水平相比較)所觀察到的著床或妊娠水平或發(fā)生率相比，該個(gè)體的著床或妊娠發(fā)生率方面有任何可測(cè)到的改善或提高。這種改善或提高最好具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值優(yōu)選小于0.05。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果的測(cè)定方法已為人公知，本技術(shù)領(lǐng)域已有記載，可采用任何一種合適的方法。
具體實(shí)施例方式
以下，將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)敘述，這些實(shí)施例僅用于舉例說明本發(fā)明，而對(duì)本發(fā)明沒有任何限制作用。
實(shí)施例1本實(shí)施例是一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究，包括1個(gè)研究組與1個(gè)對(duì)照組，研究組的患者接受來曲唑(從月經(jīng)期第3日至第7日每日2.5毫克)與FSH，對(duì)照組只接受FSH。研究組包括12例不明原因的不孕癥患者。對(duì)照組由55例不明原因的不孕癥患者組成。所有患者均接受重組或高度純化的FSH(從第3日至第7日開始每日50-150 IU，直到當(dāng)2個(gè)主卵泡大于2厘米時(shí)給予hCG(10,000 IU)當(dāng)天)。FSH治療方案基于患者的臨床狀況?；颊卟⒎侨我獾摹Ｈ炕颊叨冀邮苋斯な芫?。研究組和對(duì)照組在年齡、體重、不孕的時(shí)間、事前受精周期的次數(shù)、精液介值或FSH的類型上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。
當(dāng)研究組采用來曲唑時(shí)所需的FSH與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降。然而，在直徑大于1.8厘米的卵泡數(shù)目、子宮內(nèi)膜厚度、LH水平或hCG給予的日子等方面都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。來曲唑/FSH周期的雌二醇水平在正常生理范圍內(nèi)，這一現(xiàn)象是預(yù)料不到的，因?yàn)樘岣呗雅莓a(chǎn)量通常需要高水平雌二醇。研究組的妊娠率為25％，對(duì)照組的妊娠率為18％。這表示在妊娠率方面呈現(xiàn)一個(gè)良好趨勢(shì)。本項(xiàng)研究包含的患者和周期太少，以至結(jié)果不能認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的。


NS表示沒有意義實(shí)施例2選取15例患者，他們給予檸檬酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)后不排卵(6個(gè)周期)，或者排卵但子宮內(nèi)膜厚度小于5毫米(24個(gè)周期)而不能懷孕，在最后一個(gè)CC周期后至少2個(gè)月以每日2.5至5毫克的劑量從月經(jīng)期第3至7日或者第5至9日讓他們口服來曲唑。給予10,000 IU hCG促排卵。CC在第3至7日或者第5至9日以每劑量50-100毫克給予。
15例患者完成17個(gè)來曲唑周期。有13個(gè)周期排卵(77％)，15例中有5例懷孕(33％)。下表簡(jiǎn)要示出CC和來曲唑周期的結(jié)果。

P值(＜0.005表示有意義)，S表示有意義，NS表示沒有意義這些結(jié)果證明來曲唑與CC相比，在子宮內(nèi)膜厚度和降低雌二醇水平兩方面得到了改善。這些結(jié)果提示妊娠水平有了一定的提高。
實(shí)施例3本實(shí)施例證明了以單劑量形式單獨(dú)給予來曲唑的效果。7例不孕癥患者(3例患有PCOS，4例為不明原因的不孕癥)接受超排卵和宮腔內(nèi)人工受精的周期監(jiān)控(在周期的第3日接受20毫克單劑量來曲唑)，在9個(gè)治療周期中雌二醇處于同一水平。通過陰道超聲波和雌二醇與LH中的血清水平監(jiān)測(cè)卵泡的發(fā)育。1例患者實(shí)現(xiàn)了懷孕。給予hCG當(dāng)天的平均雌二醇水平是831pmol/L，每個(gè)成熟卵泡的平均雌二醇水平是390pmol/L，幾乎與上一個(gè)實(shí)施例中接受5日每日一劑量的來曲唑所觀察到的結(jié)果完全相同。

實(shí)施例4以來曲唑和FSH誘導(dǎo)IUI超排卵患者組19例不明原因的不孕癥婦女，6例PCOS，2例子宮內(nèi)膜異位，1例是男性因素造成的不孕癥。
方案研究組接受來曲唑(在第3至7日每日2.5至5毫克)和FSH(在第3、5和7日開始按需要調(diào)節(jié)劑量)；hCG大丸劑(10,000 I.U.)。對(duì)照組僅接受FSH。
受精方法IUI。
終點(diǎn)妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度、給予hCG當(dāng)天大于1.5厘米的卵泡數(shù)、給予hCG當(dāng)天的雌二醇、FSH總劑量。
結(jié)果用來曲唑和FSH治療的妊娠率為38％(未給出僅用FSH治療的結(jié)果)，二組的子宮內(nèi)膜厚度相同，大于1.5厘米的卵泡數(shù)相等，來曲唑一組雌二醇水平低45％，來曲唑一組FSH總劑量減少77％。
實(shí)施例5來曲唑促排卵概要患者組接受IUI的PCOS和不明原因的不孕癥。
方案研究組，1例PCOS患者接受來曲唑(在第3至7日每日2.5至5毫克)；hCG大丸劑10,000 I.U.。對(duì)照組，1例PCOS患者接受CC(在第3至7日或第5-9日每日50至100毫克)；hCG大丸劑(10,000 I.U.)。研究組，2例不明原因的不孕癥患者接受來曲唑(在第3至7日每日2.5至5毫克)和FSH(50-150 I.U.，從第3至7日開始直至給予hCG那天)；hCG大丸劑10,000 I.U.。對(duì)照組，2例不明原因的不孕癥患者接受CC(在第3至7日每日50至100毫克)和FSH(50-150 I.U.，從第3至7日開始直至給予hCG那天)；hCG大丸劑(10,000 I.U.)。
受精方法定時(shí)性交或IUI。
終點(diǎn)妊娠率、排卵率、子宮內(nèi)膜厚度、給予hCG當(dāng)天大于1.5厘米的卵泡數(shù)、給予hCG當(dāng)天的雌二醇。
結(jié)果在兩種治療方案中，用來曲唑和CC治療的妊娠率較高，PCOS患者用來曲唑和CC治療的排卵率較高(未給出不明原因的不孕癥患者的結(jié)果)，用來曲唑治療子宮內(nèi)膜厚度較好。
雖然結(jié)合某些具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了敘述，但應(yīng)明白，本領(lǐng)域技術(shù)人員在所附權(quán)利要求書的范圍和精神內(nèi)可作出變化和改進(jìn)。
在權(quán)利要求書中，詞語“包括”指“(體內(nèi))包括下列元素，但不排除其他元素”；詞組“由……組成”指“不包括超出微量的非所述成分”；而詞組“基本上由……組成”指“不包括未指定的成分，其本質(zhì)上可影響組合物的基本性質(zhì)”。
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權(quán)利要求
1.一種芳香酶抑制劑在治療接受輔助生殖治療的婦女中的應(yīng)用。
2.一種芳香酶抑制劑在制備降低接受輔助生殖治療的女患者體內(nèi)雌激素水平的藥物中的應(yīng)用。
3.一種芳香酶抑制劑在降低接受輔助生殖治療的女患者體內(nèi)雌激素水平中的應(yīng)用。
4.一種芳香酶抑制劑在制備提高接受輔助生殖治療的女患者的著床率和/或妊娠率的藥物中的應(yīng)用，其特征在于在輔助生殖周期期間所述藥物以每日一劑量或多劑量所述芳香酶抑制劑給予，而所述芳香酶抑制劑的劑量選自能降低血清雌二醇水平的有效量。
5.一種芳香酶抑制劑在提高接受輔助生殖治療的女患者的著床率和/或妊娠率中的應(yīng)用，其特征在于在輔助生殖周期期間每日給予一劑量或多劑量所述芳香酶抑制劑，而所述芳香酶抑制劑的劑量選自能降低血清雌二醇水平的有效量。
6.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于輔助生殖技術(shù)選自體外受精(IVF)、配子輸卵管內(nèi)移植(GIFT)、合子輸卵管內(nèi)移植(ZIFT)、卵子胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)、宮腔內(nèi)人工受精(IUI)、治療性損贈(zèng)者人工受精(TDI)和控制性超排卵(COH)。
7.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以采用FSH或FSH與LH混合物的方案給予。
8.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑與每日多劑量FSH或FSH與LH混合物一起給予。
9.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日1劑量或10劑量給予。
10.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日5劑量給予。
11.如權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第3至7日每日給予。
12.如權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第5至9日每日給予。
13.如權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑從月經(jīng)期第1至5日任何一日開始給予。
14.如權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第1至5日任何一日給予。
15.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為8小時(shí)或約8小時(shí)至4天或約4天的芳香酶抑制劑。
16.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為2天或約2天的芳香酶抑制劑。
17.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種非甾體芳香酶抑制劑。
18.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種可逆性芳香酶抑制劑。
19.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種三唑芳香酶抑制劑。
20.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrozole)、伏羅唑(vorozole)。
21.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日劑量為1毫克或約1毫克至10毫克或約10毫克之間的量給予。
22.如權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦(exemestane)。
23.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日劑量為10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克之間的量給予。
24.如權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是來曲唑，以每日劑量為2.5毫克或約2.5毫克至10毫克或約10毫克之間的量給予。
25.如權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以每日劑量為在1毫克或約1毫克至4毫克或約4毫克之間的量給予。
26.如權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以每日劑量為在2毫克或約2毫克至8毫克或約8毫克之間的量給予。
27.如權(quán)利要求1至17中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以每日劑量為在25毫克或約25毫克至50毫克或約50毫克之間的量給予。
28.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的單劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
29.如權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的單劑量選自從10毫克或約10毫克、20毫克或約20毫克、25毫克或約25毫克或30毫克或約30毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
30.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至絕經(jīng)后水平。
31.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至用標(biāo)準(zhǔn)免疫技術(shù)測(cè)到約等于或少于100pmol/L。
32.如權(quán)利要求1至28中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至等于或約等于正常生理著床前的水平。
33.如權(quán)利要求1至28中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至少于或約少于10,000pmol/L。
34.如權(quán)利要求1至28中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至在300毫克或約300毫克至5000毫克或約5000毫克的范圍內(nèi)。
35.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以口服給予。
36.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在25或約25I.U.至600或約600I.U.FSH之間。
37.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至225或約225I.U.FSH之間。
38.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至150或約150I.U.FSH之間。
39.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑和FSH或FSH與LH混合物可同時(shí)、分開或先后給予。
40.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者處于生育年齡。
41.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者對(duì)FSH反應(yīng)不佳。
42.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者不能用檸檬酸氯米芬(clomiphene citrate)排卵。
43.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者在一個(gè)檸檬酸氯米芬周期后其子宮內(nèi)膜厚度少于5毫米。
44.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者患有不明原因的不孕癥。
45.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者患有多囊卵巢綜合征(PCOS)。
46.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者因子宮內(nèi)膜異位、宮頸粘液異常、基準(zhǔn)FSH濃度增高、FSH濃度高或男性因素不孕癥而造成不孕。
47.如上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者為高齡患者。
48.一種芳香酶抑制劑在制備用于超排卵周期中促排卵的藥物中的應(yīng)用，其特征在于還使用FSH或FSH與LH的混合物。
49.一種芳香酶抑制劑在制備用于超排卵周期中促排卵的藥物中的應(yīng)用，其特征在于還使用FSH或FSH與LH的混合物。
50.一種芳香酶抑制劑在制備降低接受超排卵用FSH或FSH與LH的混合物促排卵的患者體內(nèi)雌激素水平的藥物中的應(yīng)用。
51.一種芳香酶抑制劑在制備提高接受超排卵中促排卵的婦女的著床率和妊娠率的藥物中的應(yīng)用，其特征在于在超排卵周期促排卵期間所述藥物以每日一劑量或多劑量芳香酶抑制劑給予，而所述芳香酶抑制劑的劑量選自能降低血清雌二醇水平的有效量。
52.如權(quán)利要求47至52中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以采用FSH或FSH與LH混合物的方案給予。
53.如權(quán)利要求47至53中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑與每日多劑量FSH或FSH與LH混合物給予。
54.如權(quán)利要求47至54中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日1劑量或10劑量給予。
55.如權(quán)利要求47至55中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日5劑量給予。
56.如權(quán)利要求47至56中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第3至7日每日給予。
57.如權(quán)利要求47至56中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第5至9日每日給予。
58.如權(quán)利要求47至56中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑從月經(jīng)期第1至5日任何一日開始給予。
59.如權(quán)利要求47至56中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第1至5日任何一日給予。
60.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為8小時(shí)或約8小時(shí)至4天或約4天的所述芳香酶抑制劑。
61.如權(quán)利要求47至61中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為2天或約2天的所述芳香酶抑制劑。
62.如權(quán)利要求47至62中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種非甾體芳香酶抑制劑。
63.如權(quán)利要求47至63中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種可逆性芳香酶抑制劑。
64.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種三唑芳香酶抑制劑。
65.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑。
66.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日劑量為1毫克或約1毫克至10毫克或約10毫克之間的量給予。
67.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦。
68.如權(quán)利要求68所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日劑量為10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克之間的量給予。
69.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是來曲唑，以每日劑量為2.5毫克或約2.5毫克至10毫克或約10毫克之間的量給予。
70.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以每日劑量為1毫克或約1毫克至4毫克或約4毫克之間的量給予。
71.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以每日劑量為2毫克或約2毫克至8毫克或約8毫克之間的量給予。
72.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以每日劑量為25毫克或約25毫克至50毫克或約50毫克之間的量給予。
73.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的單劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
74.如權(quán)利要求47至60中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的單劑量選自從10毫克或約10毫克、20毫克或約20毫克、25毫克或約25毫克或30毫克或約30毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
75.如權(quán)利要求47至66中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至絕經(jīng)后水平。
76.如權(quán)利要求47至66中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至用標(biāo)準(zhǔn)免疫技術(shù)測(cè)到約等于或少于100pmol/L。
77.如權(quán)利要求47至66中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至等于或約等于正常生理著床前的水平。
78.如權(quán)利要求47至66中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至少于或約少于10,000pmol/L。
79.如權(quán)利要求47至66中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至在300毫克或約300毫克至5000毫克或約5000毫克的范圍內(nèi)。
80.如權(quán)利要求47至80中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以口服給予。
81.如權(quán)利要求47至81中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在25或約25I.U.至600或約600I.U.FSH之間。
82.如權(quán)利要求47至81中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至225或約225I.U.FSH之間。
83.如權(quán)利要求47至81中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至150或約150I.U.FSH之間。
84.如權(quán)利要求47至84中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑和FSH或FSH與LH混合物可同時(shí)、分開或先后給予。
85.如權(quán)利要求47至75和77至85中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者處于生育年齡。
86.如權(quán)利要求47至86中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者對(duì)FSH反應(yīng)不佳。
87.如權(quán)利要求47至87中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者不能用檸檬酸氯米芬排卵。
88.如權(quán)利要求47至88中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者在一個(gè)檸檬酸氯米芬周期后子宮內(nèi)膜厚度少于5毫米。
89.如權(quán)利要求47至89中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者患有不明原因的不孕癥。
90.如權(quán)利要求47至89中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者患有多囊卵巢綜合征(PCOS)。
91.如權(quán)利要求47至89中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者因子宮內(nèi)膜異位、宮頸粘液異常、基準(zhǔn)FSH濃度增高、FSH濃度高或男性因素不孕癥而造成不孕。
92.如權(quán)利要求47至92中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者為高齡患者。
93.如權(quán)利要求1至93中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于給予患者GnRH激動(dòng)劑。
94.如權(quán)利要求1至93中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于給予患者GnRH拮抗劑。
95.一種芳香酶抑制劑在制備提高婦女著床率和妊娠率的藥物中的應(yīng)用。
96.一種芳香酶抑制劑在制備降低雌二醇水平以防止在控制性超排卵期間(COH)出現(xiàn)LH峰的藥物中的應(yīng)用。
97.一種芳香酶抑制劑在制備降低雌二醇水平以防止在COH期間出現(xiàn)LH峰的藥物中的應(yīng)用。
98.如權(quán)利要求97或98所述的應(yīng)用，其特征在于用FSH或FSH與LH混合物進(jìn)行控制性超排卵。
100.如權(quán)利要求96、97或98所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日1劑量或10劑量給予。
101.如權(quán)利要求96至100中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第3至9日任何一日開始給予。
102.如權(quán)利要求96至100中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑在月經(jīng)期第1至5日任何一日開始給予。
103.如權(quán)利要求96至102中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑每日最多給予10劑量。
104.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為8小時(shí)或約8小時(shí)至4天或約4天的所述芳香酶抑制劑。
105.如權(quán)利要求96至104中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為2天或約2天的所述芳香酶抑制劑。
106.如權(quán)利要求96至105中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種非甾體芳香酶抑制劑。
107.如權(quán)利要求96至106中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種可逆性芳香酶抑制劑。
108.如權(quán)利要求96至105中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種三唑芳香酶抑制劑。
109.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑。
110.如權(quán)利要求109所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日劑量為1毫克或約1毫克至10毫克或約10毫克之間的量給予。
111.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦。
112.如權(quán)利要求111所述的應(yīng)用，其特征在于給予所述芳香酶抑制劑以每日劑量為10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克之間的量給予。
113.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是來曲唑，以每日劑量為2.5毫克或約2.5毫克至10毫克或約10毫克之間的量給予。
114.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，以每日劑量為1毫克或約1毫克至4毫克或約4毫克之間的量給予。
115.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，以每日劑量為2毫克或約2毫克至8毫克或約8毫克之間的量給予。
116.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦，以每日劑量為25毫克或約25毫克至50毫克或約50毫克之間的量給予。
117.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑給予的單劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
118.如權(quán)利要求96至103中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑給予的單劑量選自從10毫克或約10毫克、20毫克或約20毫克、25毫克或約25毫克或30毫克或約30毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
119.如權(quán)利要求96至111中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至絕經(jīng)后水平。
120.如權(quán)利要求96至111中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至用標(biāo)準(zhǔn)免疫技術(shù)測(cè)到約等于或少于100pmol/L。
121.如權(quán)利要求96至111中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至約等于正常生理著床前的水平。
122.如權(quán)利要求96至111中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至少于或約少于10,000pmol/L。
123.如權(quán)利要求96至111中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑的給予量能夠把雌二醇水平降至在300毫克或約300毫克至5000毫克或約5000毫克的范圍內(nèi)。
124.如權(quán)利要求96至123中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述芳香酶抑制劑以口服給予。
125.如權(quán)利要求96至124中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在25或約25I.U.至600或約600I.U.FSH之間。
126.如權(quán)利要求96至124中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至225或約225I.U.FSH之間。
127.如權(quán)利要求96至124中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于每日劑量中所用FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至150或約150I.U.FSH之間。
128.如權(quán)利要求96至118和120至127中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者處于生育年齡。
129.如權(quán)利要求96至128中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者對(duì)FSH反應(yīng)不佳。
130.如權(quán)利要求96至128中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者不能用檸檬酸氯米芬排卵。
131.如權(quán)利要求96至128中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者在一個(gè)檸檬酸氯米芬周期后子宮內(nèi)膜厚度少于5毫米。
132.如權(quán)利要求96至128中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者患有不明原因的不孕癥。
133.如權(quán)利要求96至128中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者患有多囊卵巢綜合征(PCOS)。
134.如權(quán)利要求96至128中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者因子宮內(nèi)膜異位、宮頸粘液異常、基準(zhǔn)FSH濃度增高、FSH濃度高或男性因素不孕癥而造成不孕。
135.如權(quán)利要求96至134中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于患者為高齡患者。
136.一種用于促排卵或輔助生殖治療的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑包括每日一劑量或多劑量所述芳香酶抑制劑，以能降低血清雌二醇水平的有效量，以及每日一劑量或多劑量FSH或FSH與LH的混合物。
137.如權(quán)利要求136所述的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑包括每日1劑量至10劑量所述芳香酶抑制劑。
138.如權(quán)利要求136所述的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑包括每日5劑量所述芳香酶抑制劑。
139.如權(quán)利要求136至138中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑包括每日1劑量或15劑量FSH或FSH與LH的混合物。
140.如權(quán)利要求136至139中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為8小時(shí)或約8小時(shí)至4天或約4天的芳香酶抑制劑。
141.如權(quán)利要求136至139中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自半衰期為2天或約2天的芳香酶抑制劑。
142.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種非甾類芳香酶抑制劑。
143.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種可逆性芳香酶抑制劑。
144.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是一種三唑芳香酶抑制劑。
145.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑選自阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑。
146.如權(quán)利要求145所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日劑量為1毫克或約1毫克至10毫克或約10毫克之間的量給予。
147.如權(quán)利要求136至146中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦。
148.如權(quán)利要求147所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑以每日劑量為10毫克或約10毫克至200毫克或約200毫克之間的量給予。
149.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是來曲唑，每日劑量從2.5毫克或約2.5毫克到10毫克或約10毫克。
150.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是阿那曲唑，每日劑量從1毫克或約1毫克到4毫克或約4毫克。
151.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是伏羅唑，每日劑量從2毫克或約2毫克到8毫克或約8毫克。
152.如權(quán)利要求136至141中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑是依西美坦，每日劑量從25毫克或約25毫克到50毫克或約50毫克。
153.如權(quán)利要求136和權(quán)利要求140至152中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制的每日劑量選自從5毫克或約5毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
154.如權(quán)利要求136和權(quán)利要求140至152中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑的每日劑量選自從10毫克或約10毫克、20毫克或約20毫克、25毫克或約25毫克或30毫克或約30毫克至500毫克或約500毫克的范圍內(nèi)的量。
155.如權(quán)利要求136至154中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑的每日劑量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至絕經(jīng)后水平。
156.如權(quán)利要求136至154中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑的每日劑量能夠把雌二醇水平降至用標(biāo)準(zhǔn)免疫技術(shù)測(cè)到約等于或少于100pmol/L。
157.如權(quán)利要求136至154中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑的每日劑量能夠把婦女體內(nèi)的雌二醇水平降至等于或約等于正常生理著床前的水平。
158.如權(quán)利要求136至154中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑的每日劑量能夠把雌二醇水平降至少于或約少于10,000pmol/L。
159.如權(quán)利要求136至154中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑的每日劑量能夠把雌二醇水平降至在300毫克或約300毫克至5000毫克或約5000毫克的范圍內(nèi)。
160.如權(quán)利要求136至159中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑以口服給予。
161.如權(quán)利要求136至160中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于每日劑量中的FSH或FSH與LH混合物在25或約25I.U.至600或約600I.U.FSH之間。
162.如權(quán)利要求136至160中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于每日劑量中的FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至225或約225I.U.FSH之間。
163.如權(quán)利要求136至160中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于每日劑量中的FSH或FSH與LH混合物在50或約50I.U.至150或約150I.U.FSH之間。
164.如權(quán)利要求136至163中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述芳香酶抑制劑與FSH或FSH與LH的混合物可同時(shí)、分開或先后給予。
165.一種藥物包裝，其特征在于所述包裝包括一劑量或多劑量芳香酶抑制劑以及輔助生殖技術(shù)試劑盒的使用說明書。
166.一種藥物包裝，其特征在于所述包裝包括一劑量或多劑量芳香酶抑制劑以及超排卵中用于促排卵的試劑盒的使用說明書。
167.如權(quán)利要求165或166所述的藥物包裝，其特征在于所述包裝包括一劑量或多劑量FSH或FSH與LH的混合物。
168.如權(quán)利要求1至135中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于至少有一種芳香酶抑制劑。
169.如權(quán)利要求136至164中任何一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于至少有一種芳香酶抑制劑。
170.如權(quán)利要求165至167中任何一項(xiàng)所述的藥物包裝，其特征在于至少有一種芳香酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明揭示了至少一種芳香酶抑制劑在制備提高接受輔助生殖治療的婦女的著床率和妊娠率的藥物中的應(yīng)用，其包括在輔助生殖周期或超排卵周期期間每日給予一劑量或多劑量芳香酶抑制劑，其中芳香酶抑制劑的劑量選自能力降低血清雌二醇水平的有效量。本發(fā)明還揭示了相關(guān)藥物制劑和藥物包裝。
文檔編號(hào)A61K31/56GK1549734SQ02812319
公開日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月17日
發(fā)明者R·F·凱斯普, M·F·M·米特瓦利, M 米特瓦利, R F 凱斯普 申請(qǐng)人:阿雷斯貿(mào)易股份有限公司