專利名稱：結(jié)晶性抗膽堿能藥,其制備方法及其在藥物制備中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)晶狀(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙?；?氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷-溴化物，呈無水型式，其制備方法及其在制備藥物中的用途，特別是制備具有抗膽堿能活性的藥物。
背景技術(shù)：
化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙?；?氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環(huán)[3.3.1.02，4]壬烷-溴化物，由歐洲專利申請EP 418716A1中已知，且具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物具有有價(jià)值的藥理特性，且以替托品溴化物(tiotropiumbromide)(BA679BR)名稱而已知。替托品溴化物是一種高度有效的抗膽堿能藥，因此在治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)中可提供治療效果。
替托品溴化物的使用優(yōu)選為吸入方式。適合的可吸入粉劑包裝在適宜的膠囊內(nèi)(小吸入物)并可使用適合的粉劑吸入器進(jìn)行投藥。另外，也可通過利用適合的可吸入氣霧劑。這些也包括粉末狀的可吸入氣霧劑，其中含有如HFA134a，HFA227或其混合物以作為推進(jìn)劑氣體。
上述適用于以吸入方式給予具有藥物活性物質(zhì)的組合物的正確制造，以與活性物質(zhì)本身的性質(zhì)有關(guān)的參數(shù)為基礎(chǔ)。在如替托品溴化物呈可吸入粉劑或可吸入氣霧劑使用的醫(yī)藥組合物中，晶狀活性物質(zhì)可以磨成粉(微粉化)的形式以制成配劑使用。由于藥物制劑的藥物品質(zhì)需要活性物質(zhì)始終具有相同的晶狀變體，由此晶狀活性物質(zhì)的穩(wěn)定性及特性要有嚴(yán)格的要求。特別是活性物質(zhì)要制成均勻型式，且有清楚限定的晶體變體。也特別要求活性物質(zhì)可制成晶體形式，而沒有形成多晶性的傾向。
除了上述要求外，必須注意，對藥物組合物固體狀態(tài)的任何變化，只要可改進(jìn)其物理及化學(xué)穩(wěn)定性，都對較不穩(wěn)定型式有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
因此本發(fā)明的目的是提出化合物替托品溴化物的一種新的，穩(wěn)定的晶體形式，其滿足藥物活性物質(zhì)的上述的嚴(yán)格要求。
詳細(xì)說明已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)純化由工業(yè)制造所得的粗制產(chǎn)物時(shí)，根據(jù)所選用的條件，替托品溴化物可發(fā)生各種晶狀變體。
已發(fā)現(xiàn)通過選擇結(jié)晶所用的溶劑以及結(jié)晶過程中所用的條件的適當(dāng)選擇，可有意地產(chǎn)生這些不同的變體。
令人驚訝地，已發(fā)現(xiàn)由替托品溴化物的一水合物開始，它可通過選用特定反應(yīng)條件而可獲得符合上述嚴(yán)格要求的一種替托品溴化物的無水晶狀變體，因此解決了本發(fā)明所依據(jù)的問題，因此本發(fā)明是有關(guān)這種晶狀無水的替托品溴化物。對在本發(fā)明范圍內(nèi)替托品溴化物無水物的任何參考文獻(xiàn)，均可視為本發(fā)明呈無水型的晶狀替托品溴化物的參考。
依據(jù)另一方面，本發(fā)明是有關(guān)用于制備無水替托品溴化物晶狀形式的方法。這方法的特征在于，如以EP 418 716 A1所公開方法而得的替托品溴化物，吸取水分，所得的混合物加熱且最后在緩慢冷卻下使替托品溴化物的水合物結(jié)晶。由所制得的晶狀替托品溴化物一水合物經(jīng)干燥脫水而得無水晶狀替托品溴化物。
本發(fā)明還涉及由上述方法所獲得的晶狀無水替托品溴化物。
本發(fā)明的一方面是有關(guān)晶狀無水替托品溴化物的制備方法，由晶狀替托品溴化物一水合物開始，其詳述于下。為了制備晶狀一水合物的替托品溴化物，其按EP 418 716 A1所公開的方法獲得，必須吸取水并加熱，再以活性炭純化，且在移去活性炭后，替托品溴化物一水合物必須在緩和冷卻下慢慢結(jié)晶析出。無水形式通過小心加熱至50℃以上，優(yōu)選60-100℃，特別是70-100℃，在減壓下，優(yōu)選在高真空下，經(jīng)15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選20分鐘至12小時(shí)，而由這些晶體獲得。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用下述方法。在一個(gè)尺寸適合的反應(yīng)容器中，使溶劑與替托品溴化物混合(其可根據(jù)EP 418 716A1所公開的方法而制得)。
每摩爾替托品溴化物可使用0.4-1.5公斤的水作為溶劑，優(yōu)選0.6-1公斤，最好約0.8公斤。所得混合物在攪拌下加熱，優(yōu)選超過50℃，最好超過60℃。所選用的最高溫度決定于所使用的溶劑(即水)的沸點(diǎn)。優(yōu)選的是，混合物在80-90℃范圍內(nèi)加熱。
將干的或以水潤濕的活性炭加到這溶液中。每摩爾替托品溴化物使用10至50克活性碳，優(yōu)選15至35克，最好約25克。必要時(shí)，活性炭在加到含有替托品溴化物溶液前可先懸浮于水中。每摩爾替托品溴化物可使用70至200克水來懸浮活性炭，優(yōu)選100至160克，最好約135克。若活性炭在加至含有替托品溴化物溶液前先懸浮于水中，則建議以相同量的水先淋洗。
加入活性炭后，在恒定溫度下繼續(xù)攪拌5～60分鐘，優(yōu)選10-30分鐘間，最好約15分鐘，且過濾所得的混合物以除去活性炭。濾膜再以水沖洗，對此每摩爾替托品溴化物使用140至400克的水，優(yōu)選200至320克，最好約270克。
濾液再緩緩冷卻，優(yōu)選在20-25℃下。進(jìn)行冷卻的速率優(yōu)選為每10至30分鐘1至10℃，優(yōu)選每10至30分鐘為2至8℃，更好每10至20分鐘為3至5℃，最好每20分鐘約3至5℃。若必要時(shí)，可冷卻至20-25℃，接著進(jìn)一步冷卻至20℃下，最好至10-15。
濾液冷卻后，可攪拌20分鐘至3小時(shí)，優(yōu)選40分鐘至2小時(shí)，最好約1小時(shí)以使結(jié)晶化完全。
通過過濾或吸濾溶劑，最后可分離出所形成的晶體。若證明有必要使所得晶體進(jìn)行另一洗滌步驟，則建議使用水或丙酮作為洗滌溶劑，每摩爾替托品溴化物可使用0.1至1.0升溶劑，優(yōu)選0.2至0.5升，最好約0.3升，以洗滌所得的替托品溴化物一水合物晶體。必要時(shí)洗滌步驟可重復(fù)。
所得的產(chǎn)物于真空下或利用循環(huán)的熱空氣干燥，直到所得的含水量為2.5-4.0％為止。
無水型式是通過在50℃以上，優(yōu)選60-100℃，最好70-100℃，在減壓下，優(yōu)選在高真空下，小心地干燥15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選20分鐘至12小時(shí)，最好30分鐘至6小時(shí)，而可從所生成的晶狀替托品溴化物一水合物而制得。所謂“減壓”最好是指高達(dá)5×10-2巴的壓力，優(yōu)選1×10-2巴，最好5×10-3巴。最好的是，上述形成無水物的脫水作用是在約1×10-3巴或以下所進(jìn)行的。
除了在減壓及高溫下的干燥步驟外，無水形式也可通過使晶狀替托品溴化物一水合物放置在適宜的干燥劑上而制備，優(yōu)選在環(huán)境溫度下在經(jīng)干燥的硅膠上經(jīng)12至96小時(shí)，優(yōu)選18至72小時(shí)，最好至少24小時(shí)。所得的無水形式以或多或少的干燥形式貯存，這決定于顆粒子尺寸而定，以保持其無水狀態(tài)。在無水替托品溴化物的粗制晶體情況下，其如上述所制備，貯存在＜75％r.h(相對濕度)下就足以維持其無水狀態(tài)。在微粉化狀態(tài)下，即當(dāng)物質(zhì)有較大的表面積時(shí)，甚至在較低濕度水平下水也會被吸收。為了維持微粉化狀態(tài)下的無水形式，建議將替托品溴化物的無水形式貯存在經(jīng)干燥的硅膠上，直到進(jìn)一步處理以形成除了替托品溴化物外還含有適合賦形劑(如乳糖)的所要求的可吸入散劑為止。
本發(fā)明的一方面是有關(guān)晶狀無水替托品溴化物，它可利用上述方法制得。本發(fā)明還涉及使用晶狀替托品溴化物一水合物以制成無水形式的晶狀替托品溴化物。
晶狀替托品溴化物一水合物的特性利用上述方法獲得的替托品溴化物一水合物，且作為制備本發(fā)明的無水晶狀替托品溴化物的起始原料，以DSC(差示掃描量熱法)檢測。DSC圖表示有二個(gè)特征的訊號。首先，一個(gè)在50-120℃間的相當(dāng)廣寬的吸熱訊號可歸因于替托品溴化物一水合物脫水成為無水形式。其次，一個(gè)在230±5℃相當(dāng)陡的吸熱峰，這歸因于物質(zhì)因分解而溶化。這數(shù)據(jù)可利用Mettler DSC821而獲得，并利用Mettler STAR軟件評估。數(shù)據(jù)以10K/分的加熱速率下記錄。
由于替托品溴化物由分解而熔化(二異元熔化過程)，所觀察到的熔點(diǎn)大多決定于加熱速率。在較低的加熱速率下，在明顯較低溫度下可觀察到熔化/分解過程，如在220±5℃下，加熱速率為3K/分鐘。另外也可能存在可分裂的熔化峰。這種分裂顯然是在DSC實(shí)驗(yàn)中較低的加熱速率所致。
以上述方法所得的替托品溴化物一水合物，及其作為制備本發(fā)明的無水晶狀替托品溴化物的起始原料，可通過IR光譜鑒定。數(shù)據(jù)利用Nicolet FTIR分光計(jì)獲得，并以Nicolet OMNIC軟件組件，3.1版本評估。測量是利用2.5μmol替托品溴化物一水合物于300毫克KBr中進(jìn)行。表1列出IR光譜某些基本帶。
表1特異性帶的原因波數(shù)(公分-1) 原因振動(dòng)型式3570，3410 O-H 延長振動(dòng)3105芳基C-H 延長振動(dòng)1730C＝O延長振動(dòng)1260環(huán)氧化物C-O 延長振動(dòng)1035酯C-OC 延長振動(dòng)720 噻吩環(huán)狀振動(dòng)以上述方法制得的替托品溴化物一水合物，且作為制備本發(fā)明的無水晶狀替托品溴化物的起始原料，通過X-射線結(jié)構(gòu)分析進(jìn)行表征。X-射線繞射強(qiáng)度的測量是在AFC7R-4-循環(huán)繞射計(jì)(Rigaku)上進(jìn)行，使用單色銅Kα照射。以直接方法(SHELXS86程序)及FMLQ-加細(xì)(Vefinerung)(TeXsan程式)可得晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)解析及加細(xì)。晶狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)解析及加細(xì)的實(shí)驗(yàn)詳情收集于表2中。
表2分析替托品溴化物一水合物晶狀結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)A.晶狀數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)式 [C19H22NO4S2]Br·H2O化學(xué)式的重量472.43+18.00晶體的顏色及形狀無色，斜方晶形晶體尺寸0.2×0.3×0.3毫米晶體系統(tǒng)單斜晶晶格形 基形空間基 P21/n晶格常數(shù)a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963每單位晶格的化學(xué)式單位4
B.強(qiáng)度測量繞射計(jì) Rigaku AFC7RX-射線發(fā)生器Rigaku RU200波長λ＝1.54178(單色銅Kα-照射)電流，電壓 50kV，100mA取出角度6°晶體組裝蒸汽飽和的毛細(xì)管晶體-檢測器間隙 235毫米檢測器開孔 3.0毫米垂直及水平溫度18°測定晶格常數(shù)25反射(50.8°＜2Θ＜56.2°)掃描型式Θ-2Θ2Θmax 120°測量值 5193獨(dú)立反射3281(Rint＝0.051)校正洛倫茲偏振化作用吸收作用(透射因素0.56-1.00)晶體衰變10.47％衰變C.細(xì)化(Verfinerung)反射(|＞3σ|) 1978變數(shù)254反射/參數(shù)的比 7.8R-值R，Rw 0.062，0.066進(jìn)行X-射線結(jié)構(gòu)分析顯示，晶狀替托品溴化物一水合物具有單純的單斜晶單位，具有以下尺寸a＝18.0774，b＝11.9711，c＝9.9321，β＝102.691°，V＝2096.963。表3所述的原子坐標(biāo)，由上述X-射線結(jié)構(gòu)分析所測定。
表3坐標(biāo)
Atom x y z u(eq)Br(1) 0.63938(7) 0.0490(1) 0.2651(1) 0.0696(4)S(1) 0.2807(2) 0.8774(3) 0.1219(3) 0.086(1)S(2) 0.4555(3) 0.6370(4) 0.4214(5) 0.141(2)O(1) 0.2185(4) 0.7372(6) 0.4365(8) 0.079(3)O(2) 0.3162(4) 0.6363(8) 0.5349(9) 0.106(3)O(3) 0.3188(4) 0.9012(5) 0.4097(6) 0.058(2)O(4) 0.0416(4) 0.9429(6) 0.3390(8) 0.085(3)O(5) 0.8185(5) 0.0004(8) 0.2629(9) 0.106(3)N(1) 0.0111(4) 0.7607(6) 0.4752(7) 0.052(2)C(1) 0.2895(5) 0.7107(9) 0.4632(9) 0.048(3)C(2) 0.3330(5) 0.7876(8) 0.3826(8) 0.048(3)C(3) 0.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3)C(4) 0.4173(5) 0.7650(8) 0.4148(8) 0.052(3)C(5) 0.1635(5) 0.6746(9) 0.497(1) 0.062(3)C(6) 0.1435(5) 0.7488(9) 0.6085(9) 0.057(3)C(7) 0.0989(6) 0.6415(8) 0.378(1) 0.059(3)C(8) 0.0382(5) 0.7325(9) 0.3439(9) 0.056(3)C(9) 0.0761(6) 0.840(1) 0.315(1) 0.064(3)C(10) 0.1014(6) 0.8974(8) 0.443(1) 0.060(3)C(11) 0.0785(5) 0.8286(8) 0.5540(9) 0.053(3)C(12)-0.0632(6) 0.826(1) 0.444(1) 0.086(4)C(13)-0.0063(6) 0.6595(9) 0.554(1) 0.062(3)C(14) 0.4747(4) 0.8652(9) 0.430(1) 0.030(2)C(15) 0.2839(5) 0.6644(9) 0.1629(9) 0.055(3)C(16) 0.528(2) 0.818(2) 0.445(2) 0.22(1)C(17) 0.5445(5) 0.702(2) 0.441(1) 0.144(6)C(18) 0.2552(6) 0.684(1) 0.019(1) 0.079(4)C(19) 0.2507(6) 0.792(1) -0.016(1) 0.080(4)H(1) -0.07670.8453 0.5286 0.102H(2) -0.05720.8919 0.3949 0.102
H(3) -0.1021 0.7810 0.3906 0.102H(4) -0.0210 0.6826 0.6359 0.073H(5) -0.0463 0.6178 0.4982 0.073H(6) 0.0377 0.6134 0.5781 0.073H(7) 0.1300 0.7026 0.6770 0.069H(8) 0.1873 0.7915 0.6490 0.069H(9) 0.1190 0.6284 0.2985 0.069H(10) 0.0762 0.5750 0.4016 0.069H(11) 0.1873 0.6082 0.5393 0.073H(12) -0.0025 0.7116 0.2699 0.066H(13) 0.1084 0.8383 0.2506 0.075H(14) 0.1498 0.9329 0.4626 0.071H(15) 0.0658 0.8734 0.6250 0.063H(16) 0.2906 0.5927 0.2065 0.065H(17) 0.2406 0.6258 -0.0469 0.094H(18) 0.2328 0.8191 -0.1075 0.097H(19) 0.4649 0.9443 0.4254 0.037H(20) 0.5729 0.8656 0.4660 0.268H(21) 0.5930 0.6651 0.4477 0.165H(22) 0.8192 -0.0610 0.1619 0.084H(23) 0.7603 0.0105 0.2412 0.084x，y，z部分坐標(biāo)U(eq)表示晶體中原子移動(dòng)的平均二次振幅。
晶狀無水替托品溴化物的特性如上所述，本發(fā)明的晶狀無水替托品溴化物可由晶狀替托品溴化物一水合物制得。無水替托品溴化物的晶狀結(jié)構(gòu)由高分辨率的X-射線粉末數(shù)據(jù)(同步加速器照射)，利用有所謂經(jīng)模擬的退火過程的真實(shí)空間方法所測定。最終的Rietveld分析用于進(jìn)行精細(xì)結(jié)構(gòu)參數(shù)。表4列出得自晶狀，無水替托品溴化物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
表4和替托品溴化物晶狀(無水的)結(jié)構(gòu)分析有關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)化學(xué)式C19H22NO4S2Br溫度[℃] 25分子量472.4空間基P21/ca[] 10.4336(2)b[] 11.3297(3)c[] 17.6332(4)β[°]105.158(2)V[3] 2011.89(8)Z 4計(jì)算的密度[克厘米-3] 1.562(角度)[°] 2.0-20間隔[°2Θ] 0.003計(jì)數(shù)時(shí)間/步[秒] 3波長[A] 0.7000因此，本發(fā)明有關(guān)的晶體無水替托品溴化物，具有以下特征的單位晶格a＝10.4336(2)，b＝11.3297(3)，c＝17.6332(4)，及α＝90°，β＝105.158(2)°及γ＝90°(晶格體積＝2011.89(8)3)替托品溴化物無水形式的晶狀結(jié)構(gòu)可描述為成層的結(jié)構(gòu)。溴化物離子位在替托品溴化物層之間。
為了澄清晶狀無水替托品溴化物的結(jié)構(gòu)，在室溫下取其高分辨率X-射線粉末圖，于國家同步加速器源(Brookhaven National Laboratory，USA)，在檢測站X3B1(λ＝0.700A)進(jìn)行。為此實(shí)驗(yàn)，將晶狀替托品溴化物一水合物的樣品置于直徑0.7毫米的石英玻璃毛細(xì)管中。在烘箱中加熱至80℃，在減壓下除去水份。
以所謂的模擬的退火過程得到結(jié)構(gòu)的解析。應(yīng)用得自CambridgeCrystallographic Data Center(CCDC，Cambridge，United Kingdom)的DASH程序件進(jìn)行。
表5列出由晶狀無水替托品溴化物所得的原子坐標(biāo)表5坐標(biāo)Atom x y z u(iso)S1 1.0951(8) 0.3648(8) 0.8189(5) 0.075(9)S1 0.9143(9) 0.1374(8) 0.9856(5) 0.075(9)O0.6852(13) 0.2339(6) 0.7369(6) 0.075(9)O1 0.7389(15) 0.0898(9) 0.8234(6) 0.075(9)O2 0.8211(10) 0.3897(17) 0.8277(7) 0.075(9)O3 0.4975(17) 0.4816(9) 0.6011(7) 0.075(9)N0.4025(10) 0.2781(8) 0.5511(5) 0.075(9)C0.7509(8) 0.1885(6) 0.8038(5) 0.075(9)C1 0.8593(8) 0.2788(5) 0.8495(4) 0.075(9)C2 0.9924(9) 0.2533(6) 0.8225(6) 0.075(9)C3 0.8884(9) 0.2664(7) 0.9382(4) 0.075(9)C4 0.5848(12) 0.1596(8) 0.6753(8) 0.075(9)C5 0.4544(13) 0.1929(14) 0.6809(8) 0.075(9)C6 0.6156(13) 0.1810(13) 0.5973(9) 0.075(9)C7 0.5493(11) 0.2881(11) 0.5578(6) 0.075(9)C8 0.5869(12) 0.3832(11) 0.6092(7) 0.075(9)C9 0.4947(13) 0.3902(10) 0.6575(6) 0.075(9)C10 0.4004(10) 0.2998(11) 0.6332(6) 0.075(9)C11 0.3220(13) 0.3670(13) 0.4935(6) 0.075(9)C12 0.3450(13) 0.1643(26) 0.5211(11) 0.075(9)C13 0.9184(16) 0.3808(9) 0.9920(6) 0.075(9)C14 1.0313(16) 0.1552(15) 0.8011(15) 0.075(9)C15 0.9515(17) 0.3374(10) 0.0501(6) 0.075(9)C16 0.9756(18) 0.2190(11) 1.0742(5) 0.075(9)C17 1.1483(22) 0.1762(18) 0.7718(24) 0.075(9)C18 1.1860(16) 0.2800(15) 0.7768(19) 0.075(9)BR 0.4597(4) 0.8200(15) 0.61902(25)0.042(9)在上表中，“Uiso”值表示各向同性的溫度因子。例如，在單晶體X-射線結(jié)構(gòu)分析中，此相當(dāng)于U(eq)值。
表6列出由晶狀無水替托品溴化物所得的粉末圖的反射(h，k，1指數(shù))。
表6與無水替托品溴化物晶狀結(jié)構(gòu)分析有關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)No. h k 1 2Θobs.2Θcalc.2Θobs.-2Θcalc1 1 0 0 8.762 8.769 -0.0072 0 1 1 9.368 9.369 -0.0013 -1 0 2 11.730 11.725 0.0054 0 1 2 12.997 13.004 -0.0075 -1 1 2 14.085 14.094 -0.0096 1 0 2 15.271 15.275 -0.0047 0 0 3 15.620 15.616 0.0048 0 2 1 16.475 16.475 0.09 1 1 2 17.165 17.170 -0.00510 2 0 0 17.588 17.591 -0.00311 -1 2 1 18.009 18.035 -0.02612 1 2 1 19.336 19.328 0.00813 -2 1 2 19.596 19.600 -0.00414 -1 0 4 20.417 20.422 -0.00515 0 0 4 20.865 20.872 -0.00716 2 1 1 21.150 21.145 0.00517 -2 1 3 21.759 21.754 0.00518 0 2 3 22.167 22.160 0.00719 -1 2 3 22.289 22.288 0.00120 2 0 2 22.735 22.724 0.01121 -2 2 1 23.163 23.159 0.00422 -2 0 4 23.567 23.575 -0.00823 2 1 2 24.081 24.058 0.02324 1 0 4 24.746 24.739 0.00725 -1 3 1 25.220 25.221 -0.00126 1 2 3 25.359 25.365 -0.00627 0 3 2 25.790 25.783 0.00728 1 1 4 25.978 25.975 0.003
29 0 2 4 26.183 26.179 0.00430 -1 3 2 26.383 26.365 0.01831 -1 1 5 26.555 26.541 0.01432 -3 1 2 27.024 27.021 0.00333 3 1 0 27.688 27.680 0.00834 -3 1 3 28.221 28.215 0.00635 3 0 1 28.377 28.376 0.00136 -3 0 4 29.246 29.243 0.00337 3 1 1 29.459 29.471 -0.01238 -1 2 5 29.906 29.900 0.00639 -3 2 1 30.171 30.165 0.00640 0 2 5 30.626 30.626 0.041 1 1 5 30.871 30.856 0.01542 0 0 6 31.504 31.532 -0.02843 2 1 4 31.826 31.847 -0.02144 -2 1 6 32.888 32.888 0.045 1 4 1 33.605 33.615 -0.01046 3 0 3 34.379 34.377 0.00247 1 0 6 35.021 35.018 0.00348 -4 1 1 35.513 35.503 0.0149 1 1 6 35.934 35.930 0.00450 -1 1 7 36.544 36.543 0.00151 -4 1 4 37.257 37.255 0.00252 -4 2 2 37.933 37.952 -0.01953 4 1 1 38.258 38.264 -0.006根據(jù)另一方面，本發(fā)明是有關(guān)晶狀無水替托品溴化物，在本發(fā)明無水形式的藥物效力范圍作為藥物的用途。為了制備可供吸入，特別是含有本發(fā)明所述的無水晶狀替托品溴化物的藥物的可吸入粉劑，可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法。在這方面可參見DE-A-179 22 07的所述。根據(jù)本發(fā)明另一方面，是有關(guān)可吸入的粉劑，其特征在于其含有無水晶狀替托品溴化物。
由于替托品溴化物的高效性，上述的供吸入粉劑除了活性物質(zhì)外優(yōu)選含有以下生理上可接受的賦形劑?？墒褂靡韵律砩峡山邮艿馁x形劑，如單糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)，雙糖(如乳糖，蔗糖，麥芽糖)，寡糖及多糖(如右旋糖)，多元醇(如山梨醇，甘露醇，木糖醇)，鹽類(如氯化鈉，碳酸鈣)或這些賦形劑的相互混合物。優(yōu)選是使用單糖或雙糖，而優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，特別是其呈水合物的型式，但并不限于此。就本發(fā)明目的而言，乳糖是特佳的賦形劑，而乳糖一水合物最佳。
在本發(fā)明含有無水晶狀替托品溴化物的可吸入粉劑范圍內(nèi)，賦形劑的特征在于，具有高達(dá)250微米的最大平均顆粒尺寸，優(yōu)選在10及150微米之間，最好在15及80微米之間。有時(shí)在上述賦形劑中加入平均顆粒尺寸在1至9微米的細(xì)微賦形劑部分是適合的。這些細(xì)微賦形劑也選自上面列出的可能的賦形劑中。
含有本發(fā)明替托品溴化物無水物的優(yōu)選可吸入粉劑，其特征在于，賦形劑由平均顆粒尺寸在17至50微米，優(yōu)選20至30微米的較粗賦形劑，及平均顆粒尺寸在2至8微米，較好3至7微米的較細(xì)賦形劑的混合物所組成。而所謂平均顆粒尺寸在此表示由以干分散方法經(jīng)激光衍射儀偵測定的體積分布50％的值?？晌敕蹌┲?，細(xì)微賦形劑在賦形劑總量中的比例為3至15％，優(yōu)選是5至10％。
本發(fā)明優(yōu)選的可吸入粉劑的一個(gè)可制備方法詳述于下。稱出起始原料，首先由較粗賦形劑及較細(xì)賦形劑的限定部分制備賦形劑混合物。之后，由賦形劑混合物及活性物質(zhì)制備本發(fā)明的可吸入粉劑。若可吸入粉劑以在適合的吸入器中用小吸入物而投藥，則在制備含有粉末的膠囊后再制成可吸入粉劑。
本發(fā)明的可吸入粉劑，是通過將較粗賦形劑部分與較細(xì)賦形劑部分混合，再將制成的賦形劑混合物與活性物質(zhì)混合而制備。
為了制備賦形劑混合物，將較粗的及較細(xì)的賦形劑部分先置于適合的混合容器內(nèi)。二種組份優(yōu)選經(jīng)由孔篩大小為0.1至2毫米的過篩成粒器加入，優(yōu)選是0.3至1毫米，甚至最好0.3至0.6毫米。優(yōu)選先將較粗賦形劑加入，再加入較細(xì)賦形劑部分于混合容器內(nèi)。在這混合過程中，二種組份優(yōu)選以分批方式加入，先加一半的粗賦形劑，再加細(xì)的，并交替加入粗的賦形劑。當(dāng)制備賦形劑混合物時(shí)，最好以交替層篩分二組份。優(yōu)選的二組份的篩分可進(jìn)行15至45，較好20至40個(gè)交替層。二賦形劑的混合可在二組份加入時(shí)同時(shí)發(fā)生。然而優(yōu)選不這樣，直到完全加入組份層再進(jìn)行。
在制備賦形劑混合物之后，將其和活性物質(zhì)置于適合的混合容器內(nèi)。所使用的活性物質(zhì)的平均顆粒尺寸為0.5至10微米，優(yōu)選1至6微米，最好2至5微米。二組份優(yōu)選通過孔徑大小在0.1至2毫米的過篩成粒器中加入，優(yōu)選0.3至1毫米，最好0.3至0.6毫米。優(yōu)選，先放入賦形劑混合物再將活性物質(zhì)加入混合容器內(nèi)，優(yōu)選的是混合時(shí)兩個(gè)組份是分批加入。特佳的是，當(dāng)制備賦形劑混合物以交替層過篩二組分。優(yōu)選的二組份的過篩發(fā)生25至65個(gè)交替層，優(yōu)選30至60個(gè)交替層。賦形劑混合物與活性物質(zhì)的混合可在二組份加入時(shí)進(jìn)行。然而較好不這樣，直到完全加入組份層。
如此獲得的粉末混合物可視所需再通過一次或多次過篩成粒器，再經(jīng)受每次的另一混合操作。
以上述方法所得的可吸入粉劑，優(yōu)選含有約0.001至2％替托品溴化物，并摻和以生理上可接受的賦形劑。優(yōu)選的可吸入粉劑含有0.04至0.8％替托品并摻和生理上可接受的賦形劑，其特征在于，賦形劑由平均顆粒尺寸為15至80微米的較粗賦形劑，與平均顆粒尺寸為1至9微米的較細(xì)賦形劑組成，較細(xì)賦形劑在賦形劑總量中的比例為1至20％。根據(jù)本發(fā)明，以含有0.08至0.64％，較好0.16至0.4％的替托品的可吸入粉劑為較佳。
若無水晶狀替托品溴化物包括在上述的可吸入粉劑中，這些粉劑混合物優(yōu)選含有0.0012-2.41％的無水替托品溴化物。同時(shí)優(yōu)選的是含有0.048至0.96％間的無水替托品溴化物的可吸入粉劑。依據(jù)本發(fā)明特別令人感興趣的是含有0.096至0.77％，優(yōu)選0.19至0.48％無水替托品溴化物的可吸入粉劑。
在本發(fā)明范圍內(nèi)提及的百分率始終為按重量計(jì)百分率計(jì)。
另外，用于制備含有無水替托品溴化物的可吸入粉劑的同樣優(yōu)選具體實(shí)例，是基于晶狀替托品溴化物一水合物而配制的可吸入粉劑中制備。這些含有0.0012及2.5％間，優(yōu)選0.05至1％，更好0.1至0.8％，最好0.2至0.5％晶狀替托品溴化物一水合物，且優(yōu)選可以類似于上述的方法獲得。這些含有晶狀替托品溴化物一水合物的可吸入粉劑可予以干燥，以制成含有本發(fā)明無水替托品溴化物的可吸入粉劑，或在包裝成吸入膠囊前，或優(yōu)選地在包裝成相當(dāng)?shù)奈肽z囊之后，在60℃以上，優(yōu)選65-100℃，更好70-100℃，于減壓下優(yōu)選在高真空下，經(jīng)15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選20分鐘至12小時(shí)，更好30分鐘至6小時(shí)。而減壓是特指高達(dá)5×10-2巴的壓力，優(yōu)選1×10-2巴，更好5×10-3巴。最好，上述的脫水是在約1×10-3巴以下進(jìn)行以形成無水物。
基于替托品溴化物的抗膽堿能作用，本發(fā)明的另一方面是有關(guān)使用晶狀無水替托品溴化物制成藥物組合物，其用于治療其中使用抗膽堿能藥物有治療效果的疾病。優(yōu)選用于制備可治療氣喘或COPD的藥物組合物。
以下合成實(shí)例用以說明制備無水晶狀替托品溴化物的方法。其只視為可通過實(shí)例說明的可能方法，而不限制本發(fā)明于其內(nèi)容。
合成實(shí)例A)制備晶狀替托品溴化物一水合物在一個(gè)適合的反應(yīng)容器中，加入15.0公斤的替托品溴化物至25.7公斤水中?；旌衔锛訜嶂?0-90℃，并在恒溫下攪拌直到形成澄清的溶液。活性炭(0.8公斤)，以水潤濕，懸浮在4.4公斤水中，將此混合物加入至含有替托品溴化物的溶液中，再以4.3公斤水沖洗。這樣獲得的混合物在80-90℃下攪拌至少15分鐘，再經(jīng)加熱濾器過濾至裝置內(nèi)，后者已先預(yù)熱至外在溫度70℃。濾器以8.6公斤水沖洗。裝置的內(nèi)容物以速率為每20分鐘3-5℃冷卻至20-25℃，裝置利用冷水進(jìn)一步冷卻至10-15℃，再攪拌至少1小時(shí)使結(jié)晶完全。晶體用吸濾干燥器分離，所得的晶體漿料以9升冷水(10-15℃)及冷丙酮(10-15℃)洗滌。所得的晶體在氣流下以25℃干燥2小時(shí)。產(chǎn)率13.4公斤的替托品溴化物一水合物(理論值的86％)。
B)制備晶狀無水替托品溴化物無水形式是由以上所得的晶狀替托品溴化物一水合物，通過在80-100℃，減壓，優(yōu)選在高真空下(在約1×10-3巴以下)以至少30分鐘期小心地干燥而制得。和在真空下80-100℃的干燥步驟不同的，無水型式也可通過在經(jīng)干燥的硅膠上，于室溫下貯存至少24小時(shí)期而制備。
權(quán)利要求
1.一種無水晶狀替托品溴化物(tiotropium bromide)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無水晶狀替托品溴化物，其特征在于，由X-射線結(jié)構(gòu)分析測定，具有下列參數(shù)的單斜晶晶格單位a＝10.4336(2)，b＝11.3297(3)，c＝17.6332(4)，及α＝90°，β＝105.158(2)°及λ＝90°(晶格體積＝2011.89(8)3)。
3.一種制備權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的晶狀，無水替托品溴化物的方法，其特征在于，其在50℃以上，優(yōu)選60-100℃，于減壓下小心地干燥而制備。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，干燥進(jìn)行經(jīng)歷15分鐘至24小時(shí)期。
5.一種制備權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的晶狀無水替托品溴化物的方法，其特征在于，其制備是將晶狀替托品溴化物一水合物貯存在適合的干燥劑上12至96小時(shí)時(shí)期。
6.一種權(quán)利要求3，4或5中任一項(xiàng)的方法制得的晶狀無水替托品溴化物。
7.晶狀替托品溴化物一水合物的用途，用于制備晶狀無水替托品溴化物。
8.一種藥物組合物，其特征在于，其中含有權(quán)利要求1，2或6項(xiàng)的晶狀無水替托品溴化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于，它是一種可吸入的粉劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1，2或6中任一項(xiàng)的晶狀無水替托品溴化物的用途，它用于制備治療其中施用抗膽堿能藥物具有療效的疾病的藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其特征在于，該疾病是氣喘或COPD。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)晶狀無水(1α，2β，4β，5α，7β)－7－[(羥基二－2－噻吩基乙?；?氧]－9，9－二甲基－3－氧雜－9－氮鎓三環(huán)[3.3.1.0
文檔編號A61P11/06GK1520294SQ02812303
公開日2004年8月11日 申請日期2002年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月22日
發(fā)明者彼得·西格, 烏爾里克·沃思曼, 克 沃思曼, 彼得 西格 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司