專利名稱：布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學領域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，是布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途，用于抗炎解熱鎮(zhèn)痛和抗病毒。
背景技術：
臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥主要有撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬等，傳統(tǒng)的像安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林類等解熱鎮(zhèn)痛藥物，因其毒副作用正逐漸退出這一行列。非那西丁因為有毒性，在發(fā)達國家已經(jīng)很少使用，氨基比林類因其對造血粒細胞的損傷，如可引起再生障礙性貧血，使用越來越少。撲熱息痛有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但不具有抗炎作用，通常在使用撲熱息痛的同時，還要加進其它抗炎藥物。阿司匹林則有較強的消化系統(tǒng)和抗凝血副作用，也不是非常理想的解熱鎮(zhèn)痛藥物。布洛芬作為這一領域的新軍，正在超越阿司匹林，并且有望取代撲熱息痛成為首選藥物，因其較強的解熱鎮(zhèn)痛作用較少的副作用受到人們的日益重視。布洛芬(Ibuprofen)是一種芳基丙酸類藥物，最初作為一種非留體抗炎藥上市。近年來因國外已經(jīng)越來越多地將其應用于由炎癥及感染引起的發(fā)熱疼痛等方面的治療。在英國等西歐國家已取代撲熱息痛成為此適應癥的首選藥物，在美國也有取代撲熱息痛的趨勢，中國也有很多以布洛芬為主藥的單方或復方制劑用于解熱鎮(zhèn)痛方面。對于由病毒引起的發(fā)熱疼痛，光使用布洛芬是不夠的，還要使用其它抗病毒類藥物。
病毒是病原微生物中最小的一種，其核心是核酸，外殼是蛋白質(zhì)不具有細胞結(jié)構(gòu)。按其核心組成可分為兩類，一類DNA型病毒，一類RNA病毒。RNA病毒即核糖核酸型病毒有很多種，相應地可引起多種疾病，如流感、普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱等等。臨床上用于抗RNA病毒的藥物不多，有病毒靈、金剛烷胺、三氮唑核苷等。病毒靈因其療效的不確定性，臨床上已經(jīng)很少使用。金剛烷胺因其抗病毒譜較窄，僅對亞洲A-III型流感病毒起作用，使其使用范圍很窄。三氯唑核苷為一種單磷酸次黃嘌呤脫氫酶抑制劑，能阻礙病毒核酸的合成，有廣譜抗病毒作用，對流感、腺病毒肺炎、麻疹、皰疹、甲肝、流行性出血熱均有臨床療效，被廣泛應用。
酯類化合物的制備有很多種方法，根據(jù)不同的酸和醇反應物，采用不同的制備過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種既具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用又具有抗病毒藥學作用，治療流感、普通感冒、麻疹、皰疹、腺病毒肺炎、出血熱、甲肝等疾病和高燒疼痛等癥狀的酯類化合物，及這種酯類化合物的制備方法和用途。
本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯是用2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應制得，并可進一步制成可供藥用的劑型。
本發(fā)明布洛芬三氮唑核苷酯的結(jié)構(gòu)式為 分子式為C21H28N4O6，分子量為432.48。
從本發(fā)明布洛芬三氮唑核苷酯的結(jié)構(gòu)式中，可以看出布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，其特征是布洛芬上的OH根被三氮唑核苷所取代，取代的同時三氮唑核苷失掉一個H。
為便于理解給出布洛芬和三氮唑核苷的結(jié)構(gòu)式。 其中(1)為布洛芬的結(jié)構(gòu)式，(2)為三氮唑核苷的結(jié)構(gòu)式，虛線框為兩者的結(jié)合處，布洛芬取代三氮唑核苷中的H，三氮唑核苷取代布洛芬中的OH，就構(gòu)成本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯。
由于布洛芬的酸性較弱，不能直接同酯發(fā)生酯化反應，因此本發(fā)明采取用布洛芬的酰氯同三氮唑核苷反應，即用2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯同三氮唑核苷反應。
其中，2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯可由布洛芬和氯化亞砜在苯中回流制得。
本發(fā)明的布洛芬三氮唑核苷酯的制備，所用原料為2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯和三氮唑核苷或布洛芬，氯化亞砜和三氮唑核苷，其中布洛芬和三氮唑核苷可以使用符合中國藥典2000年版的原料藥。
本發(fā)明制備過程化學反應如下 在2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷的反應中，由于三氮唑核苷的核糖環(huán)上有三個羥基，一個伯醇和兩個仲醇，本發(fā)明制備過程中2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷酯的酯化反應的目的是使反應發(fā)生在仲醇的羥基上，這樣可以確保既有較高的收率，又有較好的純度。因此，在上述酯化反應過程中，要控制反應條件。
本發(fā)明制備過程中，2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷反應的反應溫度為0℃～30℃，最佳反應溫度為0℃～10℃。兩者反應物的用量，摩爾比例為1∶1～2，以1∶1.1最合適。
本發(fā)明所述的化合物具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛及抗病毒作用，可以制成可供口服、靜脈給藥、皮下肌肉注射或外用涂抹等藥物劑型。
本發(fā)明所述化合物能治療流感，普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，甲肝。
本發(fā)明所述化合物用改良的Rundall Selitto方法對大鼠的鎮(zhèn)痛試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組給予布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組給予布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其鎮(zhèn)痛作用與布洛芬相近。
本發(fā)明所述化合物用大鼠酵母發(fā)熱試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組給予布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組給予布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其解熱作用與布洛芬相近。
本發(fā)明所述化合物用大鼠足角叉菜膠致腫法試驗研究三組大鼠，每組八只，設對照組，陽性對照組給予布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組給予布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結(jié)果表明其抗炎作用與布洛芬相近。
本發(fā)明所述化合物的體外細胞病變抑制法抗病毒試驗研究表明，其抗病毒作用與三氮唑核苷相近。
具體實施例方式在裝有帶干燥管的冷凝器，溫度計及攪拌裝置的反應瓶內(nèi)，加入100毫升無水吡啶，26.8克(約110毫摩爾)三氮唑核苷。在冷卻下加入溶于50毫升無水吡啶的22.4克(約100毫摩爾)2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯。反應溫度控制在10℃以下0℃以上。完畢后，室溫反應一小時。反應液用冷的鹽酸溶液酸化至微酸性(PH3.5-4.5)。產(chǎn)生的不溶物溶于乙酸乙酯中，該乙酸乙酯溶液用0.01N稀鹽酸洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗至中性，，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得本發(fā)明所述化合物。毛細管法測定為溶點169-172℃。
元素分析儀測定C、H、N含量分別為C58.30％，H6.52％，N12.93％。
KBr壓片測定紅外光譜，在1733處有強吸收峰。
DMSO為溶劑，500MHz核磁共振測定氫譜，化學位移結(jié)果如下8.80(1H)；7.85(1H)；7.65(1H)；7.06-7.16(4H)，5.88(1H)；5.64(1H)；5.34(1H)；3.99-4.44(5H)；3.77(IH)；2.40(2H)；1.79(1H)；1.28-1.37(3H)；0.83-0.85(6H)。
權(quán)利要求
1.布洛芬三氮唑核苷酯，其特征是三氮唑核苷的核糖環(huán)上仲醇的羥基氫的位置，同布洛芬上羧基的-OH處相結(jié)合，其結(jié)構(gòu)式為 分子式為C21H28N4O6，分子量為432.48。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制備方法，其特征是由2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應制得，反應式為 反應液用冷的鹽酸溶液酸化到微酸性PH3.5-4.5，產(chǎn)生的不溶物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用0.01N稀鹽酸洗滌；再用飽和氯化鈉溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制備方法，其特征是2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應溫度為0℃～30℃，兩者用量摩爾比為1∶1～2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的布洛芬三氮唑核苷酯的制備方法，其特征是2-(4′-異丁苯基)-丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應溫度最佳范圍是0℃～10℃，兩者用量最佳摩爾比為1∶1.1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛和抗病毒。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特征是治療流感，普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，甲肝。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學領域,涉及核苷的苯丙酸酯衍生物,是布洛芬三氮唑核苷酯及制備方法和用途,用于抗炎解熱鎮(zhèn)痛和抗病毒,布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成,布洛芬中的羥基,三氮唑核苷中的氫分別被取代,并在此處相結(jié)合。用2－(4′－異丁苯基)－丙酰氯與三氮唑核苷在吡啶中反應,經(jīng)酸化,乙酸乙酯重結(jié)晶,制得布洛芬三氮唑核苷酯,進一步可制成可供口服、靜脈注射、皮下肌肉注射或外用涂抹劑型。本發(fā)明對大鼠動物實驗,鎮(zhèn)痛抗炎和解熱用同布洛芬相近,抗病毒作用同三氮唑核苷相近。
文檔編號A61P1/16GK1379037SQ0210953
公開日2002年11月13日 申請日期2002年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月22日
發(fā)明者王化錄 申請人:王化錄