專利名稱：土槿皮酸類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半合成抗腫瘤或抗真菌藥物，具體涉及半合成新的土槿皮酸類衍生物以及它們的制備方法和用途。
本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)土槿皮酸類化合物以及它們新的衍生物可以抑制人微血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，因而它們可以通過抑制腫瘤組織內(nèi)血管的形成(腫瘤的惡性增生取決于腫瘤組織內(nèi)血管的生長)，減少腫瘤細(xì)胞所需的氧及養(yǎng)分的供應(yīng)，來抑制腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖，從而導(dǎo)致腫瘤萎縮甚至消失。
同時(shí)，由于腫瘤組織內(nèi)血管生長被抑制，腫瘤細(xì)胞通過腫瘤組織內(nèi)新生的血管侵入循環(huán)系統(tǒng)的通道即被切斷，從而可以防止腫瘤的轉(zhuǎn)移。因而在治療癌癥時(shí)，它們可以用作血管生長抑制劑來提高治療的效果，尤其在治療中如果長期用藥可防止腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。而目前，尚無作用于此靶標(biāo)的藥物上市。
關(guān)于血管生成與癌癥之間的關(guān)系，公開于下列文獻(xiàn)中1. Cockerill G.W.，Gamble T.R.，Vadas M.A.，＂Angiogenesismodels andmodulators＂，Int.Rev.Cytol.，Vol.159(1995)，pp.113-160；2. Senger D.R.，Van de water L.，Brown L.F.，et al.，＂VaScular permeabilityfactor(VPF，VEGF) in tumor biology＂，Cancer Metastasis Rev.，Vol.12(1993)，pp.303-324；3. Donovan D.，Harmey J.H.，Redmond H.P.et al.，＂Ascites revisitedanovel role for tamoxifen＂，Eur.J.Surg.Oncol.，Vo.123(1997)，pp.570；4. Ingber D，F(xiàn)ujita T.，Kishimoto S.et al.，＂Synthetic analogues offumagillin that inhabit angiogenesis and suppress tumor growth＂，Nature，Vol.348(1990)，pp.555-560；5. Jiang W.G.，Puntis M.C.A.，Hallett M.B.，＂molecular and cellular basis ofcancer invasion and metastasisimplications for treatment＂，Br. J. Surg，Vol.81(1994)，pp.1576-1590；6. Fidle I.J.，Gerstein D.M.，Hart I.R.，＂The biology of cancer invasion andmetastasis＂，Adv.Cancer Res.，Vol.28(1978)，pp.149-250；7. Hanahan D.，F(xiàn)olkman J.，＂Patterns and emerging mechanisms of theangiogenic Switch during tumorigenesis＂，Cell.，Vol.86(1996)，pp.353-364；8. Ferrara N.，＂The role of vascular endothelial growth factor inpathological angiogenesis＂，Breast Cancer Res.Treat，Vol.36(1995)，pp.127-137；9.O′Reilly M.，Holmgren L.，Shing Y.，et al.，＂Angiostainanovel angenesisinhabitor that medicates the suppression of metastases by a Lewis lungcarcinoma＂，Cell.，Vol.79(1994)，pp.689-692；10.O′Reilly M.S.，Holmgren L.，Chen C.，et al.，＂Angiostatin induces andSustains domancy of human primary tumors in mice＂，Nature Med.，Vol.2(1996)，pp.689-692；11.O′Reilly M.S.，Boehm J.，Shing Y.，et al.，＂Endosatatinan endogenousinhabitator of angiogenesis and tumor，growth＂，Cell.，Vol.88(1997)，pp.277-285；12.Frank R.E.，Saclarides T.J.，Sue Leurgans，et al.，＂Tumor angiogenesis asa predictor of recurrence and survival in patients with node-negative colon cancer＂，Ann.Surg.，Vol.222(1995))，pp.695-699。
本發(fā)明目的是尋找具有抗腫瘤或/及抗真菌活性的土槿皮酸類新衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該類衍生物的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供土槿皮酸類新衍生物在治療腫瘤或抗真菌方面的用途。
(b)R2各自獨(dú)立地為H，烷基?；蓟〈耐轷；?，芳基酰基，雜環(huán)基?；?。
(c)R3各自獨(dú)立地為COXY，胺基，鹵素；其中X各自獨(dú)立地為O或NH，Y各自獨(dú)立地為H，NH2，羥基，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜原子取代的烷基，叔胺基取代的季胺鹽烷基，芳基，芳基烷基，多羥基烷基。
如本文所用，除非特別注明，烷基指飽和的和不飽和的、取代的和不取代的直鏈，支鏈的烷烴鏈，優(yōu)選丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，環(huán)烷基指取代的和非取代的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基；芳基指取代的和非取代的、雜環(huán)的和非雜環(huán)的芳香基團(tuán)；芳基烷基指芳基上取代的和非取代的芳基烷基；雜環(huán)烷基指取代的和非取代的、芳香的和非芳香的雜環(huán)基烷基，優(yōu)選(α-呋喃)基亞甲基；在本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)中，R1按活性優(yōu)選酯基；R2按活性優(yōu)選乙?；籖3按活性優(yōu)選羧基或(間羥基苯胺)基?；?br> 本發(fā)明的化合物可以采用土槿皮乙酸或具有土槿皮酸類化合物的母核的衍生物為原料(原料的制備請參考文獻(xiàn)De-Ji Pan(潘德濟(jì))，Zhu-lian Li(李珠蓮)et al.，“The cytotoxic principles of pseudolarix kaempferiPseudolaricacid-A and-B and related derivatives”，《Plant medica》，Vol.56(1990)，pp.383-385)，經(jīng)過數(shù)步反應(yīng)制得，反應(yīng)條件溫和，方法簡便，收率較高；易于擴(kuò)大工業(yè)化，也可用在抗腫瘤藥物和抗真菌藥物的制備上。
本發(fā)明的化合物可用以下流程中的一個(gè)或幾個(gè)流程結(jié)合制備得到 (a)Rm，R′m可以獨(dú)立地為H或各種取代基，如Rm，R′m自獨(dú)立地為甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基等；或Rm＝R′m＝-(CH2)n-，其中n＝2-5；(b)有些胺類化合物在反應(yīng)后R2會失去變成H；(c)酸性催化劑可以選用CH3CO2H或HCl，優(yōu)選CH3CO2H；(d)可用水或液體的胺等做為溶劑，反應(yīng)溫度為-10-100℃攪拌。 (a)有一些醇類化合物在反應(yīng)后R2會失去，變成H；(b)堿性催化劑優(yōu)選醇鈉或叔丁醇鉀；(c)反應(yīng)溶劑為無水的醇類(反應(yīng)試劑)或無水乙醚等，反應(yīng)溫度為-4-60℃攪拌，或加熱回流。 (a)?；瘯r(shí)乙酰氯，丙酰氯等可不使用催化劑；(b)催化劑優(yōu)選AgCN；(c)以酰氯本身或無水乙醚等為溶劑，常溫?cái)嚢杌蚣訜峄亓鳌?(a)WH獨(dú)立地為醇、酚、伯胺、仲胺；(b)醇或胺的水溶性較強(qiáng)時(shí)優(yōu)選丙酮—水均相體系；若它們的酯溶性較強(qiáng)時(shí)可使用CH2Cl2—水、乙醚—水等兩相體系；(c)反應(yīng)在常溫?cái)嚢杌蚣訜峄亓飨逻M(jìn)行。
1、本發(fā)明化合物具體結(jié)構(gòu)如表1所示 表1本發(fā)明的具體化合物

表2本發(fā)明的部分化合物測定的MS和IR數(shù)據(jù)

表3部分化合物測定的MS和1HNMR數(shù)據(jù)(附錄表2中的化合物的1HNMR數(shù)據(jù)在此略去)

本發(fā)明抗腫瘤活性較佳的化合物結(jié)構(gòu)如下


為評價(jià)抗腫瘤的藥理活性，本發(fā)明采用P388(小鼠白血病細(xì)胞)模型或A549(人肺腺癌細(xì)胞)模型，來評價(jià)本發(fā)明的化合物對腫瘤細(xì)胞的抑制能力；采用HMEC(人微血管內(nèi)皮細(xì)胞)模型，來評價(jià)本發(fā)明的化合物抑制血管生成一抗腫瘤的一個(gè)較新的靶標(biāo)的活性。同時(shí)以土槿皮乙酸和羥基喜樹堿作為參照化合物，來評價(jià)本發(fā)明的化合物。
P388，A549和HMEC細(xì)胞增殖抑制篩選方法材料DMEM購自Gibco公司(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)；磺酰羅單明B(sulforodamine B，SRB)，四氮唑鹽(MTT)購自Sigma公司；三氯醋酸(TCA)、醋酸和Tris base unbuffer均為國產(chǎn)分析純。
SRB法根據(jù)細(xì)胞生長速率，將處于對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞以90ml/孔接種于96孔培養(yǎng)板，貼壁生長24小時(shí)再加藥10ml/孔。每個(gè)濃度設(shè)三復(fù)孔。并設(shè)相應(yīng)濃度的生理鹽水溶媒對照及無細(xì)胞調(diào)零孔。腫瘤細(xì)胞在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)72小時(shí)，然后傾去培養(yǎng)液，用10％冷TCA固定細(xì)胞，4℃放置1小時(shí)后用蒸餾水洗滌5次，空氣中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/ml溶液100ml/孔，室溫中染色15分鐘，去上清液，用1％醋酸洗滌5次，空氣干燥。最后加入150ml/孔的Tis溶液，酶標(biāo)儀520nm波長下測定OD值。
MTT法按不同腫瘤生長速率，將一定數(shù)量處于對數(shù)生長期的腫瘤細(xì)胞90ml/孔接種于96孔微量培養(yǎng)板內(nèi)，培養(yǎng)24h后加入藥液10ml/孔，對每個(gè)細(xì)胞株，每個(gè)濃度均為三個(gè)復(fù)孔。另設(shè)無細(xì)胞調(diào)零孔、如果藥物有顏色要做相應(yīng)藥物濃度無細(xì)胞調(diào)零孔。腫瘤細(xì)胞在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)48小時(shí)后，加MTT(Sigma)液5mg/ml用生理鹽水配制20ml/孔；繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)后，加入三聯(lián)液(10％SDS-5％異丁醇-0.01mol/HCl)50ml/孔，于CO2培養(yǎng)箱中過夜。然后在570nm用酶標(biāo)儀測定OD值。
按下列公式計(jì)算被測物對癌細(xì)胞生長的抑制率，半數(shù)抑制量IC50值采用Logit法計(jì)算腫瘤抑制率＝(對照組OD值-治療組OD值/對照組OD值)×100％本發(fā)明中在P388模型上較佳的化合物(具體結(jié)構(gòu)見附錄)

本發(fā)明中在A549模型上較佳的化合物(具體結(jié)構(gòu)見附錄)

本發(fā)明中在HMEC模型上較佳的化合物(具體結(jié)構(gòu)見附錄)

藥理篩選的結(jié)果，表明本發(fā)明的許多化合物在P388，A549模型上活性優(yōu)于土槿皮乙酸；在HMEC模型上，不少化合物活性優(yōu)于或相當(dāng)于羥基喜樹堿；有的化合物在P388，A549和HMEC模型上活性均超過土槿皮乙酸或羥基喜樹堿。它們中的一些化合物是極有希望成為新的抗腫瘤藥物。
抗真菌活性篩選方法白色念珠菌用液體稀釋法測定，觀測最低濃度藥物管無真菌生長即為最低抑菌濃度。
紅色發(fā)癬菌用瓊脂稀釋法測定，觀測最低濃度藥物培養(yǎng)皿無真菌生長即為最低抑菌濃度。具體測定方法見參考文獻(xiàn)張卓然主編，《醫(yī)學(xué)微生物實(shí)驗(yàn)學(xué)》，科學(xué)出版社，1998年，102-103頁。
本發(fā)明中抗真菌活性較佳的化合物(以土槿皮乙酸為參照化合物，R1為CO2R′，R2為乙?；?，R3為羧基)

抗真菌藥理篩選的結(jié)果，表明本發(fā)明的一些化合物活性優(yōu)于土槿皮乙酸，它們有希望成為新的抗真菌藥物。
具體實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但對本發(fā)明不作任何限制。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(t，3H，J＝7.13Hz)，1.56(S，3H)，1.91(S，3H)，4.12(m，2H)，6.18(d，1H，J＝15.11Hz)，6.52(dd，1H，J＝15.11、11.24Hz)，7.13(m，1H)，7.22(d，1H，J＝11.24Hz)。
步驟2在裝有上述粗品的反應(yīng)瓶中，加入乙酰氯10ml，開啟電磁攪拌器，密封反應(yīng)瓶，每隔1小時(shí)用TLC跟蹤反應(yīng)一次，5小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去低沸物，加入水10ml，然后用乙酸乙酯提取水層三次，合并酯層，減壓蒸干后，殘留物用石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝3∶1∶0.1在硅膠柱(H60)上分出白色固體0.0535g(總收率86.4％)，得標(biāo)題化合物(PEX-4Y)。同法還可制得PEX-1Y至PEX-31Y，PBX-1Y至PBX-17Y等衍生物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(t，3H，7.23Hz)，1.59(S，3H)，1.95(S，3H)，2.11(S，3H)，4.15(m，2H)，5.91(d，1H，J＝15.02Hz)，6.54(dd，1H，J＝15.02，11.42Hz)，7.18(m，1H)，7.25(d，1H，J＝11.42Hz)。
IR(KBr)(cm-1)3434.7，1741.4，1706.7，1643.1。
實(shí)施例2制備 PAM-8Y將0.432g(1mmol)土槿皮乙酸懸浮在40ml蒸餾水中，加入含有1.5mmol的甲胺水溶液中，攪拌5分鐘后，加入0.5mmol的乙酸。反應(yīng)在常溫常壓下攪拌6小時(shí)，TLC表明反應(yīng)完全。加入60ml水稀釋反應(yīng)液，以乙酸乙酯提取5次，酯層以無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，濾液蒸干后，在硅膠柱上以氯仿∶甲醇＝15∶1分得淡黃色固體0.400g(總收率92.8％)，得標(biāo)題化合物(PAM-8Y)。同法還可制得PAM-1Y至PAM-8Y等衍生物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.57(s，3H)，1.94(s，3H)，2.10(s，3H)，2.81(d，3H，J＝4.11Hz)，5.89(d，1H，J＝15.08Hz)，5.91(brs，1H)，6.42(m，1H)，6.52(dd，1H，J＝15.08，11.57Hz)，7.23(d，1H，J＝11.57Hz)。
IR(KBr)(cm-1)3390.3，1712.5，1654.7，1612.2。
實(shí)施例3制備 PEX-19 PEX-19Y步驟1將0.050g土槿皮乙酸(0.116mmol)，3ml分析純丙酮，投入反應(yīng)瓶中，在攪拌下，分批加入叔丁醇鉀固體，至PH＝13，密封反應(yīng)瓶，室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，用TLC檢測表明反應(yīng)完全，滴加無水乙酸至PH＝6，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去低沸物，得標(biāo)題化合物(PEX-19)的粗品(進(jìn)一步層柱可得到純品ESI-MS 419(M+H+))，其結(jié)構(gòu)由下一步反應(yīng)產(chǎn)物得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，不經(jīng)純化可直接用于下一步反應(yīng)。
步驟2在(PEX-19)粗品的反應(yīng)瓶中，加入乙酰氯3ml，密封反應(yīng)瓶，室溫反應(yīng)24小時(shí)后，TLC檢測表明反應(yīng)完全，蒸去低沸物，殘留物用氯仿∶丙酮＝13∶1，在硅膠柱(H60)上進(jìn)行層析，分到淺黃色固體0.015g(兩步總收率28.2％)得標(biāo)題化合物(PEX-19Y)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)0.94(t，3H，J＝7.43Hz)，1.58(s，3H)，1.66(m，2H)，1.94(s，3H)，2.08(s，3H)，4.05(m，2H)，5.90(d，1H，J＝15.03Hz)，6.54(dd，1H，J＝15.03，11.45Hz)，7.18(m，1H)，7.25(d，1H，J＝11.45Hz)。
IR(KBr)(cm-1)3434.7，1741.4，1706.7，1645.0。
實(shí)施例4制備 PEX-31Y在反應(yīng)瓶中加入土槿皮乙酸0.05g(0.116mmol)和干燥的環(huán)已基甲醇3ml，在室溫?cái)嚢柘?，分批加入叔丁醇鉀粉末，至PH＝13，馬上密封反應(yīng)瓶，室內(nèi)溫?cái)嚢?4小時(shí)后，TLC檢測表明反應(yīng)完全，用無水乙酸中和至PH＝6，減壓蒸餾，蒸去環(huán)已基甲醇及乙醇，殘留物直接在硅膠柱上進(jìn)行層析(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1∶0.1)，分出0.032g淡黃色固體(總收率55.0％)，得標(biāo)題化合物(PEX-31Y)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(s，3H)，1.94(s，3H)，2.10(s，3H)，3.89(m，2H)，5.89(d，1H，J＝15.01Hz)，6.52(dd，1H，J＝15.01，11.35Hz)，7.19(m，1H)，7.26(d，1H，J＝11.35Hz)。
IR(KBr)(cm-1)3444，1743.4，1704.8，1635.0。
實(shí)施例5制備 PEX-25Y
在10ml反應(yīng)瓶中，投入土槿皮乙酸0.050g(0.116mmol)，干燥的α-呋喃甲醇2ml，室溫?cái)嚢柘?，分批加入叔丁醇鉀粉末，至PH＝11，裝上回流冷凝管和氯化鈣干燥管。室溫下攪拌3小時(shí)，然后升溫至80-90℃反應(yīng)過夜，以無水乙酸中和至PH＝6，減壓蒸餾，蒸去糠醇和乙醇，殘留物用石油醚∶乙酸乙酯∶水＝3∶1∶0.1，進(jìn)行硅膠柱層析，得一棕色固體，然后在RP-18柱上以甲醇∶水＝7∶3分得一個(gè)淺黃色固體0.045g(總收率78.1％)，得標(biāo)題化合物(PEX-25Y)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.59(s，3H)，1.91(s，3H)，2.13(s，3H)，5.04(d，1H，J＝13.2Hz)，5.15(d，1H，J＝13.2Hz)，5.91(d，1H，J＝14.8Hz)，6.38(d，1H)，6.55(dd，1H，J＝14.8，11.6Hz)，7.21-7.27(m，4H)。
IR(KBr)(cm-1)3434.7，1739.5，1708.6，1643.1，1600.0，1500.0。
實(shí)施例6制備 PEX-24Y在反應(yīng)瓶中，加入土槿皮丙酸0.050g(0.129mmol)，AgCN0.172g(1.28mmol)，再加入無水乙醚0.5ml使土槿皮丙酸完全溶解后，在攪拌下，滴加對氯苯乙酰氯3ml，加完后，在室溫下劇烈攪拌反應(yīng)24小時(shí)。濾去AgCN，并用無水乙醚洗滌AgCN固體幾次，濾液先在常壓下蒸去乙醚，然后減壓蒸餾，蒸去對氯苯乙酰氯，殘留物用石油醚∶乙酸乙酯∶甲酸＝3∶1∶0.1，在硅膠柱(H60)上進(jìn)行層析，分得0.030g標(biāo)題化合物(PEX-24Y)，(收率43.0％)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)1.56(s，3H)，1.94(s，3H)，3.64(s，2H)，3.72(s，3H)，5.87(d，1H，J＝15.6Hz)，6.52(dd，1H，J＝15.6，11.2Hz)，7.21-7.36(m，6H)。
IR(KBr)(cm-1)3434.7，1737.6，1708.6，1643.1，1492.7，1438.7，810.0，771.4。
實(shí)施例7制備 PEX-15Y步驟1在反應(yīng)瓶中，加入土槿皮乙酸0.030g(0.069mmol)和1ml無水乙醚，攪拌使其溶解。然后在室溫下滴加0.5ml SOCl2，裝上回流冷凝管和CaCl2干燥管，室溫?cái)嚢?小時(shí)，升溫至40-50℃，并反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸去低沸物，殘留物用絕對乙醚1ml溶解，制成溶液A。
步驟2在冰鹽浴下，在反應(yīng)瓶中加入3ml丙酮，1ml水，0.10g(1.2mmol)NaHCO3和0.10g(0.92mmol)對羥基苯胺并快速攪拌。待溫度降至-2℃時(shí)滴加溶液A(期間溫度絕對不超過0℃)，用TLC檢測反應(yīng)。待反應(yīng)完全后，酸化至PH＝6(用CH3CO2H)減壓蒸去丙酮。水相用乙醚提取三次，將乙醚液合并后蒸干，殘留物用氯仿∶甲醇＝10∶1，進(jìn)行硅膠層析，分出0.030g產(chǎn)品(總收率82.6％)，得標(biāo)題化合物(PEX-15Y)。
1HNMR(DMCO)δ(ppm)1.61(s，3H)，2.02(s，3H)，2.17(s，3H)，3.69(s，3H)，6.12(d，1H，J＝15.2Hz)，6.52-6.58(m，2H)，6.99(d，1H，J＝11.0Hz)，7.06-7.12(m，3H)。
IR(KBr)(cm-1)3390.3，1739.5，1716.4，1648.9，1602.6，1500.0，1444.4，775.3，690.4。
權(quán)利要求
1.一類具有如下結(jié)構(gòu)的土槿皮酸類衍生物 式中(a)R1各自獨(dú)立地為腈基，雜環(huán)基，COXR′或CON(R″)2；其中X獨(dú)立地為O或NH，R′各自獨(dú)立地為H，環(huán)烷基，烷基，雜環(huán)烷基，芳基烷基；R″各自獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基；(b)R2各自獨(dú)立地為H，烷基?；蓟〈耐轷；蓟；s環(huán)基?；?；(c)R3各自獨(dú)立地為COXY，胺基，鹵素；其中X各自獨(dú)立地為O或NH，Y各自獨(dú)立地為H，NH2，羥基，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜原子取代的烷基，叔胺基取代的季胺鹽烷基，芳基，芳基烷基，多羥基烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一類土槿皮酸類衍生物其特征在于當(dāng)R1為CONHR′或CON(R＂)2時(shí)，則R2各自獨(dú)立地為H或乙?；琑3為-COOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一類土槿皮酸類衍生物其特征在于當(dāng)R1為COOR′時(shí)，則R2為H(乙?；?、烷?；⒎蓟轷；⒎蓟；㈦s環(huán)基酰基，R3為-COOH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一類土槿皮酸類衍生物其特征在于當(dāng)R3為COXY時(shí)，則R1為COOR′，R2為H(乙?；?、烷?；?、芳基烷?；?、芳基?；?、雜環(huán)基酰基。
5.如權(quán)利要求1所述一類土槿皮酸類衍生物的制備方法是當(dāng)R1為CONHR或CON(R′)2時(shí)，由土槿皮乙酸或權(quán)利要求1所述的化合物在胺的水溶液中以鹽酸或乙酸為催化劑進(jìn)行胺解制得。反應(yīng)溫度為-10℃至100℃，pH為1至6，土槿皮酸類化合物∶胺＝1∶1至1∶300。
6.如權(quán)利要求1所述一類土槿皮酸類衍生物的制備方法是a.當(dāng)R1為COOR′時(shí)，由土槿皮乙酸或權(quán)利要求1所述化合物在無水條件下，在過量的醇溶液或醇的四氫呋喃，或醇的叔丁醇溶液中，以醇鈉或醇鉀為催化劑，通過醇解制得，反應(yīng)溫度為0至120℃，pH值為9至14，土槿皮酸類化合物∶醇＝1∶1.1至1∶500；b.當(dāng)R2為烷基酰基，芳基取代的烷酰基，芳基?；s環(huán)基酰基時(shí)，由權(quán)利要求1所述化合物(R2＝H)為原料?；频茫磻?yīng)溫度為0℃至80℃，催化劑為AgCN，摩爾比為權(quán)利要求1所述化合物(R2＝H)∶酰氯類化合物∶AgCN＝1∶5∶1至1∶500∶10；c.當(dāng)R3為COXY時(shí)，由土槿皮乙酸或權(quán)利要求1所述化合物(R3＝COOH)為原料在過量的SOCl2作用下先生成酰氯，然后在乙醚-水兩相體系或丙酮-水均相體系中，以K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH為縛酸劑，與醇或胺反應(yīng)獲得，反應(yīng)溫度低于30℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類土槿皮酸類衍生物其特征在于可在制備抗腫瘤或抑制真菌的藥物中應(yīng)用。
全文摘要
提供了一種式(I)的化合物，其中(a)R
文檔編號A61P31/10GK1405164SQ01126479
公開日2003年3月26日 申請日期2001年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月14日
發(fā)明者岳建民, 楊升平, 丁健, 肖東, 袁勝濤, 吳艷, 董蕾, 童云廣 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所