專利名稱：含有星形細胞功能改進劑作為活性組分的帕金森氏病治療劑的制作方法
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及帕金森氏病的治療。
更具體地說，本發(fā)明涉及用于治療和/或預防帕金森氏病或帕金森綜合癥的一種藥物，其中含有式(I)代表的一種星形細胞功能改進劑、它的無毒性鹽或其水合物作為活性組分 其中各符號的含義將在后面限定。
2.背景討論帕金森病是一種神經變性疾病，在日本它已被衛(wèi)生與福利部指定為特殊疾病之一。關于帕金森氏病的臨床癥狀，觀察到三個主要特點，即，1)震顫，2)運動不能和3)僵直。因為發(fā)現帕金森氏病患者的腦中多巴胺含量減少，所以認為腦內多巴胺含量減少引起了帕金森氏病。因此，帕金森氏病的治療是通過服用前體形式的多巴胺、調節(jié)多巴胺代謝作用或使用多巴胺激動劑進行的。
已知有幾種治療帕金森氏病的藥物，典型的例子包括L-多巴(多巴胺前體)、多巴胺激動劑、抗膽堿能藥物、多巴胺促釋劑(金剛烷胺等)和單胺氧化酶B抑制劑(丙炔苯丙胺等)。但是，這些藥物存在一些問題，例如在長期用藥后藥效下降、副反應、不能阻止疾病發(fā)展等，因此，目前可用的抗帕金森氏病藥物的治療效果尚不充分。
帕金森綜合癥是指一類神經性疾病，包括帕金森氏病，它們顯示出與帕金森氏病相似的癥狀(即，如上所述的三個癥狀)。
另一方面，在JP-A-7-316092(這里所用的術語“JP-A”指“公布但未經審查的日本專利申請”)中指出，式(1)代表的化合物具有改善腦功能(特別是，星形細胞功能)的作用，因此可用于治療和預防早老性癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化、進行性核上性麻庳、橄欖體腦橋小腦萎縮、中風或創(chuàng)傷引起損傷、多發(fā)性硬化癥、星形細胞瘤、腦膜炎、腦膿腫、克-雅二氏病、艾滋病癡呆癥等。
發(fā)明概要本發(fā)明的一個目的是提供一種治療帕金森氏病的藥物。
利用一種含有星形細胞功能改進劑作為活性組分的預防和/或治療帕金森氏病或帕金森綜合癥的藥物，達到了本發(fā)明的這一目的和其它目的。
發(fā)明詳述這種星形細胞功能改進劑優(yōu)選是式(1)代表的化合物，它的無毒性鹽或其水化物 其中R6代表羥基、C1-4烷氧基、被一個苯基取代的C1-4烷氧基、或-NR9R10，其中R9和R10各自獨立地代表(i)氫，(ii)C1-4烷基，(iii)苯基，(iv)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，(v)含一個氮原子的4-至7-元雜環(huán)，或(vi)苯基取代的C1-4烷基，被C1-4烷氧基或羧基取代基的苯基取代的C1-4烷基，被含一個氮原子的4-7元雜環(huán)取代的C1-4烷基，(vii)與它們相連的氮原子一起構成的含1或2個氮原子的4-7元雜環(huán)，或有一個氮原子和一個氧原子的4-7元雜環(huán)，(viii)與它們相連的氮原子一起構成的氨基酸殘基；(1)n是1；
R11代表氫；和R5代表(C1-10烷基，其中一個碳原子被1-3個氟原子取代)-CH2-，條件是，R5不代表F-(CH2)5-、F-(CH2)6-、F-(CH2)7-和F3C-(CH2)2-；或(2)n是0或1；R11代表氫或氯；和R5代表C3-10烷基，C3-10鏈烯基，C2-10烷氧基，C2-10烷硫基，C3-7環(huán)烷基，苯基，苯氧基，F-(CH2)m(其中m是5-7的整數)，F3C-(CH2)2-，(1或2個氯原子取代的C2-10烷基)-CH2，或(被選自C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基，苯基和苯氧基的1或2個取代基取代的C1-5烷基)-CH2-；或者R5與R11合起來形成C3-10亞烷基。
JP-A-7-316092公開了式(1)代表的化合物具有改善星形細胞功能的作用，因此對于早老性癡呆等疾病有效。但是，沒有提到這些化合物對于帕金森氏病和帕金森綜合癥有效。雖然在帕金森病中存在活性星形細胞得到了證實(Greenfield神經病理學，第6版，GrahamDL，Lantos PL編著Arnold，London，1997)，但至于尚未斷定是這些活性星形細胞引起了帕金森氏病，或是它們由于該病而形成。本發(fā)明首次證實，式(1)化合物在體內試驗(帕金森氏病模型)中有效。
在一項優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的星形細胞功能改進劑是一種式(1)化合物及其無毒性鹽，其中n是1，R11是氫，R5是C3-10烷基，R6是羥基。
在一項更優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的星形細胞改進劑是(R)-2-丙基辛酸及其無毒性鹽。但是，完全可以預料，不僅是作為本發(fā)明化合物典型實例的(R)-2-丙基辛酸，而且式(1)代表的任何化合物，都對治療帕金森氏病有效，因為它們具有改進星狀細胞功能的作用。
式(1)代表的化合物是本身公開的已知化合物，或是可以用JP-A-7-316092或PCT 00/48982中描述的方法制備。
用于本發(fā)明的化合物可以用公開的已知方法轉化成相應的鹽。優(yōu)選無毒性和水溶性鹽。合適的鹽的實例包括堿金屬(鉀、鈉等)鹽、堿土金屬(鈣、鎂等)鹽和可藥用的胺(四甲銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)胺、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽。尤其優(yōu)選鈉鹽。
在本發(fā)明中使用的化合物可以用公開已知的方法轉化成相應的酸加成鹽。優(yōu)選無毒的和水溶性酸加成鹽。合適的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽，以及有機酸鹽，例如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽和葡糖酸鹽。
本發(fā)明化合物或其鹽可以用已知方法轉化成水合物。
藥理活性因為具有改進星形細胞功能的作用，所以式(I)代表的本發(fā)明化合物如后文所述在帕金森病模型的中有效。因此，預期這些化合物對于帕金森氏病和帕金森綜合癥有效。
毒性已經證實，式(1)代表的本發(fā)明化合物的毒性低得可以充分安全地作為藥物使用。例如，當以單次劑量100mg/kg將(R)-2-丙基辛酸對狗靜脈內給藥時，未觀察到死亡情況。
藥物應用用于本發(fā)明的星形細胞功能改進劑、它們的鹽或其水合物可用于治療和/或預防帕金森氏病或帕金森綜合癥。
就上述目的而言，星形細胞功能改進劑，其鹽或其水合物，通?？梢詫θ嘶騽游锶斫o藥或局部給藥，以及口服或腸道外給藥。
要施用的劑量決定于年齡、體重、癥狀、要求的治療效果、用藥途徑和治療持續(xù)時間等。在成年人的情形，每人每次用藥的劑量一般是口服為1-1000mg，每天可多達數次；皮下、靜脈內或鼻內用藥的情形為0.1-100mg，每天可多達數次?；蛎刻煜蜢o脈內連續(xù)給藥1-24小時。
如上所述，要使用的劑量取決于各種條件。因此，有時可以采用低于或高于以上指定范圍的劑量。
本發(fā)明化合物可以以內服固體組合物或內用液體組合物的形式口服給藥，或者以注射液擦劑或栓劑形式腸道外給藥。
用于口服給藥的內服固體組合物包括壓制的片劑、丸劑、膠囊、可分散的粉末及粒劑等。另外，還包括用于口腔內附著和吸附的含漱劑和舌下劑。膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這種內服固體組合物中，將一種或多種活性化合物用已知方法制備成藥物本身，或者通過與惰性稀釋劑(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等)、連接劑(羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸鋁鎂等)、崩解劑(纖維素、羥乙酸鈣等)、潤滑劑(硬脂酸鎂等)、穩(wěn)定劑、助溶劑(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合制成藥物。如果需要，可以用包衣劑(糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯等)包覆，或者包上兩層或多層膜。另外，還包括可吸收物質(如明膠)的膠囊。
用于口服的內服液體組合物包括可藥用的水劑、懸沲劑、乳劑、漿劑、酏劑等。在這種液體組合物中，一種或多種活性化合物溶解、懸浮或乳化于通常使用的惰性稀釋劑(純水、乙醇、它們的混合物等)中。另外，這類液體組合物還可以含有潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、香味劑、防腐劑、緩沖劑等。
用于腸道外給藥的注射劑包括溶液、懸浮液、乳液和使用時溶于或懸浮于溶劑中的固體注射劑。在使用這種組合物時，將一種或多種活性化合物溶解、懸浮或乳化在溶劑中。溶劑的實例包括注射用的蒸餾水和生理鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇和醇類(如乙醇)，以及它們的混合物。這些組合物可以含有穩(wěn)定劑、助溶劑(俗氨酸、天冬氨酸、土溫80(POLYSOLBATE 80)(注冊商標)等)、懸浮劑、乳化劑、分散劑、緩沖劑、防腐劑等。它們通過在最后步驟滅菌或以無菌處理的方式制造和配制。也可以將其制成無菌的固體組合物如冷凍干燥產生的形式，在使用前溶于滅菌或無菌的注射用蒸餾水或其它溶劑中。
現在將參照以下實施例更詳細地描敘本發(fā)明。但是應該清楚，本發(fā)明不受它們的限制。
在只施用MPTP的一組的數據基礎上進行Dunnett多重比較試驗(兩邊)。
表1中列出的數值是平均值±平均偏差。
表1 *p＜0.05，**p＜0.01與只施用MPTP的一組相比，施用MPTP+本發(fā)明化合物的各組顯示出多巴胺和DOPAC含量以與劑量有關的方式顯著增高。只施用本發(fā)明化合物的一組的數據與對照組的數據幾乎相同，說明在正常動物中單獨使用時無副作用。
另外，本發(fā)明化合物即使在后治療用藥時也有效，這使它們成為與現有藥物不同的劃時代的藥物。制劑實施例1膠囊的制備將(R)-2-丙基辛酸(1g)包封在明膠膠囊中，得到各含100mg活性組分的10只膠囊。
此申請是以2000年7月18日提交的專利申請No.2000-216763為基礎，該申請的全部內容均結合在本文中作為參考。
雖然參照具體實施方案詳細描敘了本發(fā)明，但是對于本領域的技術人員，顯然可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下作出各種變動和修改。本文提到的所有參考文獻均全文引用作為參考。
權利要求
1.一種含有星形細胞功能改進劑作為活性組分的預防和/或治療帕金森氏病或帕金森綜合癥的藥物。
2.權利要求1的藥物，其中星形細胞功能改進劑是式(1)代表的化合物，其無素性鹽，或其水合物 其中R6代表羥基、C1-4烷氧基、被一個苯基取代的C1-4烷氧基、或-NR9R10，其中R9和R10各自獨立地代表(i)氫，(ii)C1-4烷基，(iii)苯基，(iv)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，(v)含一個氮原子的4-至7-元雜環(huán)，或(vi)苯基取代的C1-4烷基，被C1-4烷氧基或羧基取代基的苯基取代的C1-4烷基，被含一個氮原子的4-7元雜環(huán)取代的C1-4烷基，(vii)與它們相連的氮原子一起構成的含1或2個氮原子的4-7元雜環(huán)，或有一個氮原子和一個氧原子的4-7元雜環(huán)，(viii)與它們相連的氮原子一起構成的氨基酸殘基；(1)n是1；R11代表氫；和R5代表(C1-10烷基，其中一個碳原子被1-3個氟原子取代)-CH2-，條件是，R5不代表F-(CH2)5-、F-(CH2)6-、F-(CH2)7-和F3C-(CH2)2-；或(2)n是0或1；R11代表氫或氯；和R5代表C3-10烷基，C3-10鏈烯基，C2-10烷氧基，C2-10烷硫基，C3-7環(huán)烷基，苯基，苯氧基，F-(CH2)m(其中m是5-7的整數)，F3C-(CH2)2-，(1或2個氯原子取代的C2-10烷基)-CH2，或(被選自C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基，苯基和苯氧基的1或2個取代基取代的C1-5烷基)-CH2-；或者R5與R11合起來形成C3-10亞烷基。
3.權利要求1或2的藥物，其中星形細胞功能改進劑是式(1)化合物，其無毒性鹽或水合物，其中n為1，R11為氫、R5為C3-10烷基，R6為羥基。
4.權利要求1、2或3的藥物，其中星形細胞功能改進劑是(R)-2-丙基辛酸、其無毒性鹽或其水合物。
5.一種星形細胞功能改進劑在制造用于預防和/或治療帕金森氏病或帕金森氏綜合癥的藥物方面的應用。
6.權利要求5的應用，其中星形細胞功能改進劑是式(1)代表的化合物、其無毒性鹽或其水合物 其中R6代表羥基、C1-4烷氧基、被一個苯基取代的C1-4烷氧基、或-NR9R10，其中R9和R10各自獨立地代表(i)氫，(ii)C1-4烷基，(iii)苯基，(iv)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，(v)含一個氮原子的4-至7-元雜環(huán)，或(vi)苯基取代的C1-4烷基，被C1-4烷氧基或羧基取代基的苯基取代的C1-4烷基，被含一個氮原子的4-7元雜環(huán)取代的C1-4烷基，(vii)與它們相連的氮原子一起構成的含1或2個氮原子的4-7元雜環(huán)，或有一個氮原子和一個氧原子的4-7元雜環(huán)，(viii)與它們相連的氮原子一起構成的氨基酸殘基；(1)n是1；R11代表氫；和R5代表(C1-10烷基，其中一個碳原子被1-3個氟原子取代)-CH2-，條件是，R5不代表F-(CH2)5-、F-(CH2)6-、F-(CH2)7-和F3C-(CH2)2-；或(2)n是0或1；R11代表氫或氯；和R5代表C3-10烷基，C3-10鏈烯基，C2-10烷氧基，C2-10烷硫基，C3-7環(huán)烷基，苯基，苯氧基，F-(CH2)m(其中m是5-7的整數)，F3C-(CH2)2-，(1或2個氯原子取代的C2-10烷基)-CH2，或(被選自C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基，苯基和苯氧基的1或2個取代基取代的C1-5烷基)-CH2-；或者R5與R11合起來形成C3-10亞烷基。
7.權利要求5或6的應用，其中星形細胞功能改進劑是(R)-2-丙基辛酸、其無毒性鹽或其水合物。
全文摘要
公開了一種含有星形細胞功能改進劑作為活性組分的預防和/或治療帕金森氏病或帕金森綜合癥的藥劑。這種星形細胞功能改進劑優(yōu)選是式(1)代表的化合物、其無毒性鹽或其水化物;見式(1)R
文檔編號A61K31/185GK1334081SQ0112337
公開日2002年2月6日 申請日期2001年7月18日 優(yōu)先權日2000年7月18日
發(fā)明者糸山泰人, 加藤宏之, 荒木勉 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社