專(zhuān)利名稱(chēng)：一種用于醫(yī)藥目的的全氟有機(jī)化合物的乳液、其制備方法和利用其治療和預(yù)防疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，并且涉及具有氣體轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)的全氟有機(jī)化合物(PFOC)乳液的藥用形式的組合物和其制備方法，該組合物特別用于靜脈內(nèi)給藥補(bǔ)償失血、用于治療伴隨低氧或缺血性損害的多種疾病，和作為造影劑和灌注介質(zhì)。
●氧的傳遞不夠有效，特別由于與全血相比PFOC乳液的氧容量不充分，這使得PFOC乳液的開(kāi)發(fā)者必需提高氣體轉(zhuǎn)運(yùn)組分的濃度，例如高達(dá)65體積％[歐洲專(zhuān)利號(hào)0307087B1，
公開(kāi)日1994年6月8日]。然而，乳液中PFOC濃度的升高不可避免地伴隨著制劑粘度的急劇上升。所以，具有高PFOC濃度的乳液，雖然絕對(duì)氧容量高，但無(wú)法對(duì)組織提供足夠有效的供氧，這歸因于絕對(duì)氧容量/粘度比決定的動(dòng)態(tài)氧容量小。當(dāng)制劑的粘度高時(shí)，心血管系統(tǒng)的補(bǔ)償性反應(yīng)-涉及增加最小容積并升高血液的流變性質(zhì)-既無(wú)法提供足夠的大血管灌注，也無(wú)法提供有效循環(huán)，并進(jìn)而擾亂對(duì)組織的氧傳遞。
●PFOC乳液的反應(yīng)原性相對(duì)較高。反應(yīng)原性首先與穩(wěn)定劑中過(guò)氧化物游離基的形成有關(guān)[L.E.McCoy，C.A.Berker，T.H Goodin，M.J.Barnhart，//Scann.Electron.Microscopy，1984，v.l，p.311]，它形成PFOC顆粒的吸附層，反應(yīng)原性另外與乳液中大顆粒的存在有關(guān)，其被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別為外源性物質(zhì)[S.I.Vorob’ev等，“某些全氟化碳乳液的對(duì)比研究”，發(fā)表在Physiological Acitivity ofFluorine-containing Compounds(Experiment and Clinic)，Pushchino，1995，pp.33-41中(俄語(yǔ))]。
●乳液毒性表現(xiàn)的可能性，通過(guò)可由機(jī)體快速消除的親脂性全氟化碳(傳統(tǒng)上用于制備氣體轉(zhuǎn)運(yùn)血液替代品)對(duì)生物結(jié)構(gòu)的作用而引起，并且可以由血流中乳液微粒的可能聚集和粗化引起。可快速消除的全氟化碳易于與酶系統(tǒng)和生物膜、血液成份和蛋白相互作用；而且在一些研究中證明，它們誘導(dǎo)低血流速率(與人的相當(dāng))的大型試驗(yàn)動(dòng)物的過(guò)敏性反應(yīng)和延遲死亡(50-80天)(A.N.Sklifas，V.V.Obraztsov，K.N.Makarov，D.G.Shekhtman，N.I.Kukushkin，“全氟萘烷乳液對(duì)兔子的毒性機(jī)理研究”，刊于論文集“Pefluorocarbon ActiveMedia for Medicine and Biology.New Aspects of Research”.Pushchino，1993，pp.129-135(俄語(yǔ)))。
●PFOC乳液制劑的高成本，與需要制備各種PFOC及其對(duì)從混合物中純化的高要求有關(guān)，這使它們難以為用戶(hù)接受。
二元PFOC乳液業(yè)已為人們所了解(參見(jiàn)例如USSR專(zhuān)利號(hào)797546，公開(kāi)在公報(bào)“Otkrytiya，Izobreteniya，…”，第2期，1981年1月15日，或RF專(zhuān)利號(hào)2088217，公開(kāi)在公報(bào)“Izobreteniya…(Zayavki…，)”，第24期，1997年8月27日)，其中，為了降低毒性，除含有可快速消除的全氟化碳以外，還含有可緩慢消除的物質(zhì)，例如全氟化叔胺類(lèi)化合物，其具有明確的疏脂性并不以任何方式與生物對(duì)象相互作用。譬如，已經(jīng)證實(shí)，乳液組合物中可緩慢消除的全氟三丁基胺的存在及在器官中的長(zhǎng)期蓄積不會(huì)引起任何病理變化，其在相當(dāng)于動(dòng)物壽命的時(shí)間過(guò)程中滯留于不同器官的巨噬細(xì)胞中(因此其并不是出于醫(yī)藥目的)。這已經(jīng)通過(guò)30多年旨在發(fā)現(xiàn)毒性和可能的致癌性的研究以及16年全氟有機(jī)化合物乳液(含有其他相對(duì)緩慢消除的全氟化叔胺類(lèi)化合物)的臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)得以證實(shí)[Biomaterials，artificial cells，and artificial organs.1988，vo.16，No.1-3，SpecialIssue from III International Symposium on“Blood Substitutes”；A.M.Golubev，Advances in and Prospects of Studying the Influence ofFluorocarbon Blood Substitutes on Biological Systems./Perfluorocarbon Active Media for Medicine and Biology(New Aspectsof Research).PushchinoONTI of Pushchino Research Center，俄羅斯科學(xué)院，1993，pp.88-93(俄語(yǔ))]。
RF專(zhuān)利號(hào)2088271所述的二元PFOC乳液在其組分的配方上最接近本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的乳液。它含有比例為40-50體積％1-10體積％的可快速消除的親脂性全氟化碳-全氟萘烷(PFD)或全氟辛基溴和可緩慢消除的疏脂性全氟化叔胺-全氟N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶(PFMCP)的混合物，并且通過(guò)2-6％的磷脂穩(wěn)定化。在此類(lèi)乳液的靜脈內(nèi)給藥時(shí)，在60天的觀察期內(nèi)兔子100％存活。然而，這種乳液具有高粘度(14-16cP)，如上所述，雖然該制劑的絕對(duì)氧容量高，卻導(dǎo)致動(dòng)態(tài)氧容量急劇降低且無(wú)法提供有效的氧傳遞。
此外，使用親脂性PFD和疏脂性PFMCP這樣得在其物理性質(zhì)上差別顯著的PFOC，導(dǎo)致乳液顆粒內(nèi)氟化碳相的簇合，這使穩(wěn)定劑的選擇復(fù)雜化并損害乳液的穩(wěn)定性。所以，乳液的分散度在儲(chǔ)存期間和當(dāng)乳液進(jìn)入血流中時(shí)都會(huì)發(fā)生變化。
最后，在該發(fā)明中用各種高度純化的全氟萘烷和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶制備乳液，如上所述，這使PFOC乳液明顯更昂貴。
有一種已知的PFOC乳液，其在組成和組分的比例上與本發(fā)明要求保護(hù)的乳液最接近[見(jiàn)RF專(zhuān)利號(hào)2070033，公開(kāi)在公報(bào)“Izbreteniya…(Zayavki，…)”，第34期，1997年8月27日]。該乳液含有全氟萘烷的順式-和反式異構(gòu)體的形式的全氟化碳和全氟化叔胺全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶，兩種組分的濃度較低分別為7體積％和3.5體積％，并且它是通過(guò)分子量為6,000-8,000道爾頓(Da)的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物穩(wěn)定化的，并且乳液顆粒的平均大小是0.08-0.1μm。具有較小絕對(duì)氧容量值(在pO2為760mmHg下氧為7體積％)的該組合物因其粘度小(3.5cP)而確保具有比其他已知PFOC乳液更高的動(dòng)態(tài)氧容量(見(jiàn)所述RF專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中的表1)，即它確保氧更好地傳遞到組織。由于PFOC制劑中高比例的可緩慢消除的PFMCP(PFMCP/PFD比例＝1∶2)和高水平的微粒的單分散性及其大小，其對(duì)大型動(dòng)物無(wú)毒。然而，RF專(zhuān)利號(hào)2070033所述的乳液存在一些缺點(diǎn)由于在乳液的制造過(guò)程和儲(chǔ)存期間穩(wěn)定劑中過(guò)氧化物化合物的形成導(dǎo)致其反應(yīng)原性較高；在乳液反復(fù)冷凍-解凍時(shí)、當(dāng)乳液進(jìn)入血流時(shí)、和當(dāng)它與高分子量葡聚糖接觸時(shí)，其沒(méi)有足夠的穩(wěn)定性，因?yàn)樵撊橐旱慕M成中使用了兩種在物理化學(xué)性質(zhì)上非常不同的PFOC；而且其制備成本高，這是因?yàn)槭褂昧烁叨燃兓腜FD和PFMCP。
現(xiàn)有技術(shù)中已知一種制備用于醫(yī)藥目的的PFOC乳液的方法，在該方法中鑒于反應(yīng)原性建議減小乳液微粒的平均大小并提高乳液微粒的單分散性(參見(jiàn)RF專(zhuān)利號(hào)2070033的說(shuō)明書(shū))。通過(guò)把兩種形式的液態(tài)PFOC的混合物滴加到穩(wěn)定劑的水溶液可以獲得這些性質(zhì)，由此防止宏觀界面的產(chǎn)生，增加PFOC與穩(wěn)定劑在預(yù)乳液制備步驟中的接觸時(shí)間和面積。在雙回路均化系統(tǒng)中在均化器回路中12次再循環(huán)的過(guò)程中可以制備亞微米乳液。按照所引用發(fā)明的說(shuō)明書(shū)，交替使用均化器的第一和第二回路，由此可以減慢均化過(guò)程，因?yàn)閺牡诙芈贩祷氐谝换芈穼?dǎo)致預(yù)乳液微粒粗糙，甚至產(chǎn)生PFOC的液滴，它不可避免地形成并滯留在第一回路的隔室和管的側(cè)壁上，進(jìn)入到業(yè)已細(xì)分散的分散乳液中。此外，正如上面評(píng)論乳液的配制時(shí)提到的，該方法無(wú)法阻止過(guò)氧化物化合物的形成。
本發(fā)明的另一目的在于開(kāi)發(fā)了一種預(yù)乳液和亞微米乳液的制備方法，在保持體系的高度單分散性并具有規(guī)定的小尺寸微粒的同時(shí)，其可以抑制在制備乳液過(guò)程中及其儲(chǔ)存期間過(guò)氧化物化合物的形成。
本發(fā)明的另一目的在于減小資本投入，簡(jiǎn)化和加快制備PFOC乳液的過(guò)程，這對(duì)于藥物的工業(yè)化生產(chǎn)是必需的。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是在已知的醫(yī)藥用目的PFOC乳液基礎(chǔ)上完成的，其含有可快速消除的全氟化碳和可緩慢消除的全氟化叔胺、穩(wěn)定劑和含有能量代謝底物的生理可接受鹽水溶液，按照本發(fā)明，該乳液進(jìn)一步含有至少三種可快速消除的C7-C10全氟化碳的順式-和反式異構(gòu)體摻加物和至少三種可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺摻加物，它們?cè)谖锢砘瘜W(xué)性質(zhì)上接近主要全氟有機(jī)化合物，例如在己烷中溶解的臨界溫度上，還含有少量的H-全氟鏈烷烴摻加物?？煽焖傧娜紦郊游锏暮坎怀^(guò)主要全氟化碳含量的15％；可緩慢消除的全氟化叔胺摻加物的含量不超過(guò)主要全氟化叔胺含量的50％；和H-全氟鏈烷烴摻加物的含量不超過(guò)0.1體積％。作為可快速消除的全氟化碳可以使用全氟萘烷的順式-和反式-異構(gòu)體的混合物或全氟辛基溴，作為可緩慢消除的PFOC可以使用全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶。作為穩(wěn)定劑可以使用分子量為6,000-10,000Da的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物。
全氟化碳和全氟化叔胺的比例是2∶1或3∶1。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的乳液含有6體積％的全氟萘烷的順式-和反式-異構(gòu)體形式的主要可快速消除全氟化碳和總量為0.7體積％的可快速消除C7-C10全氟化碳摻加物，該摻加物含有全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式-全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、順式-全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物；2.3體積％的主要可緩慢消除的全氟化叔胺-全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶異構(gòu)體混合物和總量為1.0體積％的可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺摻加物，該摻加物含有全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式-異構(gòu)體、全氟甲基丙基-(甲基環(huán)戊基)-胺的異構(gòu)體和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的混合物；和含量為0.02體積％的H-全氟鏈烷烴摻加物。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，可快速消除的PFOC與可緩慢消除的PFOC的比例是2∶1。分子量為8000Da的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物的含量是4％，該共聚物中聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段的比例是4∶1。
當(dāng)PFOC乳液用作血漿替代品并用于器官的灌注時(shí)，所述的生理可接受鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。
當(dāng)所述的乳液在pharmaco-ice-chip心麻痹的過(guò)程中用于對(duì)脫離血流心臟的抗缺血性保護(hù)時(shí)，所述的鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸鈉、5mM的β-羥丁酸鈉、5mM的琥珀酸鈉、5mM的谷氨酸鈉和5mM的?；撬?。
全氟化碳和全氟化叔胺的上述含量和組成相當(dāng)于精制過(guò)的PFD和PFMCP的組成，其本身(在分離的培養(yǎng)淋巴細(xì)胞中試驗(yàn))或在乳液的制劑中均基本不顯示任何毒性(在小型嚙齒動(dòng)物和嚙齒動(dòng)物中)，與不含有其他PFOC摻加物的各個(gè)高度純化的PFD和PFMCP相類(lèi)似(表1和2)。這應(yīng)該這樣解釋PFOC類(lèi)化合物的毒性不是源自其形式，而是源自不完全氟化混合物的存在。如果不存在后者，則導(dǎo)致毒性的其他因素是水相中氟的濃度、穩(wěn)定劑的去污性質(zhì)、過(guò)氧化物的出現(xiàn)和乳液中粗糙或易聚結(jié)微粒的存在。如RF專(zhuān)利2088217的說(shuō)明書(shū)表3中所述的數(shù)據(jù)所示，由于在乳液組成中僅使用可快速消除的高親脂性全氟有機(jī)化合物，可能導(dǎo)致大動(dòng)物如兔子的死亡；而引入疏脂性的，即可緩慢消除的PFMCP組分，可以使這種毒性降低，其結(jié)果是在給予20ml PFOC乳液/kg體重后60天內(nèi)兔子的存活率達(dá)到100％。PFOC乳液在這個(gè)參數(shù)上的比較證明(表2)我們請(qǐng)求獲得專(zhuān)利的組合物即使在施用指定劑量的20倍后也不會(huì)導(dǎo)致兔子的死亡。此外，如果在施用只由PFD制成的乳液(使兔子100％死亡)之前、同時(shí)、或之后至少一周內(nèi)給予本專(zhuān)利的組合物，動(dòng)物能夠全部存活(表2)。
乳液制劑中存在的雜質(zhì)PFOC具有接近于主要PFOCs結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)并且構(gòu)成一組具有漸變的親脂性-疏脂性特性的PFOC(

圖1，表3)。這使得在乳液微粒內(nèi)部形成一個(gè)更加均勻而不簇合的氟化碳相，提高了乳液微粒的穩(wěn)定性，減小了導(dǎo)致微粒粗糙化的分子內(nèi)蒸餾現(xiàn)象，抑制了微粒進(jìn)入血流時(shí)和反復(fù)冷凍和與葡聚糖高分子膨脹劑接觸時(shí)微粒的聚集(表4)。
氟化碳相中一組顯著疏脂特性的PFOC的存在，特別是全氟化叔胺出現(xiàn)在氟化碳相的表面，可以使與穩(wěn)定劑-也就是聚氧化乙烯-聚氧化丙稀嵌段共聚物-之間更好地相互作用，并將其保留在吸附層中。因此，乳液微粒的表面變得較少疏松，獲得改進(jìn)的流變性質(zhì)降低粘度，并且由此在同樣的絕對(duì)氧容量下具有更高的動(dòng)態(tài)氧容量，同時(shí)提高了在體外(表4)和在血流內(nèi)的穩(wěn)定性，其表現(xiàn)為乳液循環(huán)的時(shí)間增加(表5)。
在已知的文獻(xiàn)來(lái)源中不曾發(fā)現(xiàn)含有這樣若干PFOC的摻加物的PFOC乳液的描述，這些PFOC在物理化學(xué)參數(shù)上不同，使它們構(gòu)成特性從親脂性逐漸變?yōu)槭柚缘囊幌盗械幕衔铩?br> 在FRG公開(kāi)申請(qǐng)?zhí)?325100 A1中描述了一種PFOC乳液，其含有1-5％的H-全氟鏈烷烴摻加物。該申請(qǐng)的作者相信這可以改善乳液的氧轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)并通過(guò)減少PFOC純化的費(fèi)用降低其成本。然而，我們進(jìn)行的分析卻證明在乳液制劑中大于1重量％(0.5體積％)的H-全氟鏈烷烴含量可能導(dǎo)致對(duì)分離培養(yǎng)細(xì)胞和完整機(jī)體的毒性。
PFOC的組成決定了具體穩(wěn)定劑的選擇。
目前，為了制備可快速消除的PFOC的乳液，使用有機(jī)來(lái)源的昂貴磷脂，其對(duì)親脂性PFOC具有高親和力，并且為了防止過(guò)氧化物氧化需要抗氧添加劑。在從兩種具有相對(duì)接近的親脂性-疏脂性的PFOC(全氟萘烷和全氟三丙基胺)制備二元組合物的情況中，使用磷脂與聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物的混合物[USSR專(zhuān)利號(hào)797546，屬于Green Cross Corp.]。用一種合成的廉價(jià)聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物來(lái)穩(wěn)定含有多種疏脂性PFOC的乳液。此類(lèi)穩(wěn)定劑是例如，動(dòng)物機(jī)體無(wú)法消除的全氟丁胺，因此只能用于試驗(yàn)性藥理學(xué)和生理學(xué)中；或者PFMCP和不太成功的PFD和PFMCP的混合物。本發(fā)明提出的PFOC組合物，由數(shù)種具有逐漸改變的親脂性-疏脂性的PFOC組成，也在聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物的作用下得到充分穩(wěn)定成為乳化形式，因此該乳液明顯地更廉價(jià)并使得能夠通過(guò)簡(jiǎn)單的方法減小在乳液制造和儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生氫過(guò)氧化物的危險(xiǎn)，但不另外向制劑中引入抗氧劑。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是在制備PFOC乳液的已知方法基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的，該已知方法包括通過(guò)使液態(tài)PFOC經(jīng)過(guò)穩(wěn)定劑的水溶液和并將所得混合物在雙回路高壓均化器中多次均化來(lái)混合去熱原的組分，按照本發(fā)明，在組分混合之前，用二氧化碳?xì)怏w飽和液態(tài)PFOC的混合物和穩(wěn)定劑水溶液，此后將穩(wěn)定劑水溶液在不超過(guò)75℃的溫度下加熱，隨后把液態(tài)PFOC的混合物引入數(shù)個(gè)噴嘴，在強(qiáng)烈攪拌和通入二氧化碳?xì)怏w下，喂入到穩(wěn)定劑冷卻水溶液內(nèi)，使所得的粗分散預(yù)乳液經(jīng)過(guò)均化器的第一回路數(shù)次，此后將細(xì)分的預(yù)乳液在均化器的第二回路中在二氧化碳?xì)怏w通入下均化直至獲得所需分散度，再加入鹽水組分。將所得的藥物形式傾入容器內(nèi)。
與二氧化碳?xì)怏w混合使組分飽和可以提供這樣的條件，在這些條件下乳液制備中過(guò)氧化物化合物的形成被最小化，過(guò)氧化物化合物的存在以及粗糙微粒的存在造成乳液反應(yīng)原性的產(chǎn)生(表5)。在試驗(yàn)條件下，從施用劑量為10ml/kg體重的乳液后兔子外周血液內(nèi)中性白細(xì)胞含量的降低可以判斷反應(yīng)原性是否存在。從精神抑制指數(shù)的值定量計(jì)算出反應(yīng)原性的程度精神抑制指數(shù)增加超過(guò)3個(gè)單位是乳液顯著反應(yīng)原性的指標(biāo)[M.V.Berkos，Emulsions of PerfluorocarbonCompounds in Experimental Intravenous Administration.Abstract ofCandidate’s Thesis，Leningrad，1991]。
使穩(wěn)定劑(proxanol)的水溶液升溫可以使溶液去熱原，無(wú)需使其經(jīng)過(guò)損害穩(wěn)定劑質(zhì)量并改變其分子量分布和表面活性性質(zhì)的吸附劑。偏離指定溫度值有損于穩(wěn)定劑的表面活性或增多其中氫過(guò)氧化物的含量。
強(qiáng)烈攪拌下把液態(tài)PFOC向穩(wěn)定劑水溶液中噴射樣引入且同時(shí)使所得混合物經(jīng)過(guò)高壓均化器，可以加快制備預(yù)乳液的過(guò)程。PFOC進(jìn)料、攪拌和混合物經(jīng)過(guò)均化器的速率以這樣的方式調(diào)節(jié)，以防止宏觀PFOC/水界面的形成，這是獲得單分散性乳液的先決條件。
由于連續(xù)使用兩個(gè)均化器回路，與原型相比，再循環(huán)的次數(shù)從12減少到9。
所以，所述的方法可以獲得大批的乳液，減少過(guò)氧化物化合物的形成，同時(shí)保持乳液微粒的高單分散性在0.05-0.1μm的水平(表6)。
使用欠精制的全氟化碳和全氟化叔胺的混合物代替各高度純化PFOC，以及一種簡(jiǎn)單和更快速的技術(shù)使得實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第三個(gè)目的成為可能降低制造乳液的費(fèi)用并使制劑的成本降低了至少2-或5倍，同時(shí)提高乳液的穩(wěn)定性并改進(jìn)了乳液的流變性質(zhì)。由此敞開(kāi)了工業(yè)制造和PFOC乳液在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用的前景。
通過(guò)圖1解釋了本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，其中雙組分體系的溫度-組分相圖代表了不同種類(lèi)的PFOC，包括本發(fā)明中的PFOC乳液制劑。
PFMCP摻加物的區(qū)帶用“a”表示，PFD摻加物的區(qū)帶用“b”表示，箭頭“c”是指向疏脂性可緩慢消除PFOC的區(qū)域的方向，箭頭“b”是指向疏脂性可快速消除PFOC的區(qū)域的方向。
可以看出，PFMCP摻加物和PFD摻加物占據(jù)在相圖和己烷中溶解臨界溫度的中間位置。所以，乳液微粒中PFOC組分是具有逐漸改變性質(zhì)的物質(zhì)的混合物，這確保其全值互溶解，不形成擾亂乳液微粒均勻性和穩(wěn)定性的單獨(dú)的簇。
本發(fā)明方法的實(shí)質(zhì)是由圖2表示，其中如圖所示的均化器有第一回路A和第二回路B。第一回路A包括具有高速攪拌器2的恒溫反應(yīng)器1、高壓室3、換向閥4。第二回路B包括具有高速攪拌器6的恒溫反應(yīng)器5、高壓室7、出口換向閥8和接受容器9。
制備PFOC乳液的方法以下列方式進(jìn)行。向均化器第一回路的恒溫反應(yīng)器1中加入穩(wěn)定劑的水溶液，用二氧化碳?xì)怏w飽和，并且在不高于75℃的溫度下加熱12-14小時(shí)。隨后冷卻該穩(wěn)定劑溶液，用二氧化碳?xì)怏w飽和的滅菌去熱原PFOC的混合物通過(guò)噴嘴方式投料進(jìn)入到所述溶液內(nèi)，同時(shí)接通高速攪拌器2。所得粗糙預(yù)乳液在300-400kg/cm2的壓力和向該反應(yīng)器內(nèi)恒定通入二氧化碳?xì)怏w下經(jīng)過(guò)第一高壓室3數(shù)次。隨后預(yù)乳液流借助于閥4直接進(jìn)入到均化器的第二回路的第二恒溫反應(yīng)器，并且在400-500kg/cm2的壓力下經(jīng)過(guò)第二高壓室7數(shù)次，直至獲得所需大小的微粒。均化過(guò)程是在反應(yīng)器的恒定冷卻和向兩個(gè)反應(yīng)器內(nèi)通入二氧化碳?xì)怏w的同時(shí)進(jìn)行的。隨后接通攪拌器6，將滅菌去熱原鹽水溶液(ASS)進(jìn)料到反應(yīng)器5中，此后該溶液與PFOC混合物一起攪拌均勻，所得藥用形式的PFOC乳液借助于閥8直接分配到接受容器9中。
已知利用全氟有機(jī)化合物的乳液可以治療不同原因的貧血、出血、創(chuàng)傷、燒傷、心臟的和腦的心源性休克缺血性損傷、顱腦損傷、冠狀血流和腦血流紊亂，作為高效灌注介質(zhì)用于移植器官的保存，用于心臟修復(fù)手術(shù)中灌注和非灌注性抗缺血保護(hù)作用，用于人造循環(huán)裝置中，當(dāng)進(jìn)行化療和放療時(shí)用于肢端的局部灌注，在血管疾病的X射線(xiàn)、超聲和NMR診斷中作為造影劑，作為作用于免疫系統(tǒng)的工具，和在接受灌注的器官上進(jìn)行的藥理學(xué)、生理學(xué)和生物物理研究的工具。
除了上述用途以外，建議使用我們獲得的乳液來(lái)治療氣脂性(air-and-fat)血管栓塞、肢端的閉塞性血管疾病，在親脂性毒性化合物中毒的情況中用于解毒，并且用于預(yù)防多種異生素引起的毒性損傷。
發(fā)明詳述本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例加以說(shuō)明，這些實(shí)施例僅僅以具體實(shí)施方式
來(lái)證明實(shí)施本發(fā)明的可能性。
實(shí)施例1制備一種優(yōu)選方案的PFOC乳液組合物向恒溫反應(yīng)器1中加入1.8升分子量為8000Da的穩(wěn)定劑的10％滅菌水溶液，用二氧化碳?xì)怏w飽和，在70℃下加熱12小時(shí)，在冷卻穩(wěn)定劑溶液后，接通高速攪拌器2，將用二氧化碳?xì)怏w飽和的200ml滅菌去熱原PFOC混合物通過(guò)兩個(gè)噴嘴進(jìn)入到反應(yīng)器中?；旌衔锖斜壤秊?∶1的可快速消除的全氟化碳和可緩慢消除的全氟化叔胺，也就是，6.0體積％的全氟萘烷與總量為0.7體積％的全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、順式-全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物，2.3體積％的全氟-N-4-(甲基環(huán)己基)-哌啶與總量為1.0體積％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟-甲基丁基-環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式-異構(gòu)體、全氟甲基丙基-(甲基-環(huán)戊基)-胺的異構(gòu)體和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的混合物，和0.02體積％的H-全氟鏈烷烴混合物。使形成的粗糙乳液在350kg/cm2的壓力下經(jīng)過(guò)均化器第一回路的高壓室3共四次，隨后在450kg/cm2的壓力和18-22℃及恒定通入二氧化碳?xì)怏w下經(jīng)過(guò)該均化器第二回路的高壓室7共五次。在該均化器第二回路的反應(yīng)器5中，所得的亞微米乳液與濃鹽水制劑混合，使最終的藥用形式的乳液含有10體積％PFOC、4％的穩(wěn)定劑、102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。最終包裝的制劑是與血漿等滲的具有280mOcm滲透壓的組合物，粘度為2.5cP，pH7.3，游離氟離子的濃度是5×10-6M，過(guò)氧化物的濃度是50μm。乳液微粒的平均大小是0.07μm，0.2-0.3μm微粒的混合物在計(jì)算機(jī)電子顯微鏡檢查中小于1％。腹膜內(nèi)給藥對(duì)小鼠的LD50值是160ml/kg。以1周為間隔5次靜脈內(nèi)施用20ml后兔子的存活率在觀察3個(gè)月后為100％。乳液以冷凍形式儲(chǔ)存，5次冷凍-解凍后乳液微粒的大小是0.11μm(表4)。
實(shí)施例2乳液按照實(shí)施例1所述方法制備，但可快速消除的PFOC與可緩慢消除的PFOC的比例是3∶1，組合物中可快速消除全氟化碳是含量為6.4％的全氟萘烷和1.1％的全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式-全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷的混合物，組合物中可緩慢消除的PFOC是1.8％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-哌啶和0.7％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基-環(huán)己基)-胺、全氟甲基-丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式-異構(gòu)體的混合物，和0.01體積％的H-全氟鏈烷烴混合物。使預(yù)乳液在450kg/cm2的壓力下經(jīng)過(guò)均化器第一回路的高壓室3共三次，該乳液在550kg/cm2的壓力下經(jīng)過(guò)該均化器第二回路的高壓室7共5次。所得PFOC乳液的微粒平均直徑是0.07μm，直徑0.2-0.3μm的微粒的比例是0.9％。小鼠的LD50值是150mg/kg體重。得到去熱原PFOC乳液，其過(guò)氧化物的濃度是75mM。靜脈內(nèi)施用20ml的PFOC乳液后兔子的存活率在觀察90天后為100％。
用乳液代替狗中55％的失血，代替大鼠中65％的失血。動(dòng)物的存活率為100％。
實(shí)施例3按照實(shí)施例2所述制備PFOC乳液，在正常體溫灌注的循環(huán)方案中用作犬腎保存用的灌注組合物。灌注壓確立之前(組織水腫產(chǎn)生之前)腎的保存時(shí)間是36小時(shí)。在灌注過(guò)程中，每9小時(shí)更換一次乳液。在把被灌注的腎移植到受體狗時(shí)，恢復(fù)血流后移植物立刻開(kāi)始分泌尿。
實(shí)施例4按照實(shí)施例1所述的方法制備乳液，但用具有6,000Da平均分子量的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物作為穩(wěn)定劑，在500kg/cm2的壓力下在該均化器第一回路的室3中細(xì)分PFOC預(yù)乳液，在550kg/cm2的壓力下在該均化器第二回路的室7中細(xì)分PFOC預(yù)乳液，PFOC乳液的最終藥用形式的鹽水制劑含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、和11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸鈉、5mM的β-羥丁酸鈉、5mM的琥珀酸鈉、5mM的谷氨酸鈉、5mM的牛磺酸。所得PFOC乳液的微粒平均直徑是0.06μm，直徑0.2-0.3μm的微粒的比例是1.1％。對(duì)小鼠的LD50值是130ml/kg體重。過(guò)氧化物的濃度是100μM。該乳液用于pharmaco-ice-chip心麻痹。將犬心臟分離置于一個(gè)單一心-肺設(shè)備中，用冷卻至16℃的PFOC乳液灌注30分鐘。隨后將心臟與灌注系統(tǒng)斷開(kāi)并在6℃的PFOC乳液中浸泡4小時(shí)。將心臟與填充有PFOC乳液的灌注系統(tǒng)相連并且在16℃下灌注15分鐘。此后心臟與受體狗的股骨血管相連。在6例中有4例，移植后心臟的電學(xué)和收縮作用得到恢復(fù)而無(wú)需額外的電刺激；在其余兩例中是在電刺激的首次放電后恢復(fù)的。所有病例中均未觀察到心臟機(jī)能不全的癥狀。
實(shí)施例5一種治療氣脂性血管栓塞的方法。在試驗(yàn)中通過(guò)給兔子靜脈內(nèi)施用10ml的粗糙分散的水包玉米油乳液來(lái)誘發(fā)氣脂性栓塞，該乳液具有10-300μm的微粒并有小空氣泡。該試驗(yàn)是在22只體重3-3.5kg的動(dòng)物上進(jìn)行。按照實(shí)施例2所述的方法制備PFOC乳液，在失去知覺(jué)之后20分鐘或在呼吸節(jié)律紊亂或呼吸停止后3-4分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)施用給予兔子該乳液。氣脂性栓塞的治療基于利用了下列優(yōu)點(diǎn)乳液微粒的非常大的吸附表面，微粒的吸附層中和水相中表面活性劑的相對(duì)過(guò)量，高分散微粒滲透到部分閉塞血管內(nèi)并誘發(fā)乳化的能力，尺寸的減小和對(duì)脂肪氣體滴的吸附，其結(jié)果是使血管重新開(kāi)放并恢復(fù)物質(zhì)代謝。PFOC乳液的治療有效性表現(xiàn)在使動(dòng)物脫離因動(dòng)物腦血流紊亂的呼吸停止導(dǎo)致的昏迷和臨床死亡狀態(tài)。在完成全量(10-15ml/kg體重)PFOC乳液的給藥之后，兔子恢復(fù)知覺(jué)，睜開(kāi)眼，恢復(fù)乳頭反射。呼吸紊亂之后PFOC乳液的給藥可以在數(shù)分鐘內(nèi)恢復(fù)動(dòng)物的呼吸，并在呼吸停止、將動(dòng)物與人工肺換氣設(shè)備相連的情況中恢復(fù)自主呼吸。
實(shí)施例6一種治療肢端閉塞性血管損傷的方法。通過(guò)給它們過(guò)量喂食富含高含量膽甾醇產(chǎn)品的物質(zhì)可以在兔子中形成閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化的模型。通過(guò)超聲多普勒回波描記術(shù)測(cè)定肢端血流的流變特性，并借助于非介入性傳感器測(cè)定后腿的股骨和腳組織中氧分壓(pO2)的動(dòng)力學(xué)。為了比較治療效果，用rheopolyglucium靜脈內(nèi)給藥(一種公知的流變活性制劑)。rheopolyglucium(5ml/kg體重)使血流增加10±3％并且使組織pO2平均增高6±2％。PFOC乳液以5ml/kg體重的劑量靜脈內(nèi)給藥后，也可以觀察到血流的改善，如同rheopolyglucium給藥之后，但這種情況中組織pO2壓的值提高了25±5％(p＜0.02)。
實(shí)施例7一種治療親脂性化合物引起的中毒損傷的方法。按照實(shí)施例1制備的PFOC乳液用作吸附進(jìn)入血流的親脂性化合物(例如乙醇)的工具，由此降低這些親脂性化合物的作用濃度，并且減慢了其進(jìn)入組織的過(guò)程。給體重250-290g的10只大鼠經(jīng)口施用致死劑量的33％乙醇水溶液，劑量是4g乙醇/kg體重。8只動(dòng)物死亡。第二組的10只動(dòng)物，在給予致死劑量的乙醇之后，靜脈內(nèi)給予5ml/kg劑量體重的PFOC乳液。只有1只動(dòng)物死亡。
實(shí)施例8一種預(yù)防中毒損傷的方法A)按照實(shí)施例1制備的PFOC乳液用作肝臟中PFOC蓄積后早期抑制肝臟的一氧化物酶功能的工具，減小異源性異生素的損傷作用，異生素的代謝產(chǎn)物比起始物質(zhì)具有更強(qiáng)的毒性。在對(duì)大鼠的試驗(yàn)中，為了減小醚麻醉的毒性后果，通過(guò)在醚麻醉之前6小時(shí)靜脈內(nèi)給予PFOC乳液可以誘發(fā)對(duì)肝臟的解毒機(jī)能的抑制。乙醚代謝的抑制可以降低醚羥基化產(chǎn)物的生成速率，醚羥基化產(chǎn)物比醚本身毒性更強(qiáng)。在沒(méi)有用PFOC乳液預(yù)處理的大鼠中，在一天內(nèi)兩倍超劑量的醚麻醉在3-4天內(nèi)在肝臟組織中引起顯著的脂肪浸潤(rùn)的發(fā)展和擴(kuò)散性營(yíng)養(yǎng)障礙病變。如果在首次醚麻醉之前以5-7ml/kg體重的劑量靜脈內(nèi)給予動(dòng)物PFOC乳液，隨后兩倍超劑量的醚麻醉僅僅引起肝臟的不明顯擴(kuò)散性病變，但沒(méi)有組織的脂肪浸潤(rùn)產(chǎn)生。
B)按照實(shí)施例1制備的PFOC乳液用作在肝臟內(nèi)PFOC蓄積后后期激活肝臟的一氧化物酶功能、減小異源性異生素的損傷作用的工具，異源性異生素的代謝產(chǎn)物比其起始物質(zhì)毒性小。在對(duì)大鼠的試驗(yàn)中，為了降低氯仿麻醉的毒性后果，必需加快肝臟組織中氯仿代謝。出于這個(gè)目的，給5只大鼠靜脈內(nèi)施用7ml實(shí)施例1制備的PFOC乳液，4天后超劑量進(jìn)行氯仿麻醉達(dá)到呼吸擾亂。在氯仿麻醉之前1天檢查己烯醛睡眠期肝臟的狀況該睡眠期減少至1.5-3分鐘，即與完整動(dòng)物中持續(xù)18-20分鐘的己烯醛睡眠期相比減少5-至7-倍，這一點(diǎn)V.V.Obraztsov等先已證明[Obraztsov V.，Sklifas A.，MaevskiiE.，Shekhtman D.，Kukushkin N.細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)作用是注射全氟萘烷乳液后兔子死亡的一個(gè)原因嗎？//Cytochrome P-450Biochemistry and Biophysics.1992，INCO-TNC，莫斯科，597-600]，這是肝細(xì)胞中苯巴比妥型的細(xì)胞色素P-450含量增加2-至3-倍的結(jié)果。沒(méi)有用PFOC乳液處理的動(dòng)物肝臟，在超劑量的氯仿麻醉之后，具有破壞的征兆、細(xì)胞和線(xiàn)粒體膨脹、脂肪浸潤(rùn)顯著。在氯仿超劑量麻醉之前4天施用PFOC乳液的動(dòng)物中，盡管氯仿劑量大，但觀察不到肝細(xì)胞的破壞和脂肪浸潤(rùn)。增高的解毒活性的保持期與靜脈內(nèi)給予PFOC乳液之后肝臟細(xì)胞蓄積的可快速消除PFOC的半消除期一致。
表1PFD和PFMCP含量不同的混合物和從這些PFOC制備的乳液的毒性*比較

*通過(guò)對(duì)Raji系的培養(yǎng)轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用評(píng)估PFOC的毒性。
表2通過(guò)對(duì)小鼠的半數(shù)致死劑量和兔子的存活率值對(duì)不同PFOC乳液的毒性比較

*不能反復(fù)給藥，因?yàn)樵谥苿┑膯蝿┝拷o藥之后動(dòng)物死亡。
表337℃下某些PFOC在橄欖油脂質(zhì)和紅細(xì)胞膜中的溶解度

*PFD摻混物和PFMCP摻混物如在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式描述中所述。
表4RF專(zhuān)利2070033的乳液和本發(fā)明乳液的穩(wěn)定性比較

*PFD摻混物和PFMCP摻混物如本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的描述中所述。
表5中性白細(xì)胞減少指數(shù)的值作為比較PFOC乳液樣品反應(yīng)原性的指標(biāo)

表6RF專(zhuān)利號(hào)2070033的PFOC乳液和本發(fā)明乳液的主要參數(shù)的比較

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的全氟有機(jī)化合物的乳液可以靜脈內(nèi)給藥，用于補(bǔ)充失血、治療伴隨氧不足或缺血損傷的多種疾病，也用作造影劑和灌注介質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種用于醫(yī)藥目的的全氟有機(jī)化合物的乳液，該乳液含有可快速消除的全氟化碳和全氟化叔胺、穩(wěn)定劑、含能量代謝底物的生理可接受鹽水溶液，其特征在于它進(jìn)一步含有至少三種可快速消除的C7-C10全氟化碳的摻加物和至少三種可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺的摻加物，它們?cè)谖锢砘瘜W(xué)性質(zhì)上接近于所述的主要全氟有機(jī)化合物，所述物理化學(xué)性質(zhì)例如是在己烷中溶解的臨界溫度；和小量的H-全氟鏈烷烴摻加物，可快速消除的全氟化碳摻加物的含量不超過(guò)主要全氟化碳含量的15％，可緩慢消除的全氟化叔胺摻加物的含量不超過(guò)主要全氟化叔胺含量的50％，并且H-全氟鏈烷烴摻加物的含量不超過(guò)0.1體積％。
2.權(quán)利要求1所述的PFOC乳液，其特征在于全氟萘烷順式和反式形式異構(gòu)體的混合物用作所述的主要可快速消除的全氟化碳。
3.權(quán)利要求1所述的PFOC乳液，其特征在于全氟-N-4-(甲基環(huán)己基)-哌啶的異構(gòu)體混合物用作主要可緩慢消除的全氟化叔胺。
4.權(quán)利要求1的PFOC乳液，其特征在于所述的C7-C10全氟化碳摻加物含有全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、全氟二氫化茚、全氟-4-氧代萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物。
5.權(quán)利要求1所述的PFOC乳液，其特征在于所述的可緩慢消除的C11-C13全氟化叔胺摻加物含有全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(甲基環(huán)戊基)-胺和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的順式-和反式異構(gòu)體的混合物。
6.權(quán)利要求1-5所述的PFOC乳液，其特征在于可快速消除的PFOC化合物和可緩慢消除的PFOC化合物的比例是2∶1或3∶1。
7.權(quán)利要求1-5所述的PFOC乳液，其特征在于具有6,000-10,000Da分子量的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀共聚物用作穩(wěn)定劑。
8.權(quán)利要求1、7所述的PFOC乳液，其特征在于穩(wěn)定劑的含量是2-4％。
9.權(quán)利要求1-8所述的PFOC乳液，其特征在于所述的生理可接受的鹽水溶液含有NaCl、KCl、MgCl2、NaHCO3、NaH2PO4和D-葡萄糖。
10.權(quán)利要求1-9所述的PFOC乳液，其特征在于在優(yōu)選方案中它含有-6體積％的全氟萘烷的順式-和反式異構(gòu)體混合物形式的主要可快速消除全氟化碳；-0.7體積％的可快速消除全氟化碳摻加物，其含有全氟甲基二氫化茚、全氟-1-甲基-3-丙基環(huán)己烷、反式-全氟二氫化茚、全氟-4-氧代-萘烷、全氟丁基環(huán)己烷、全氟丙基環(huán)己烷、全氟乙基環(huán)己烷、全氟丁基環(huán)戊烷、順式-全氟-1-甲基-2-乙基環(huán)己烷的混合物；-2.3體積％的全氟-N-4-(甲基-環(huán)己基)-哌啶的異構(gòu)體混合物形式的主要可緩慢消除全氟化叔胺；-全氟化叔胺摻加物，其含有總量為1.0體積％的全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-2-甲基吡咯烷、全氟甲基丁基-(4-甲基環(huán)己基)-胺、全氟甲基丙基-(4-甲基環(huán)己基)-胺的順式-和反式異構(gòu)體、全氟甲基丙基-(甲基-環(huán)戊基)-胺異構(gòu)體混合物和全氟-N-(4-甲基環(huán)己基)-1-甲基哌啶的混合物；-H-全氟鏈烷烴的含量是0.02體積％；-所述共聚物中聚氧化乙烯和聚氧化丙稀嵌段的比例是4∶1，分子量是8,000Da。
11.權(quán)利要求1-7所述的乳液，其特征在于在用于血液替代品和/或器官灌注的情況中，所述的鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4和11mM的D-葡萄糖。
12.權(quán)利要求1-8所述的乳液，其特征在于在用于心麻痹的情況中，所述的鹽水溶液含有102mM的NaCl、5.2mM的KCl、1.8mM的MgCl2、7.7mM的NaHCO3、1.65mM的NaH2PO4、11mM的D-葡萄糖、5mM的丙酮酸鈉、5mM的β-羥丁酸鈉、5mM的琥珀酸鈉、5mM的谷氨酸鈉、5mM的?；撬?。
13.一種制備醫(yī)藥用全氟有機(jī)化合物乳液的方法，該方法包括將液態(tài)全氟有機(jī)化合物的混合物通過(guò)穩(wěn)定劑的水溶液、然后在雙回路高壓均化器中將所得預(yù)乳液多次均化，從而混合無(wú)熱原滅菌組分，其特征在于-混合之前，液態(tài)全氟有機(jī)化合物的混合物和穩(wěn)定劑水溶液用二氧化碳?xì)怙柡?，此后在不超過(guò)75℃下加熱該穩(wěn)定劑水溶液，-在二氧化碳的氣氛中通過(guò)至少兩個(gè)噴嘴將液態(tài)全氟有機(jī)化合物的混合物喂入冷卻的穩(wěn)定劑溶液內(nèi)，-強(qiáng)烈攪拌該預(yù)乳液并同時(shí)使其在300-450kg/cm2的壓力下經(jīng)過(guò)均化器的第一回路，-將該乳液在400-600kg/cm2的壓力下在均化器的第二回路中經(jīng)過(guò)多次均化，-制備預(yù)乳液和后續(xù)均化的操作在二氧化碳?xì)夥罩羞M(jìn)行。
14.權(quán)利要求13所述的乳液制備方法，其特征在于在優(yōu)選方案中所述的穩(wěn)定劑溶液在70℃下加熱12小時(shí)。
15.權(quán)利要求11所述的乳液制備方法，其特征在于使所述的預(yù)乳液經(jīng)過(guò)均化器的第一回路3-4次，隨后該乳液經(jīng)過(guò)第二回路4-5次。
16.全氟有機(jī)化合物的乳液在治療血管氣脂性栓塞中的應(yīng)用。
17.全氟有機(jī)化合物的乳液在治療肢體的閉塞性血管損傷中的應(yīng)用。
18.全氟有機(jī)化合物的乳液在治療和預(yù)防毒性損傷中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于血管內(nèi)給藥的具有氣體轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)的全氟有機(jī)化合物(PFOCs)的乳液，其含有機(jī)體可快速消除的全氟化碳和機(jī)體可緩慢消除的全氟化叔胺，并且進(jìn)一步含有少量的至少三種PFOC摻加物，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上和物理化學(xué)性質(zhì)上接近于主組分，形成一系列的具有逐漸變化性質(zhì)的PFOC。所述的乳液還含有少量H－全氟鏈烷烴摻加物。這樣的組合物能夠在乳液微粒內(nèi)形成更加均勻和穩(wěn)定的非簇合全氟化碳相。該P(yáng)FOC乳液由聚氧化乙烯－聚氧化丙烯共聚物穩(wěn)定。該組合物制劑為乳液在儲(chǔ)存下和進(jìn)入血流時(shí)提高了穩(wěn)定性，并且降低了PFOC乳液的粘度，保證了制劑的高動(dòng)態(tài)氧容量，并改善了對(duì)組織的氧傳遞。當(dāng)制備所述乳液時(shí)，穩(wěn)定劑在高至75℃下加熱，所有組分用二氧化碳?xì)怏w飽和，并且均化是在通入二氧化碳?xì)怏w下進(jìn)行，從而減少過(guò)氧化物的產(chǎn)生，降低反應(yīng)原性。PFOC乳液可以作為治療氣脂性栓塞、肢端閉塞性血管損傷和親脂性毒物中毒，還可用于預(yù)防多種異生素引起的毒性損傷。
文檔編號(hào)A61K33/00GK1454084SQ00819762
公開(kāi)日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2000年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月20日
發(fā)明者瑪耶夫斯基·葉甫蓋尼·伊里奇, 伊萬(wàn)尼斯基·杰里克·洛曼諾維奇, 瑪卡洛夫·基里爾·尼古拉耶維奇, 庫(kù)拉科娃·卡琳娜·米卡洛夫娜, 阿基洛夫·弗拉基米爾·維克多羅維奇, 瑪洛茲·維克多·瓦西里耶維奇, 斯塔洛沃托娃·柳德米拉·尼古拉耶夫娜, 塞妮娜·瑞莎·雅可夫列夫娜, 普希金·森杰·尤里耶維奇, 依娃希娜·阿爾比娜·依萬(wàn)諾夫娜 申請(qǐng)人:佩爾夫托拉科研生產(chǎn)公眾股份公司