專利名稱：一種穩(wěn)定的α－干擾素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的α-干擾素制劑。
干擾素是一種有活性的生物大分子，具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用在國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用治療多種病毒性疾病、腫瘤性疾病，如慢性毛細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病，慢性病毒性乙型肝炎、丙性肝炎。穩(wěn)定的干擾素制劑在國內(nèi)外已有相應(yīng)的產(chǎn)品上市，其中多含有人血清白蛋白作為穩(wěn)定劑，使用人血清白蛋白作為穩(wěn)定劑使生產(chǎn)工藝復(fù)雜化，作為一種血液提取物，人血清白蛋白會帶來血液病毒污染的問題，有污染和傳播疾病的潛在危險，蛋白質(zhì)藥品的特殊性質(zhì)使其對穩(wěn)定劑有更高的要求。目前，除了采用人血清白蛋白之外，蔗糖、葡聚糖、多乙氧基醚、甘露醇、山梨醇以及一些氨基酸等也被應(yīng)用于不同的生物制品中，如α-干擾素、r-干擾素、EPO、IL-2、人生長激素等。中國專利CN1160355A、CN1141808A、CN85101930等文獻(xiàn)資料都有不同程度的報道。但是，用羥乙基淀粉和葡聚糖來穩(wěn)定α-干擾素制劑的方法目前尚無相關(guān)報道。
本發(fā)明描述的是用羥乙基淀粉和葡聚糖作為穩(wěn)定劑的α-干擾素制劑，通過實驗與含有其他穩(wěn)定劑的α-干擾素制劑做了比較，證明了它的優(yōu)點。本發(fā)明的穩(wěn)定的α-干擾素制劑具有如下組成a.10萬-10000萬IU/毫升的α干擾素；b.保持pH4.5-9.0范圍的緩沖體系；c.用羥乙基淀粉和葡聚糖作為穩(wěn)定劑；d.適量的輔料，其中包括適當(dāng)?shù)姆栏瘎⒅軇?、以及一些小分子的糖類、氨基酸等；本發(fā)明采用的穩(wěn)定劑是非血液提取成分的代血漿物質(zhì)，對干擾素有很好的穩(wěn)定效果，α-干擾素制劑的水溶液中穩(wěn)定劑的濃度應(yīng)在1mg/ml以上，最宜為5-60mg/ml。通過不同穩(wěn)定劑的對比實驗，也可以看出使用葡聚糖或羥乙基淀粉對干擾素具有很好的穩(wěn)定效果，比人血清白蛋白的穩(wěn)定性還略好，且沒有血液污染和傳播病毒致病的問題。本發(fā)明的α-干擾素制劑還可進(jìn)一步添加表面活性劑，緩沖劑、等滲劑等。緩沖體系選擇pH4.5-9緩沖對，可以是磷酸、磷酸二氫鈉、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、Tris、甘氨酸等物質(zhì)及其組合，優(yōu)選的是枸櫞酸和磷酸氫二鈉緩沖體系，這兩種成分組合后的pH范圍與人體內(nèi)環(huán)境pH值一致，可減少對人體的刺激性，注射后不會引起不適反應(yīng)，同時該體系成分具有絡(luò)合金屬離子和防止自氧化作用。通過穩(wěn)定性考察，可看出該緩沖體系具有穩(wěn)定α-干擾素制劑的作用。根據(jù)不同的需要可在該干擾素制品中加入相應(yīng)的賦形劑制成各種不同的劑型，如制備成膏劑時加入一定的乳化劑，制備成片劑時加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?。本發(fā)明的制劑可以制成的劑型包括注射劑、凍干制劑、片劑、涂劑、軟膏劑、栓劑、口服噴劑、脂質(zhì)體、PEG干擾素、滴眼劑等。其中注射劑、凍干劑中根據(jù)需要可以加入適量的防腐劑，如苯酚、間-甲酚、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯、尼泊金或者它們的混合物。本發(fā)明的α-干擾素制品穩(wěn)定、低毒，可以像已有的α-干擾素制品那樣使用。經(jīng)過長時間穩(wěn)定性實驗觀察，本發(fā)明的α-干擾素制品表現(xiàn)出卓越的穩(wěn)定性。
以下通過實施例詳細(xì)說明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實施例并非對本發(fā)明的限制。舉例1將20mg/ml的葡聚糖加到由pH值為7.2左右的枸緣酸和磷酸氫二鈉緩沖體系，配制的重組α-干擾素(300萬IU/ml)溶液中，溶液中還包括等滲劑氯化鈉4.0mg/ml。經(jīng)過無菌過濾，每1ml分裝于安瓿瓶中，冷凍干燥。于4℃保存，測定冷凍干燥產(chǎn)物干擾素的活力。以凍干前的干擾素活力為基準(zhǔn)。舉例2依據(jù)例1用20mg/ml羥乙基淀粉代替葡聚糖制成凍干制劑，測定其活力。舉例3依據(jù)例1用20mg/ml的人血清白蛋白代替葡聚糖制成凍干制劑，測定其活力。舉例4依據(jù)例1將葡聚糖的含量減半，即10mg/ml，再加入羥乙基淀粉10mg/ml，制成凍干制劑，測定其活力。舉例5依據(jù)例1將枸櫞酸和磷酸氫二鈉緩沖體系改為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉緩沖體系，其它不變，測定其活性。舉例6將20mg/ml的葡聚糖加由pH值為7.2左右的緩沖溶液配制的重組α-干擾素(300萬IU/mL)溶液中，溶液中還包括等滲劑氯化鈉4.0mg/ml，防腐劑1.4mg/ml，其中常使用的防腐劑有甲酚、苯酚、羥苯甲醇甲酯或是它們的混合物。經(jīng)過除菌過濾后，每1ml分裝在一個安瓿瓶中。置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例7依據(jù)例5用20mg/ml的羥乙基淀粉代替葡聚糖制成水針制劑，置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例8依據(jù)例5用20mg/ml的人血清白蛋白代替葡聚糖制成水針制劑，置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例9依據(jù)例5將葡聚糖的含量減半，即10mg/ml，再加入羥乙基淀粉10mg/ml，制成水針制劑，置于2-10℃下保存，測定其活力。舉例10將例1中的冷凍干燥的α-干擾素1000mg，淀粉5000mg，蔗糖5000mg混合均勻，制粒，加入硬脂酸鎂100mg，混勻，壓片，制成1000片10mg規(guī)格的α-干擾素片劑。通過穩(wěn)定性實驗的數(shù)據(jù)可以看出，采用葡聚糖或羥乙基淀粉等代血漿物質(zhì)對干擾素制劑有很好的穩(wěn)定作用。穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)表1.干擾素穩(wěn)定性的考察，實施例1-9；(單位3MIU/ml考察溫試驗25℃)
2.干擾素穩(wěn)定性的考察，實施例1-9(單位3MIU/ml考察溫試驗4℃)
權(quán)利要求
1.具有如下組成的穩(wěn)定的α-干擾素制劑a.10萬-10000萬IU/毫升的α-干擾素；b.保持pH4.5-9.0)范圍的緩沖體系；c.用羥乙基淀粉和/或葡聚糖作為穩(wěn)定劑；d.適量的防腐劑，助溶劑、小分子的糖、氨基酸、以及其他適量的輔料。
2.權(quán)利要求1的制劑，可以制成的劑型包括注射劑、凍干制劑、片劑、涂劑、軟膏劑、栓劑、口服噴劑、脂質(zhì)體、PEG干擾素、滴眼劑。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中的穩(wěn)定劑是羥乙基淀粉和葡聚糖的混合物。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中的緩沖體系為枸櫞酸緩沖體系。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中的防腐劑為苯酚、間-甲酚、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸乙酯、尼泊金或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的α－干擾素制劑,其中的穩(wěn)定劑是羥乙基淀粉和/或葡聚糖。
文檔編號A61P35/00GK1327853SQ00108018
公開日2001年12月26日 申請日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月9日
發(fā)明者張磊 申請人:天津華立達(dá)生物工程有限公司