專利名稱：新的腺嘌呤化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的腺嘌呤化合物，其用作病毒病、變應(yīng)性疾病等等的預(yù)防或治療劑。
背景技術(shù)：
干擾素是一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，其在哺乳動物的免疫系統(tǒng)中起一種重要的作用，在體內(nèi)扮演非特異性防御機(jī)理，以及還極大地參與了體內(nèi)的特異性防御機(jī)理。事實(shí)上，干擾素已經(jīng)在臨床領(lǐng)域作為一種治療劑用于病毒病，例如肝炎B和C等等。誘導(dǎo)所述干擾素生物合成的低分子量有機(jī)化合物(干擾素誘導(dǎo)劑)已經(jīng)在下一代中開發(fā)成一種干擾素制劑。咪唑并喹啉衍生物(參見歐洲專利公開號145340A)、腺嘌呤衍生物(參見WO 98/01448和WO 99/28321)等等已經(jīng)進(jìn)行了說明。例如，咪喹莫特，一種咪唑啉衍生物，已經(jīng)在臨床領(lǐng)域中用作尖銳濕疣的外部抗病毒劑。
順便提及的是，在體內(nèi)免疫反應(yīng)中起重要作用的T細(xì)胞分為兩類，Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞。在患有變應(yīng)性疾病的患者體內(nèi)，細(xì)胞因子例如白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素5(IL-5)等等過量地從TH2細(xì)胞中分泌出，因此可以預(yù)見，抑制Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)的化合物可以作為變應(yīng)性疾病的一種治療劑。
還已知，上述咪唑喹啉衍生物以及腺嘌呤衍生物不僅具有干擾素誘導(dǎo)活性，而且還具有抑制白細(xì)胞介素4(IL-4)和白細(xì)胞介素5(IL-5)的產(chǎn)生。事實(shí)上，已知在動物模型中，這些衍生物對變應(yīng)性疾病有效。
但是，當(dāng)這些衍生物作為一種抗過敏劑給予時，由于干擾素的誘導(dǎo)活性例如發(fā)燒、與干擾素相似的疾病，對全身性副作用還存在擔(dān)心。

發(fā)明內(nèi)容
通過提供一種可局部給藥的藥物，其特征在于抑制由干擾素誘導(dǎo)活性作用引起的全身性副作用，本發(fā)明解決了上述問題。
也就是說，本發(fā)明提供一種新的腺嘌呤化合物，其特征在于當(dāng)局部給藥時，可以快速引起代謝以改變一種較低活性的化合物，以及一種含此化合物作為活性成分的局部給藥的藥物，其作為一種治療劑用于病毒病、癌癥或變應(yīng)性疾病的治療，其全身性藥理活性被減弱。
本發(fā)明人進(jìn)行了大量詳細(xì)地研究，以便獲得一種免疫缺陷例如變應(yīng)性疾病的治療和預(yù)防劑，當(dāng)這種治療和預(yù)防劑以涂敷膏藥或氣霧劑的形式用于疾病例如哮喘等等的外部治療時，它在所使用的部位表現(xiàn)出極好的效果并且不會表現(xiàn)出全身性的副作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的腺嘌呤化合物在病理學(xué)模型動物中顯示出令人吃驚地良好效果，其特征在于，在所使用的部位或身體出，其快速引起代謝，生成一種較低活性的化合物。即，本發(fā)明的化合物降低了全身性藥理活性，可以作為一種病毒病、癌癥、變應(yīng)性疾病等等的治療或預(yù)防劑。本發(fā)明是在上述發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上完成的。
附圖的簡要說明

圖1表示實(shí)施例20的化合物對陰道感染HSV-2的病理學(xué)模型動物的抗HSV活性。
將化合物A涂敷到之前給予Depo-Provera的雌性小鼠(BALB/c)的陰道中，第二天，陰道感染HSV-2。9天后，觀察小鼠的存活率或死亡率并進(jìn)行比較。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明涉及[1]一種可局部給藥的藥物，含通式(1)表示的腺嘌呤化合物 其中環(huán)A是6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族烴環(huán)，或5-10元單環(huán)或雙環(huán)含1-3個選自0-2個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的雜原子雜芳族環(huán)，n是0-2的整數(shù)，m是0-2的整數(shù)，R是鹵原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的氨基，以及當(dāng)n是2是，R可以是相同的或不同的，X1是氧原子、硫原子、NR1(其中R1是氫原子或烷基)或單鍵，Y1是單鍵、可以被橋氧基取代的亞烷基、或下式的二價基團(tuán) (其中r1和r2獨(dú)立地是1-3的整數(shù))，Y2是單鍵、任選被羥基或橋氧基取代的亞烷基、氧化烯、亞環(huán)烷基、環(huán)氧化烯(oxycycloalkylene)、含1或2個雜原子的單環(huán)雜環(huán)的二價基團(tuán)，其中所述雜原子選自氮原子其中所述氮原子可以被取代、氧原子和硫原子其中所述硫原子可以被1-2個氧原子氧化，或下式的二價基團(tuán) (其中A’是亞環(huán)烷基、s1是1-3的整數(shù))，Z是亞烷基，Q1是氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基、或是一個選自由下面所示取代基組成的基團(tuán)，Q2是一個選自由下面所示取代基組成的基團(tuán)，Q2中的R10或R11可以與R一起，連同相連的環(huán)A形成一個9-14元的稠合二環(huán)或三環(huán)，當(dāng)m是0時，Q1是一個選自由下面所示取代基組成的基團(tuán)，取代基-COOR10；-COSR10；-OCOOR10；-OCOR10；-CONR11R12；-OCONR11R12(其中R10是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環(huán)鏈烯基、或者是取代或未取代的炔基，R11和R12獨(dú)立地是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環(huán)鏈烯基、或取代或未取代的炔基、或者R11和R12可以與相連的氮原子一起形成一個5-7元的含一個或多個氮原子的雜環(huán))；以及選自下式(3)-(6)的任何基團(tuán) (其中M是單鍵、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整數(shù))，以及當(dāng)m是2時，(Y2-Q2)可以相同或不同，或作為活性成分的其藥學(xué)上可接受的鹽；[2]在上面[1]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Q1和Q2中的至少一個是-COOR10；-COSR10；-OCOR10；-OCOOR10或-CONR11R12；[3]在上面[1]或[2]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，R10、R11和R12中的烷基、鏈烯基或炔基被其取代的取代基是相同或不同的并且至少一個取代基選自鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基；[4]在上面[1]-[3]任一項(xiàng)中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Z是亞甲基以及環(huán)A是苯；[5]在上面[4]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Y1是C1-5亞烷基，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y2是單鍵，以及Q2是-COOR10；[6]在上面[5]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是苯，R10是被羥基、氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基，以及m是1；[7]在上面[4]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Y1是C1-5亞烷基，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y2是C1-3亞烷基，Q2是-COOR10，以及m是1；[8]在上面[4]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，m是0，Y1是可以被橋氧基取代的C1-6亞烷基，以及Q1是-COOR10；-COSR10；-OCOR10；-OCOOR10；-CONR11R12或-OCONR11R12；[9]在上面[1]-[8]任一項(xiàng)中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，X1是氧原子、硫原子或NR1(其中R1是氫原子或烷基)；[10]在上面[1]-[4]任一項(xiàng)中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，m是0，X1是單鍵，Y1是可以被橋氧基取代的C1-4亞烷基，以及Q1是-COOR10；[11]在上面[1]-[10]任一項(xiàng)中所述的含腺嘌呤化合物的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，限制條件是下面的1)或2)1)n是0；2)n是1或2，以及R是烷基、烷氧基或鹵原子；[12]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q1和Q2中的至少一個是選自下式(3)-(6)的一個取代基 (其中M是單鍵、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整數(shù))；[13]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q1和Q2中的至少一個是-COSR10；-OCOOR10；-OCOR10；或-OCONR11R12(其中R10、R11和R12與[1]中的定義相同)；[14]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q是-COOR20(R20是取代或未取代的鏈烯基或取代或未取代的炔基)；[15]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q1是-CONR21R22(R21和R22獨(dú)立地是取代或未取代的鏈烯基或取代或未取代的炔基，或者R21和R22與相連的氮原子一起形成一個5-7元的含一個氮原子的雜環(huán)，該雜環(huán)用下面的式子(2)表示 其中Y3是單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR14(其中R14是氫原子、C1-4烷基、C2-4烷基羰基、C2-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺酰基)，q1是0-4的整數(shù)，以及R13是羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4烷氧基羰基；[16]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，以及環(huán)A是萘；[17]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是5-10元單環(huán)或雙環(huán)含1-3個選自0-2個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的雜環(huán)；[18]在上面[17]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在上面[1]的通式(1)中，環(huán)A中的雜芳族環(huán)是呋喃、噻吩或吡啶；[19]在上面[16]-[18]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在上面[1]的通式(1)中，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Q2是-COOR10(其中R10如權(quán)利要求1中所定義)，以及m是1；[20]在上面[19]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在上面[1]的通式(1)中，Y2是單鍵；[21]在上面[16]-[18]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在上面[1]的通式(1)中，m是0，Y1是可以被橋氧基取代的C1-6亞烷基，以及Q1是-COOR10；-COSR10；-OCOR10；-OCOOR10；-CONR11R12或-OCONR11R12(其中R10、R11和R12與[1]中的定義相同)；[22]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Y2是亞烷基或氧化烯，以及Q2-COSR10或-CONR11R12(其中R10、R11和R12與[1]中的定義相同)；[23]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Y2是含1-2個選自取代或未取代的1-2個氮原子、氧原子和硫原子(所述硫原子可以被1或2個氧原子氧化)的雜原子的飽和單環(huán)雜環(huán)的二價基團(tuán)；[24]在上面[23]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該飽和單環(huán)雜環(huán)的二價基團(tuán)是哌嗪-1，4-二基；[25]在上面[23]或[24]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q2是-COOR10(其中R10如[1]中所定義)；[26]在上面[12]-[25]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，取代R10、R11、R12、R20、R21和R22中的烷基、鏈烯基或炔基的取代基是至少一個選自鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基的取代基；[27]在上面[12]-[25]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R是氫原子、烷基、烷氧基或鹵原子；[28]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是苯，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Y2是單鍵，Q2是-COOR23(其中R23是被氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基)，以及m是1；[29]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是苯，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Y2是單鍵，Q2是-COSR24(其中R24是羥基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)；[30]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是苯，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Y2是單鍵，以及Q2是-CONR25R26(其中R25是氫原子、烷基、鏈烯基或炔基，以及R26是羥基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)；[31]在上面[12]-[30]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，X1是氧原子、硫原子或NR1(其中R1是氫原子或烷基)； 一種藥物，含有作為活性成分的在上面[12]-[30]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[33]一種藥物組合物，含有作為活性成分的在上面[12]-[31]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[34]一種免疫調(diào)節(jié)劑，含有作為活性成分的在上面[12]-[31]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[35]一種病毒病的預(yù)防或治療劑，含有作為活性成分的在上面[12]-[31]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[36]一種變應(yīng)性疾病的預(yù)防或治療劑，含有作為活性成分的在上面[12]-[31]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[37]一種在[36]中所述的變應(yīng)性疾病的預(yù)防或治療劑，其中該疾病是哮喘或特應(yīng)性皮炎；[38]一種癌癥疾病的預(yù)防或治療劑，含有作為活性成分的在上面[12]-[31]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[39]一種可局部給藥的制劑，含有作為活性成分的在上面[12]-[31]任一項(xiàng)中所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[40]上面[1]-[11]任一項(xiàng)中所述的可局部給藥的制劑，其中所述制劑是病毒病、皮膚病或變應(yīng)性疾病的一種預(yù)防和治療劑；[41]上面[40]中所述的可局部給藥的制劑，其中所述的變應(yīng)性疾病是哮喘；[42]上面[40]中所述的可局部給藥的制劑，其中所述的變應(yīng)性疾病是特應(yīng)性皮炎；[43]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一項(xiàng)中所述的可局部給藥的制劑，其中血清中通式(1)化合物的半衰期小于1小時；[44]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一項(xiàng)中所述的可局部給藥的制劑，其中肝S9中通式(1)化合物的半衰期小于1小時；[45]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一項(xiàng)中所述的可局部給藥的制劑，其中所述化合物局部給藥后，血清中干擾素濃度小于10IU/ml；以及[46]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一項(xiàng)中所述的可局部給藥的制劑，其中所述制劑是一種吸入制劑。
本發(fā)明的實(shí)施方式將在下面進(jìn)行詳細(xì)說明。
“鹵素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，尤其優(yōu)選是氟原子和氯原子。
“烷基”包括C1-10直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、1-乙基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、壬基、癸基等等，優(yōu)選是C1-6烷基，更優(yōu)選是C1-4烷基。
“烷基羰基”、“烷基磺酰基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”中的烷基部分與上面烷基的定義相同。在上面二烷基氨基中的兩個烷基部分可以相同或不同。
“環(huán)烷基”包括3-8元的單環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。
“烷氧基”包括C1-10直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲氧基丁氧基、2-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1，1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、庚氧基、1-甲基己氧基、1-乙基戊氧基、辛氧基、1-甲基庚氧基、2-乙基己氧基、壬氧基、癸氧基等等，優(yōu)選的是C1-6烷氧基，更優(yōu)選是C1-4烷氧基。
在“烷氧羰基”中的烷氧基部分與上面烷氧基的定義相同。
“鏈烯基”包括C2-8直鏈或支鏈的具有1-3個雙鍵的鏈烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-辛烯基等等，優(yōu)選的是C2-4鏈烯基。
“環(huán)鏈烯基”包括3-8元的具有1或2個雙鍵的單環(huán)鏈烯基，例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基等等。
“炔基”包括C2-8直鏈或支鏈的具有1或2個三鍵的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、5-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基等等，優(yōu)選的是C2-4炔基。
“芳基”包括苯基、1-萘基或2-萘基。
“雜環(huán)基”包括雜芳基或脂肪族雜環(huán)基。
“雜芳基”包括5-10元單環(huán)或雙環(huán)1-3個選自0-3個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的雜芳族環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基等等。所述雜芳基上的結(jié)合位置沒有限制，所述雜芳基可以通過其任選的碳原子或氮原子進(jìn)行連結(jié)。
“脂肪族雜環(huán)基”包括5-8元單環(huán)或雙環(huán)含1-3個選自0-3個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的脂肪族雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基等等。所述脂肪族雜環(huán)基上的結(jié)合位置沒有限制，所述脂肪族雜環(huán)基可以通過其任選的碳原子或氮原子進(jìn)行連結(jié)。
“亞烷基”包括C1-6直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1-甲基亞甲基、1-乙基亞甲基、1-丙基亞甲基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，4-亞丁基、3-甲基-1，5-亞戊基等等。
“氧化烯”包括C1-6直鏈或支鏈氧化烯，例如二價基團(tuán)例如-OCH2-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-、-OCH(CH3)-、-OCH(CH2CH3)-、-OCH(CH2CH2CH3)-、-OCH(CH3)CH2-、-OCH2CH(CH3)-、-OCH(CHX)CH2CH2-、-OCH2CH(CH3)CH2-、-OCH2CH(CH3)CH2CH2-或-OCH2CH2CH(CH3)CH2CH2-。
“亞環(huán)烷基”包括4-7元的單環(huán)亞環(huán)烷基，例如1，3-環(huán)丁二基、1，3-環(huán)戊二基、1，3-環(huán)己二基、1，4-環(huán)己二基、1，3-環(huán)庚二基、1，5-環(huán)庚二基等等。
“環(huán)氧化烯”包括氧基4-7元單環(huán)亞烷基，例如選擇下面式(7)-(9)的二價基團(tuán) 在環(huán)A中，“6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族烴環(huán)”包括苯環(huán)或萘環(huán)。
在環(huán)A中，“5-10元單環(huán)或雙環(huán)含1-3個選自0-2個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的雜芳環(huán)”包括吡咯環(huán)、吡啶環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吡嗪環(huán)、三嗪環(huán)、吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、喹啉環(huán)、喹唑啉環(huán)、嘌呤環(huán)等等，優(yōu)選的是吡啶環(huán)、呋喃環(huán)和噻吩環(huán)。
在Y2中的“單環(huán)5-7元含1或2個選自1或2個氮原子、氧原子和硫原子(所述的硫原子可以被1或2個氧原子氧化)的雜原子的飽和雜環(huán)”包括吡咯烷二基、哌啶二基、哌嗪二基、嗎啉二基、硫代嗎啉二基、1-氧代硫代嗎啉二基、1，1-二氧代硫代嗎啉二基等等，并且該環(huán)可以通過任選碳原子或氮原子與相鄰的環(huán)A和Q2連結(jié)。含一個或多個氮原子的所述保護(hù)雜環(huán)的二價基團(tuán)是1，3-吡咯烷二基、1，4-哌嗪二基、1，3-哌嗪二基、1，4-哌啶二基、1，3-哌啶二基、2，4-嗎啉二基、2，4-硫代嗎啉二基、1-氧代-2，4-硫代嗎啉二基、1，1-二氧代-2，4-硫代嗎啉二基等等。
取代R中的烷基、環(huán)烷基或烷氧基的取代基包括鹵原子、羥基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基等等。所述的取代基可以相同或不同，所述取代基的數(shù)目是1或多個，優(yōu)選1-5個。所述的取代基包括氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲氨基、乙氨基等等。
R中的烷基優(yōu)選包括C1-3烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等等。R中的取代烷基優(yōu)選包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、2-二甲氨基乙基等等。R中的烷氧基優(yōu)選包括C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基。R中的取代烷氧基優(yōu)選包括三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-二甲氨基乙氧基等等。
R中取代氨基的取代基包括烷基、被羥基取代的烷基或被烷氧基取代的烷基。所述取代基可以相同或不同的，并且所述取代基的數(shù)目是1或2。所述取代基包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-羥基乙基、2-乙氧基乙基等等。R中取代氨基的兩個取代基可以與相鄰的碳原子一起形成5-7元含一個或多個氮原子的雜環(huán)，并且該雜環(huán)包括與(含一個或多個氮原子的R11和R12一起形成的，其將在下面進(jìn)行描述)雜環(huán)相同的環(huán)。其例子是吡咯烷、N-甲基哌嗪、哌啶、嗎啉等等。
Y1中的亞烷基優(yōu)選包括C1-3亞烷基例如亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、1，3-亞丙基等等。
Y1中被橋氧基取代的亞烷基是指二價基團(tuán)，其中構(gòu)成亞烷基的任選亞甲基被羰基取代，并且優(yōu)選包括-COCH2-、-CH2COCH2-和-CH2CO-。
Y2中的亞烷基優(yōu)選包括C1-3亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基等等。
Y2中被羥基或橋氧基取代的亞烷基是指二價基團(tuán)，其中構(gòu)成亞烷基的任選亞甲基被羥基或羰基取代，并且優(yōu)選包括-CHOHCH2-、-CH2CHOHCH2-、-CH2CHOH-、-COCH2-、-CH2COCH2-和-CH2CO-。
Y2中的氧化烯優(yōu)選包括二價基團(tuán)，例如-OCH2-、O(CH2)2-或O(CH2)3-，在所述二價基團(tuán)中的氧原子與環(huán)A相連。
當(dāng)Y2是下式的二價基團(tuán)時 它可以在任選方向進(jìn)行連結(jié)。
Z中的亞烷基優(yōu)選包括C1-3亞烷基，例如亞甲基、甲基亞甲基等等。
Q1中的烷氧基優(yōu)選包括直鏈或支鏈的C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。
當(dāng)Q1或Q2是一個選自下面的取代基時-COOR10；-COSR10；-OCOOR10；-OCOR10；-CONR11R12；-OCONR11R12(其中R10、R11和R12如上所定義)；以及一種選自下式(3)-(6)的基團(tuán)
其中M和q如上所定義，取代R10、R11和R12中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基的取代基包括鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基等等。所述取代基可以相同或不同，并且所述取代基的數(shù)目是1或多個，優(yōu)選1-5個。
上述取代氨基中的取代基包括烷基、被羥基取代的烷基或被烷氧基取代的烷基。所述取代基可以相同或不同，并且所述取代基的數(shù)目是1或2。所述的兩個取代基可以與相鄰的碳原子一起形成5-7元含一個或多個氮原子的雜環(huán)，并且該雜環(huán)包括與雜環(huán)(含一個或多個氮原子的R11和R12一起形成的，其將在下面進(jìn)行描述)相同的環(huán)。
上述提及的芳基包括苯基、1-萘基和2-萘基。上述提及的雜芳基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基等等。
在上述取代芳基或上述取代雜芳基中的取代基包括鹵原子例如氯原子、氟原子等等；羥基；烷基例如甲基、乙基等等；烷氧基例如甲氧基、乙氧基等等；氨基；烷氨基；二烷基氨基；被1-3個鹵原子取代的烷基例如三氟甲基等等。
上述取代烷氧基的取代基包括鹵原子例如氯原子、氟原子等等；羥基；烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基等等。在上面R10、R11和R12中，所述芳基或所述雜芳基的取代基與烷基等的取代基相同。
R11和R12與相鄰的氮原子一起形成的5-7元雜環(huán)包括5-7元含一個或多個氮原子的飽和雜環(huán)，所述的飽和雜環(huán)含1-3個選自1或2個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子并且所述的硫原子可以被1或2個氧原子所氧化。其例子是吡咯烷、哌嗪、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、1-氧代硫代嗎啉、1，1-二氧代硫代嗎啉等等，它們中的每一個可以被羥基、羧基、烷基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷氧基或烷氧羰基。所述的含一個或多個氮原子的雜環(huán)優(yōu)選包括式(2)的含一個或多個氮原子的飽和雜環(huán) 其中Y3是單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR14(其中R14是氫原子、C1-4烷基、C2-4烷基羰基、C2-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺?；?，q1是0-4的整數(shù)，以及R13是羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4烷氧基羰基。
R10優(yōu)選是取代或未取代的直鏈或支鏈的C1-6烷基。所述取代基包括鹵原子、羥基、烷氧基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的氨基。R10的例子是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-芐氧基乙基、2-二甲氨基乙基、2-嗎啉代乙基等等。
R11和R12優(yōu)選是取代或未取代的直鏈或支鏈的C1-6烷基。所述取代基包括羥基、烷氧基等等。R11和R12的例子是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等等。此外，R11和R12與其相鄰的氮原子一起形成的5-7元含一個或多個氮原子的雜環(huán)是一種優(yōu)選的方式，例如吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、嗎啉等等。
當(dāng)Q1或Q2是一個選自上述取代基的任選取代基時，它優(yōu)選是-COOR10；-COSR10；-OCOOR10或-CONR11R12，更優(yōu)選是-COOR10。此外，m優(yōu)選是1。
R10或R11與相鄰的Q2中的環(huán)A一起形成9-14元的雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)優(yōu)選是選自下式的基團(tuán)
其中環(huán)A″與環(huán)A相同，q是1-3的整數(shù)，更優(yōu)選是下式的基團(tuán) 其中q與上面定義相同。
本發(fā)明的腺嘌呤化合物，根據(jù)取代基的種類，可以包括互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或其混合物。
即，當(dāng)通式(1)的化合物中存在至少一個不對稱碳原子時，存在非對映體或?qū)τ丑w，這些單獨(dú)的異構(gòu)體或其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，通式(1)的腺嘌呤化合物及其互變異構(gòu)體在化學(xué)上是相等的，本發(fā)明的腺嘌呤化合物包括互變異構(gòu)體。所述互變異構(gòu)體的示范性例子是通式(1’)的氧代化合物 其中環(huán)A、m、n、R、X1、Y1、Y2、Z、Q1和Q2與上面定義相同。
藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽或堿加成鹽。所述的酸加成鹽例如包括無機(jī)鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等等，有機(jī)酸鹽例如檸檬酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等等。堿加成鹽包括無機(jī)堿鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等等，有機(jī)堿鹽例如三乙銨鹽、三乙醇銨鹽、吡啶鹽、二異丙基銨鹽以及與堿性或酸性氨基酸例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等等形成的氨基酸鹽。通式(1)的化合物可以形成水合物或與乙醇形成溶劑化物等等。
通式(1)的化合物可以根據(jù)下面的方法進(jìn)行制備。沒有在下面進(jìn)行描述的初始物質(zhì)根據(jù)下面描述的方法或已知的方法進(jìn)行制備，例如在WO 98/01448或WO 99/28321中所述的方法或根據(jù)已知的方法。
方法1

其中在上式中，Q3是Q1或羧基，Q4是Q2、羧基或羥基，L是一個離去基團(tuán)，以及環(huán)A、m、n、R、X1、Y1、Y2、Z、Q1和Q2與上面定義相同。
通過式(I)的化合物和化合物(VIII)在堿存在下反應(yīng)，可以制得式(II)的化合物。
在此反應(yīng)中使用的堿是堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，金屬氫化物例如氫化鈉等等，或者是金屬醇鹽例如叔丁醇鉀等等。在此反應(yīng)中所使用的溶劑是鹵代烴溶劑例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈等等。反應(yīng)例如在約0℃至約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化合物(IV)通過化合物(II)與化合物(IX)的反應(yīng)獲得。
當(dāng)X1是NR1時，反應(yīng)在堿存在或不存在的情況下進(jìn)行。堿例如包括堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等等。在此反應(yīng)中所使用的溶劑是醚溶劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶劑例如丙醇、丁醇等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺等等。反應(yīng)可以在沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)例如可以在約50℃-200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
當(dāng)X1是氧原子或硫原子時，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。所述的堿例如包括堿金屬例如鈉、鉀等等，堿金屬氫化物例如氫化鈉等等。在此反應(yīng)中所使用的溶劑是醚溶劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)可以在沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)例如可以在約50℃-200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
此外，在由化合物(I)轉(zhuǎn)化為化合物(IV)的步驟中，首先，化合物(III)可以與上面方法中相同的方式進(jìn)行合成，然后產(chǎn)物(III)可以與化合物(VIII)反應(yīng)，得到化合物(IV)。
化合物(V)可以通過溴化化合物(IV)進(jìn)行制備。溴化劑是溴、氫溴酸過溴化物、N-溴代琥珀酰亞胺等等。在此反應(yīng)中，可以加入乙酸鈉作為反應(yīng)促進(jìn)劑。溶劑是鹵化烴溶劑例如四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等等，醚溶劑例如乙醚等等，乙酸，二硫化碳等等。反應(yīng)例如在約0℃至約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化合物(VI)通過化合物(V)與金屬醇鹽例如甲醇鈉的反應(yīng)獲得。
溶劑是醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺等等，醇溶劑例如與在此反應(yīng)中使用的金屬醇鹽相當(dāng)?shù)募状嫉鹊?。反?yīng)例如在室溫至約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化合物(VII)通過在酸性條件下處理化合物(VI)或化合物(V)獲得。
所述的酸例如是無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等等，有機(jī)酸例如三氟乙酸等等。溶劑例如是水、水和有機(jī)溶劑的混合物。所述的有機(jī)溶劑包括醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、乙腈等等，醇溶劑例如甲醇、乙醇等等。反應(yīng)例如在室溫至約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
X1是單鍵的通式(1)的化合物可以通過在本說明書實(shí)施例中所述的方法進(jìn)行制備。相應(yīng)于化合物(III)的中間體可以根據(jù)在上面WO98/01448中所述的方法進(jìn)行制備。
方法2 其中環(huán)A、m、n、R、X1、Y1、Y2、Z、Q3和Q4與上面定義相同，X是氨基、羥基或巰基以及L是一個離去基團(tuán)。
通過化合物(X)與化合物(XI)在堿存在下的反應(yīng)，可以制備化合物(XII)。
堿例如是堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金屬醇鹽例如甲醇鈉等等。溶劑例如是鹵代烴溶劑例如二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等等，醇溶劑例如甲醇、乙醇等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈等等。反應(yīng)例如可以在約0℃至約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化合物(XIV)通過化合物(XII)與化合物(XIII)在堿存在或不存在的情況下反應(yīng)進(jìn)行制備。
堿例如是無機(jī)堿例如堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金屬醇鹽例如甲醇鈉等等。在此反應(yīng)中使用的溶劑是醚溶劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶劑例如甲醇、乙醇等等，非質(zhì)子溶劑例如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)可以在沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)例如可以在室溫-約溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在由化合物(XII)制備化合物(XIV)的步驟中，可以合成化合物(XV)，接著對產(chǎn)物(XV)進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(XIV)。
其中X是氨基的化合物(XV)通過化合物(XII)與胍在堿存在或不存在的情況下反應(yīng)進(jìn)行制備。所述的堿例如是堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金屬醇鹽例如甲醇鈉等等。在此反應(yīng)中使用的溶劑是醚溶劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶劑例如甲醇、乙醇等等，非質(zhì)子溶劑例如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)可以在沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)例如可以在室溫-約溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
其中X是羥基的化合物(XV)可以通過化合物(XII)與脲在堿存在或不存在的情況下反應(yīng)進(jìn)行制備。所述的堿例如是堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。在此反應(yīng)中使用的溶劑是醚溶劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶劑例如甲醇、乙醇等等，非質(zhì)子溶劑例如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)可以在沒有溶劑存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)例如可以在室溫-約溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
其中X是巰基的化合物(XV)可以這樣制備化合物(XII)與苯甲?；惽杷狨ピ趬A存在或不存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)，然后將進(jìn)行產(chǎn)物環(huán)化反應(yīng)。在與苯甲?；惽杷狨シ磻?yīng)時所使用的堿例如是堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。在此反應(yīng)中使用的溶劑是鹵代烴例如二氯甲烷等等，醚溶劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)例如可以在0℃-約溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在環(huán)化反應(yīng)中使用的堿是堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，金屬醇鹽例如甲醇鈉、叔丁醇鉀等等。溶劑是醚溶劑例如四氫呋喃等等，醇溶劑例如乙醇、2-丙醇等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)例如可以在室溫-約溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
化合物(XIV)通過化合物(XV)與化合物(XVI)在堿存在下的反應(yīng)制備。
堿例如是堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉等等，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，金屬氫化物例如氫化鈉等等，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金屬醇鹽例如叔丁醇鉀等等。在此反應(yīng)中使用的溶劑是鹵代烴例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈等等。反應(yīng)例如可以在約0℃-約溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法3在上面通式(II)-(XVI)中，當(dāng)Q3或Q4是羧基或羥基時，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)已知的方法或類似的方法可以分別轉(zhuǎn)化為Q1或Q2，例如根據(jù)R.C.Larock“Complihensive Organic Transformation(VCHPublishers Inc，1989)”中所述的方法進(jìn)行制備。
該反應(yīng)在下面進(jìn)行詳細(xì)地解釋。
(1)當(dāng)Q1或Q2是-COOR10時本發(fā)明化合物的一個中間體即一種羧酸轉(zhuǎn)化為一種?；u后，所述的?；cR10OH反應(yīng)，得到一種酯。鹵化劑例如是亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷等等。溶劑例如是鹵代烴如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷等等，非質(zhì)子溶劑例如甲苯、二甲苯等等。反應(yīng)例如在約0℃-約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在酯化反應(yīng)中使用的堿例如是一種有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。溶劑例如是鹵代烴如二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)例如在約0℃-約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(2)當(dāng)Q1或Q2是-CONR11R12時本發(fā)明化合物的一個中間體即一種羧酸轉(zhuǎn)化為一種?；u后，所述的?；cR11R12NH反應(yīng)，得到一種酰胺。羧酸和R11R12NH也可以縮合得到該酰胺。與?；u反應(yīng)中所使用的堿例如是堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等等，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣等等，金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等等，金屬氫化物例如氫化鈉等等，有機(jī)鋰化合物例如丁基鋰，有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。在此反應(yīng)中使用的溶劑是鹵化試劑例如二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)例如在約0℃-約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
所述的縮合反應(yīng)可以在一種活性酯化劑存在下進(jìn)行?？s合劑例如是碳二亞胺化合物例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺等等。酯化劑例如是N-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等等。溶劑是鹵代烴例如氯仿、二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)例如在約0℃-約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(3)當(dāng)Q1或Q2是-OCOOR10、-OCOR10或-OCONR11R12時本發(fā)明化合物的中間體，即羥基和L1COOR10、L1COR10或L1CONR11R12(其中L1是一個離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵原子，R10、R11和R12如上面所定義)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，分別得到碳酸酯衍生物、酰基化合物和尿烷衍生物。堿例如是有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。溶劑是鹵代烴例如二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜等等。反應(yīng)例如在約0℃-約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(4)當(dāng)Q1或Q2是式(3)-(6)任一項(xiàng)時在式(3)或(4)是一個內(nèi)酯環(huán)的情況中，通過用一種酸處理羥基羧酸制備所述的化合物。酸是無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等等，或有機(jī)酸例如甲磺酸、對甲苯磺酸等等。也可以使用酸酐例如乙酸酐。溶劑是水、有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑的混合物。有機(jī)溶劑是醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃等等，非質(zhì)子溶劑例如苯、乙腈等等。反應(yīng)例如在室溫-約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在式(5)或(6)是一個環(huán)狀碳酸酯的情況中，所述化合物通過二羥基化合物與三光氣在堿存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。堿是有機(jī)堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。溶劑是鹵代烴例如氯仿、二氯甲烷等等，醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃等等，非質(zhì)子溶劑例如苯、甲苯等等。反應(yīng)例如在約0℃-約溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在方法1或2中使用的任何化合物可以用作方法3中所述每一步驟中的初始材料，并且方法3中所述的每一步驟可以使用方法1或2中所述的任何步驟，只要它沒有影響在后面方法中的反應(yīng)。
當(dāng)本發(fā)明的腺嘌呤化合物、它的中間體或它的初始物質(zhì)具有一個官能團(tuán)時，如果需要，在一個合適的步驟中，即方法1或2中間的一個步驟，根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法，可以引入取代基或?qū)⒎磻?yīng)轉(zhuǎn)化為官能團(tuán)。這些方法描述在Nippon Kagakukai，Maruzen編寫的Jikken Kagaku Koza，或R.C.Lalock的Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers，Inc，1989)等等中。當(dāng)將反應(yīng)轉(zhuǎn)化為官能團(tuán)時，?；蚧酋；褂悯；u、磺?；u等等，烷基化使用烷基鹵化物，對水解反應(yīng)、弗瑞德-克來福特反應(yīng)或C-C鍵形成反應(yīng)例如維蒂希反應(yīng)等等，氧化或還原反應(yīng)等等進(jìn)行了說明。
另外，當(dāng)本發(fā)明的化合物或其中間體具有一個官能團(tuán)例如氨基、羧基、羥基、橋氧基等等時，如果需要的話，所述的化合物可以進(jìn)行保護(hù)或脫保護(hù)反應(yīng)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)、保護(hù)方法和脫保護(hù)方法在inProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley& Sons，Inc.；1990)等等中進(jìn)行了詳細(xì)說明。
本發(fā)明的通式(1)的化合物和制備它的中間體可以使用本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行提純，例如柱色譜(例如，硅膠色譜、離子交換色譜)、重結(jié)晶等等。重結(jié)晶的溶劑包括醇溶劑例如甲醇、乙醇、2-丙醇等等，醚溶劑例如乙醚等等，酯溶劑例如乙酸乙酯等等，芳香族烴溶劑例如苯、甲苯等等，酮溶劑例如丙酮等等，烴溶劑例如己烷等等，非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺、乙腈、水或其混合物。其它的提純方法在Jikken Kagaku Koza Vol.1(Nippon Kagakukai，Maruzen編寫)中說明。
具有一個或多個不對稱中心的本發(fā)明的通式(1)的化合物可以使用具有不對稱碳原子的初始物質(zhì)通過常規(guī)方法進(jìn)行制備，或者相反，在它的制備過程中引入不對稱中心。例如，通過使用光學(xué)活性化合物作為初始化合物或在制備過程中以一種合適的方式進(jìn)行光學(xué)拆分，可以制備得到對映體化合物。光學(xué)拆分通過非對映體方法，即通過本發(fā)明的通式(1)的化合物或其中間體與一種光學(xué)活性的酸例如單羧酸(例如扁桃酸、N-芐氧基丙氨酸、乳酸等等)、二羧酸(例如酒石酸、酒石酸o-二異丙酯、蘋果酸等等)、磺酸(例如樟腦磺酸、溴代樟腦磺酸等等)在一種惰性溶劑例如醇溶劑(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚溶劑(例如乙醚等等)、酯溶劑(例如乙酸乙酯等等)、烴溶劑(例如甲苯等等)、非質(zhì)子溶劑(例如乙腈等等)或其混合物中進(jìn)行成鹽。
具有一個酸性官能團(tuán)例如羧基的本發(fā)明的通式(1)的化合物或其中間體可以通過與一種光學(xué)活性的胺(有機(jī)胺例如α-苯乙胺、激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可寧、士的寧等等)進(jìn)行成鹽反應(yīng)而制備。
成鹽反應(yīng)在室溫至溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。為了提高目標(biāo)化合物的光學(xué)純度，優(yōu)選將反應(yīng)溫度提高至溶劑沸點(diǎn)附近。如果需要，在過濾結(jié)晶出的沉淀之前，冷卻反應(yīng)混合物，這樣可以提高收率。每1摩爾的底物，需要光學(xué)活性酸或胺的數(shù)量優(yōu)選為約0.5-約2.0摩爾，更優(yōu)選為約1摩爾。如果需要的話，將該沉淀用一種惰性溶劑例如醇溶劑(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等等)、醚溶劑(例如乙醚等等)、酯溶劑(例如乙酸乙酯等等)、烴溶劑(例如甲苯等等)、非質(zhì)子溶劑(例如乙腈等等)或其混合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到一種光學(xué)活性純的化合物。此外，如果需要的話，將光學(xué)拆分鹽用酸或堿通過常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到一種游離形式。
本發(fā)明的腺嘌呤化合物以及其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽表現(xiàn)出干擾素誘導(dǎo)活性，和/或IL-4和IL-5產(chǎn)生抑制活性，因此可以有效地作為病毒病、變應(yīng)性疾病或皮膚病的預(yù)防或治療劑。此外，本發(fā)明的腺嘌呤化合物以及其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的特征在于，當(dāng)局部給予時，在施用的病損部位處表現(xiàn)出一種治療作用，但是由于該化合物在體內(nèi)被一種酶轉(zhuǎn)化為具有顯著減低醫(yī)療作用的其它化合物(降解化合物)，并沒有全身性表現(xiàn)出藥理學(xué)活性，因此可以作為一種局部給藥的藥物使用。在此所使用的醫(yī)療作用是指化合物的藥理學(xué)活性，例如干擾素誘導(dǎo)活性、IL-4產(chǎn)生抑制活性和/或IL-5產(chǎn)生抑制活性等等。
與母體化合物相比，該降解化合物的醫(yī)療作用優(yōu)選降低了10倍，更優(yōu)選降低了100倍，尤其更優(yōu)選減低了1000倍。
所述的藥理學(xué)活性可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法進(jìn)行評價，優(yōu)選通過體外測定方法進(jìn)行評價，例如，在Method inENZYMOLOGY(Academic press)中所述的方法等等，或者通過使用商品化的ELISA試劑盒(例如，AN’ALYSA(Immunoassay System)等等)的方法，或者在本說明書的實(shí)施例中所述的方法。
例如，通過使用小鼠脾臟細(xì)胞的生物學(xué)測定法測定干擾素誘導(dǎo)活性，可以對相同濃度的母體化合物(本發(fā)明的化合物)和降解化合物的每種干擾素誘導(dǎo)量(IU)/ml進(jìn)行比較。此外，還可以對母體化合物和它的降解化合物比較每一濃度表現(xiàn)出的確定的干擾素產(chǎn)生量。
解釋了一種藥理學(xué)活性，即在體內(nèi)由干擾素誘導(dǎo)活性引起的活性等等。所述的體內(nèi)活性包括免疫激活活性、流行性感冒樣癥狀等等。免疫激活活性包括細(xì)胞毒性活性的誘導(dǎo)例如NK細(xì)胞等等。流行性感冒樣癥狀包括發(fā)燒等等。發(fā)燒是指哺乳動物體溫的上升，例如在人的情況中，發(fā)燒是指體溫超過正常溫度。局部給藥的方法沒有限制，可以通過鼻腔、泡或氣道、通氣或吸入給藥，在給予皮膚的情況中，可以涂敷到皮膚上，在眼部給藥的情況中，可以滴入眼睛等等。優(yōu)選通過通氣或吸入給藥。
例如，通過測定例如血清中或體外肝S9中化合物的半衰期，也可以證實(shí)本發(fā)明的化合物當(dāng)局部給藥時，在人或動物的血液中等等轉(zhuǎn)化為一種降解化合物。測定本發(fā)明化合物在體外的半衰期的方法是已知的。
上面“降解化合物”是指具有羧基或羥基的化合物，其通過水解包含在通式(1)中的取代基Q1和/或Q2中的酰胺鍵或酯鍵制得。
本發(fā)明的化合物在肝S9中的半衰期的測定方法如下所示將本發(fā)明的化合物加入到肝S9溶液中，然后將混合物在37±0.5℃下培養(yǎng)5分鐘-2小時。在確定的時間間隔內(nèi)，用HPLC(高效液相色譜)等等定量測定本發(fā)明化合物留在肝S9中的數(shù)量，計(jì)算猝滅速率常數(shù)和半衰期。肝S9是指如下制得的上清液通過將哺乳動物的肝在一種水溶液例如生理鹽水、蔗糖溶液、KCl溶液等等中進(jìn)行勻漿，然后將所述的勻漿以9000xg離心，接著收集上清液部分。相對于肝的量，通常使用2-4倍的水溶液?？梢允褂萌?、狗、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等等的肝。如果需要的話，可以使用緩沖液稀釋肝S9。
血清中本發(fā)明化合物半衰期的測定方法如下所示將本發(fā)明的化合物加入到血清溶液中，然后將混合物在37±0.5℃下培養(yǎng)5分鐘-2小時。在確定的時間間隔內(nèi)，用HPLC(高效液相色譜)等等定量測定本發(fā)明化合物留在血清溶液中的數(shù)量，計(jì)算猝滅速率常數(shù)和半衰期。描述了實(shí)施例中所述的方法。
在此所述的血清是指從通過離心排除了血細(xì)胞和凝血因子后的血液中獲得的上清液部分?？梢允褂镁彌_劑等等稀釋血清。
本發(fā)明的化合物沒有限制，只要本發(fā)明的化合物可以制備成局部給藥的制劑。所述的制劑通過已知的常規(guī)方法進(jìn)行制備，并且該制劑可以含有普通的載體、賦形劑、結(jié)合劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、增溶劑、等滲劑等等。
用于局部給藥的制劑的例子是軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、創(chuàng)傷膏、皮膚貼片、泥敷劑、噴霧劑、氣溶膠、或在吸入機(jī)的吸入器或藥桶中使用的用于噴霧的水溶液/懸浮液、滴眼劑、滴鼻劑、用于局部給藥的粉劑等等。
軟膏、乳劑和凝膠通常含有0.01-10w/w％的本發(fā)明的化合物。在它們中使用的水基或油基可以含有合適的增粘劑和/或膠凝劑和/或溶劑。所述基質(zhì)例如包括水和/或液體石蠟或油例如角鯊?fù)?，各種脂肪酸酯，植物油例如花生油、蓖麻油，動物油例如角鯊烯或聚乙二醇。增粘劑和膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、綿羊毛脂、蜂蠟、羧亞甲基和纖維素衍生物和/或非離子型乳化劑例如甘油一硬脂酸酯。
洗劑通常含有0.01-10w/w％的本發(fā)明的化合物。洗劑制劑可以由水基或油基配制，并且通常含有乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增粘劑。
用于外部給藥的粉劑通常含有0.01-10w/w％的本發(fā)明的化合物，并且可以用合適的基質(zhì)例如滑石粉、乳糖或淀粉進(jìn)行制備。
滴眼制劑可以通過水基或非水基進(jìn)行制備，并且可以含有分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。
例如通過使用一種合適的液體噴射劑，可以將噴霧劑制成一種含水溶液或懸浮液，或者從加壓包例如劑量吸入器中分配到氣溶劑中。
用于吸入的氣溶膠是懸浮液或溶液，并且通?？梢院斜景l(fā)明的化合物和一種合適的噴射劑例如碳氟化合物、含氫氯碳氟化合物或其混合物，尤其是氫氟烷烴，更尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。如果需要的話，該氣溶膠還可以含有本領(lǐng)域中已知的賦形劑，例如表面活性劑例如油酸或卵磷脂和一種共溶劑例如乙醇。
用于吸入器或吹入器的膠囊或彈射劑可以通過使用一種粉末混合物和一種合適的用于吸入本發(fā)明化合物的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉等等進(jìn)行制備。每個膠囊或彈射劑通常可以含有20μg-10mg的本發(fā)明的化合物。作為另一種方法，本發(fā)明的化合物可以在沒有任何賦形劑例如乳糖的情況下給予。
包含在外部給藥制劑中的本發(fā)明化合物的數(shù)量取決于制劑的種類，但是通常為0.001-10％重量，優(yōu)選為0.005-1％重量。在吸入粉劑的情況中，本發(fā)明化合物的數(shù)量為0.1-5％重量。
關(guān)于氣溶膠，本發(fā)明化合物的每個測定量或吹入量最好為20μg-2000μg，優(yōu)選為約20μg-500μg。劑量是一天一次或一天多次(例如2-4或8次)。每次給予1-3個劑量單位。
本發(fā)明的組合物可以與其它治療有效藥物一起給藥。當(dāng)作為一種抗哮喘藥給予時，本發(fā)明的組合物可以與一種β2-腎上腺素受體激動劑、抗組胺藥或抗過敏藥一起給予，尤其是與β2-腎上腺素受體激動劑一起給藥。聯(lián)合用藥中的每種藥物可以同時或在不同的時間給予，可以單獨(dú)給予或以混合物的形式給予。
實(shí)施例本發(fā)明將通過下面的實(shí)施例和參考實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)解釋，但是本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)受這些實(shí)施例的限制。
參考實(shí)施例1
2-丁氧基腺嘌呤鈉(13.56g，590mmol)溶于正丁醇(480ml)后，向其中加入2-氯腺嘌呤(4.0g，23.59mmol)，然后將混合物在140℃下攪拌19小時。接著將混合物冷卻，向其中加入水(400ml)，將混合物攪拌30分鐘。然后分離有機(jī)層并濃縮。向殘余物中加入水(400ml)，溶液用濃鹽酸中和。過濾所得沉淀并用乙醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(3.72g，17.97mmol，收率76％)。
參考實(shí)施例23-溴甲基苯甲酸甲酯將3-溴甲基苯甲酰氯(1.96g，10.37mmol)溶解在甲醇(20ml)中，向其中加入三乙胺(1.5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。然后將混合物倒入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(1.90g，10.29mmol，收率97％)。
參考實(shí)施例32-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例1中獲得的2-丁氧基腺嘌呤(0.66g，3.19mmol)和碳酸鉀(0.80g，5.79mmol)加入到DMF(40ml)中后，向其中加入從參考實(shí)施例2中獲得的化合物(1.99g，10.78mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌18小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱層析(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝300/1-50/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.50g，1.41mmol，收率44％)。
參考實(shí)施例48-溴-2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例3得到2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤(0.41g，1.54mmol)和乙酸鈉(1.14g，13.90mmol)溶解在乙酸(50ml)中后，向其中加入溴(0.1ml，7.7mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和亞硫酸氫鈉溶液和飽和鹽水依次洗滌后，有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，得到黃色焦油形式的標(biāo)題化合物(0.45g，1.04mmol，收率90％)。
參考實(shí)施例52-丁氧基-9-(3-羧基芐基)-8-甲氧基腺嘌呤將鈉(0.49g，21.30mmol)溶解在甲醇(50ml)中后，向其中加入從參考實(shí)施例4中獲得的8-溴-2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤(0.22g，0.51mmol)，然后將混合物回流30小時。冷卻后，溶液用濃鹽酸中和并濃縮。將殘余物倒入到水中。過濾所得沉淀并用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.13g，0.35mmol，收率69％)。
參考實(shí)施例62-正丁基氨基腺嘌呤2-氯腺嘌呤(6.0g，35.4mmol)和正丁基胺(30ml)在一個高壓釜中在130℃下反應(yīng)150小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮后，將殘余物倒入到水中，析出固體。析出的固體依次用二氯甲烷和甲醇洗滌，得到一種淺黃色橙色粉末狀固體(2.08g，產(chǎn)率30％)。
參考實(shí)施例79-芐基-2-(2-羥基乙基氨基)腺嘌呤在110℃下，將9-芐基-2-氯腺嘌呤(1.0g，3.8mmol)在2-氨基乙醇(8ml)中攪拌4小時。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，過濾所得沉淀，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.1g，3.8mmol，收率100％)。
參考實(shí)施例89-芐基-8-溴-2-(2-羥基乙基氨基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例7中獲得的9-芐基-2-(2-羥基乙基氨基)腺嘌呤(100mg，0.35mmol)溶解在乙酸中，向其中加入2.0M的溴/乙酸(0.18ml，0.36mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入水(3ml)后，溶液在冰浴中用40％的氫氧化鈉溶液中和，過濾所得沉淀，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(130mg，0.36mmol，收率100％)。
參考實(shí)施例92-(2-羥基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例7的方法制備標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例108-溴-2-(2-羥基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例8的方法制備標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例112-(2-羥基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤將鈉(2.1g，91mmol)溶解在乙二醇(30ml)中后，向其中加入2-氯-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(3.0g，11mmol)，混合物在100℃下攪拌3小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入水(80ml)，過濾所得沉淀，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(3.1g，10mmol，收率94％)。
參考實(shí)施例128-溴-2-(2-羥基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例8的方法制備標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例132-(2-羥基乙氧基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例12中獲得的8-溴-2-(2-羥基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(2.3g，7.7mmol)懸浮在1N的氫氧化鈉(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中后，混合物在100℃下攪拌10小時。向反應(yīng)混合物中加入水，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(670mg，2.0mmol，收率26％)。
參考實(shí)施例142-{2-(N，N-二甲氨基碳基氧基)乙氧基}-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例13中獲得的2-(2-羥基乙氧基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(200mg，0.61mmol)、二甲氨基吡啶(5mg，0.4mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.32mmol，1.8mmol)溶解在吡啶(2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合溶劑中，然后在冰冷卻下，向其中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.1ml，12mmol)。混合物攪拌21小時。向反應(yīng)混合物中加入水，然后用氯仿萃取該混合物。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(66mg，0.16mmol，收率27％)。
參考實(shí)施例159-芐基-8-羥基-2-硫代腺嘌呤將氨基丙二腈對甲苯磺酸酯(45g，178mmol)加入到四氫呋喃中后，向其中加入異氰酸芐基酯(25g，188mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(23.5ml，130mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層在無水硫酸鈉中干燥并濃縮。向殘余物中加入四氫呋喃和1N的氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌20分鐘，然后用15％的硫酸氫鉀中和。過濾所得沉淀，將沉淀加入到四氫呋喃中，然后向其中滴加苯甲?；惲虼杷狨?41ml，305mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜，接著除去溶劑。通過向殘余物中加入醚收集沉淀，在四氫呋喃和2N的氫氧化鈉溶液的混合溶劑中回流50小時，然后用10％的硫酸氫鉀溶液中和。收集所得沉淀，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色粉末固體形式的標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例162-(2，3-二羥基丙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例7的方法制備標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例17
8-溴-2-(2，3-二羥基丙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例10的方法制備標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例182-(2，3-二羥基丙基氨基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物。
參考實(shí)施例198-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}-2-{(2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基氨基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例18中獲得的2-(2，3-二羥基丙基氨基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(230mg，0.64mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和三乙胺(0.02ml，0.14mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中。在保持50℃的油浴中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(410mg，1.9mmol)，然后將混合物攪拌14小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過制備級薄層色譜提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(64mg，0.17mmol，收率26％)。
參考實(shí)施例209-芐基-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤將9-芐基-8-羥基-2-(2-羥基乙氧基)腺嘌呤(0.39g，1.37mmol)和重鉻酸吡啶(5.28g，14.03mmol)溶解在DMF(14ml)中，溶液在室溫下攪拌23小時。將反應(yīng)混合物倒入到飽和氯化銨水溶液中，用氯仿萃取。濃縮有機(jī)層，將所得殘余物加入到甲醇(100ml)中。向其中加入硫酸(5ml)，混合物在攪拌下回流3小時。在冰浴中，混合物用碳酸氫鈉中和并用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝300/1-100/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.12g，0.38mmol)。
參考實(shí)施例219-芐基-8-溴-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤將從參考實(shí)施例20中獲得的9-芐基-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤(0.12g，0.38mmol)和乙酸鈉(57mg，0.69mmol)溶解在氯仿(6ml)中，在冰浴中向其中加入溴(92mg，0.58mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和10％的硫代硫酸鈉洗滌，在無水硫酸鎂中干燥，然后濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝200/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.10g，0.25mmol)。
參考實(shí)施例222-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤將從實(shí)施例61中獲得的9-芐基-2-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤(0.29g，0.93mmol)和20％的Pd(OH)2/C(0.32g)加入到異丙醇(8ml)和甲酸(8ml)的混合溶劑中，混合物在氫氣的2個大氣壓下在70℃下攪拌40小時。過濾后，濃縮濾液，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.23g，0.86mmol)。
參考實(shí)施例232-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例22中獲得的2-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤(313mg，1.51mmol)和碳酸鉀(0.44g，3.18mmol)加入到DMF(40ml)中?；旌衔镌?0℃下1小時，然后冷卻至室溫。向其中加入6-甲基-3-吡啶基甲基氯鹽酸鹽(0.38g，2.13mmol)，混合物在室溫下攪拌15小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-30/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(358mg，1.15mmol)。
參考實(shí)施例248-溴-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例23中獲得的2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(70mg，0.21mmol)和乙酸鈉(0.35g，4.27mmol)溶于乙酸(8ml)中，向其中加入溴(0.34g，2.13mmol)，混合物在70℃下攪拌9小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉、飽和硫代硫酸鈉和飽和鹽水洗滌，然后在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-40/1)提純，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(31mg，0.076mmol)。
參考實(shí)施例252-丁氧基-8-羥基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤將氫化鋁鋰(54mg，1.42mmol)加入到THF(4ml)中，在冰浴中，向其中滴加在THF(10ml)中的從實(shí)施例15獲得的丁氧基-8-羥基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤(62mg，0.17mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。在冰浴中，向其中依次加入水(54μl)、1N的氫氧化鈉(162μl)和水(162μl)。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝30/1-20/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(50mg，0.15mmol)。
參考實(shí)施例262-丁氧基-9-(5-氰基甲基糠基)-8-羥基腺嘌呤將從參考實(shí)施例25中獲得的2-丁氧基-8-羥基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤(42mg，0.13mmol)溶于氯仿(10ml)中，向其中加入亞硫酰氯(0.2ml)，然后將混合物回流2小時。除去溶劑后，將殘余物溶解在DMF(5ml)中。向其中加入氰化鈉(35mg，0.71mmol)，混合物在室溫下攪拌4小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用1N的鹽酸中和，然后用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝50/1-30/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(31mg，0.091mmol)。
參考實(shí)施例273，4-二甲氧基羰基芐基溴將3，4-二甲氧基羰基甲苯(5.28g，25.36mmol)加入到四氯化碳(250ml)中后，向其中加入N-溴代琥珀酰亞胺(6.33g，35.56mmol)和過氧化苯甲酰(0.53g，2.19mmol)，然后在攪拌下將混合物回流10小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用乙醚萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO2250g，洗脫溶劑己烷/CHCl3＝10/1-僅僅為CHCl3)提純，得到無色透明油形式的標(biāo)題化合物(2.05g，7.14mmol)。
參考實(shí)施例282-丁氧基-9-(3，4-二甲氧基羰基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例1中獲得的2-丁氧基腺嘌呤(0.50g，2.41mmol)和碳酸鉀(0.25g，1.81mmol)加入到DMF(12ml)中，混合物在70℃下攪拌1小時。混合物冷卻至室溫后，向其中加入從參考實(shí)施例27中獲得的4-二甲氧基羰基芐基溴(1.99g，10.78mmol)，混合物在室溫下攪拌9小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝300/1-100/1)提純，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(775mg，1.88mmol)。
參考實(shí)施例292-丁氧基-8-甲氧基-9-{(6-甲氧基羰基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤將2-丁氧基-9-{(6-羧基-3-吡啶基)甲基}-8-甲氧基腺嘌呤(87mg，0.23mmol)、碳酸鉀(32mg，0.24mmol)和甲基碘(66mg，0.46mmol)加入到DMF(10ml)中，混合物在室溫下攪拌3小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1)提純，得到黃色焦油形式的標(biāo)題化合物(78mg，0.20mmol)。
參考實(shí)施例302-丁氧基-9-{6-硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤將2-丁氧基-9-{6-氯-3-吡啶基}甲基}-8-羥基腺嘌呤(1.00g，3.00mmol)和70％的NaSH·nH2O(3.40g)加入到DMF(35ml)中，混合物在120℃下攪拌9小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用濃鹽酸中和。過濾所得沉淀，依次用水和氯仿洗滌，在加熱下在真空中干燥，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.98g，2.97mmol)。
參考實(shí)施例312-丁氧基-9-{6-(γ-丁內(nèi)酯基(butyrolactonyl)硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例30中獲得的2-丁氧基-9-{6-硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤(0.25g，0.76mmol)、碳酸鉀(78mg，0.51mmol)和α-溴-γ-丁內(nèi)酯(190mg，1.15mmol)加入到DMF(18ml)中，混合物在室溫下攪拌17小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO210g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝200/1-50/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.31g，0.75mmol)。
參考實(shí)施例328-溴-2-丁氧基-9-{4-(γ-丁內(nèi)酯基氧基)芐基}腺嘌呤將8-溴-2-丁氧基-9-(4-羥基芐基)腺嘌呤(0.20g，0.51mmol)、碳酸銫(0.42g，1.29mmol)和α-溴-γ-丁內(nèi)酯(0.42g，(2.55mmol)加入到DMF(7ml)中，混合物在室溫下攪拌55小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO210g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝300/1-100/1)提純，得到黃色焦油形式的標(biāo)題化合物(0.19g，0.40mmol)。
參考實(shí)施例332-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤將鈉(3.00g，130mmol)溶于2-甲氧基乙醇(150ml)后，向其中加入2-氯腺嘌呤(3.00g，17.69mmol)，混合物回流8小時。將混合物冷卻后，向其中加入水(400ml)并用濃鹽酸中和。過濾所得沉淀并用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(3.06g，14.48mmol，收率73％)。
參考實(shí)施例34(9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例33中獲得的2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(0.19g，0.90mmol)和碳酸鉀(0.87g，6.30mmol)加入到DMF(10ml)中?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，向其中加入3-溴甲基苯基乙酸甲酯(0.44g，1.80mmol)，混合物在室溫下攪拌1.5小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到5％的檸檬酸中并用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO26.0g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝200/1-50/1)提純，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.23g，0.63mmol，收率70％)。
參考實(shí)施例358-溴-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例34中獲得的9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(0.23g，0.63mmol)和乙酸鈉(0.093g，1.13mmol)溶于氯仿(10ml)中后，向其中加入溴(0.15g，0.95mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌3小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉、飽和亞硫酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。殘余物用柱色譜(SiO27.0g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/0-200/1)提純，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(0.22g，0.5Ommol，收率79％)。
參考實(shí)施例362-丁基氨基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例6中獲得的2-丁基氨基腺嘌呤(0.21g，1.00mmol)和碳酸鉀(0.69g，5.00mmol)加入到DMF(7ml)中，向其中加入3-溴甲基苯基乙酸甲酯(0.49g，2.00mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到5％的檸檬酸中并用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO26.3g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/0-50/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.23g，0.61mmol，收率61％)。
參考實(shí)施例378-溴-2-丁基氨基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例36中獲得的2-丁基氨基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤(0.23g，0.61mmol)溶于氯仿(10ml)中后，向其中加入溴(0.15g，0.92mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉、飽和亞硫酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.23g，0.51mmol，收率83％)。
參考實(shí)施例382-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤將2-氯腺嘌呤(1.70g，10.0mmol)和碳酸鉀(9.67g，70.0mmol)加入到DMF(35ml)中，混合物在60℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫后，向其中加入3-溴甲基苯基乙酸甲酯(3.16g，13.0mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時。除去溶劑后，向其中加入氯仿(50ml)，然后所得固體用水洗滌，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(2.13g，6.41mmol，收率64％)。
參考實(shí)施例398-溴-2-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例38中獲得的2-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤(2.00g，6.03mmol)和乙酸鈉(2.95g，36.0mmol)溶于氯仿(100ml)中后，向其中加入溴(4.79g，30.0mmol)，混合物在室溫下攪拌5小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉、飽和亞硫酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(1.78g，4.34mmol，收率72％)。
參考實(shí)施例402-(4-溴甲基)苯基丙酸甲酯在冰冷卻下，將亞硫酰氯(5.80ml，80mmol)加入到甲醇(100ml)中，然后將混合物攪拌1小時。向其中滴加在甲醇(30ml)中的2-(4-溴甲基)苯基丙酸(4.86g，20mmol)。在室溫下攪拌2小時后，除去溶劑。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用5％的碳酸鈉和5％的鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(己烷-乙酸乙酯)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(4.71g，18.3mmol，收率92％)。
參考實(shí)施例41α，α-二甲基-間甲苯基乙酸乙酯在-80℃下，將叔丁醇鉀(11.22g，50mmol)加入到間甲苯基乙酸乙酯(7.12g，40mmol)和碘甲烷(14.20g，100mmol)在THF的溶液(300ml)中后，將混合物在室溫下攪拌3小時。向其中加入飽和氯化銨溶液(200ml)后，除去溶劑，殘余物用氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，殘余物用柱色譜(己烷-乙酸乙酯)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(4.92g，23.9mmol，收率84％)。
參考實(shí)施例42α，α-二甲基-間溴甲基苯基乙酸乙酯向在四氯化碳(140ml)中的從參考實(shí)施例41中獲得的α，α-二甲基-間甲苯基乙酸乙酯(4.12g，20mmol)中加入N-溴代琥珀酰亞胺(3.56g，20mmol)和過氧化苯甲酰(100mg，0.41mmol)，混合物回流3小時。向該反應(yīng)混合物中加入5％的亞硫酸氫鈉，然后分離有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(己烷-乙酸乙酯)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(4.62g)。
參考實(shí)施例434-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯在冰冷卻下，將亞硫酰氯(5.80ml，80mmol)加入到甲醇(100ml)中?；旌衔飻嚢?小時，然后向其中滴加在甲醇(30ml)中的2-(4-溴乙基)苯甲酸(4.58g，20mmol)。在室溫下攪拌2小時后，除去溶劑。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用5％碳酸鈉和5％鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(4.79g，18.3mmol，收率99％)。
下面參考實(shí)施例44-46的化合物根據(jù)參考實(shí)施例40的方法獲得。
參考實(shí)施例44鄰甲苯基乙酸甲酯(4.36g，26.6mmol，收率89％)參考實(shí)施例45對甲苯基乙酸甲酯(4.42g，27.0mmol，收率90％)參考實(shí)施例462-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(3.07g，18.3mmol，收率91％)參考實(shí)施例472-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯在冰冷卻下，向在DMF(100ml)中的5-甲基水楊酸(3.04g，20mmol)中加入碳酸鉀(8.28g，60mmol)和碘甲烷(6.24g，44mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌12小時。加入5％亞硫酸氫鈉和乙酸乙酯萃取有機(jī)層，萃取后的有機(jī)層用5％的檸檬酸和5％的鹽水洗滌。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(己烷-乙酸乙酯)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(3.43g，19.1mmol，收率95％)。
參考實(shí)施例48α，α-二甲基-對甲苯基乙酸甲酯根據(jù)實(shí)施例41的方法獲得標(biāo)題化合物(2.26g，11.8mmol，收率75％)。
參考實(shí)施例49(2R，S)-3-甲基苯基丙酸乙酯向在THF(300ml)中的間甲苯基乙酸乙酯(3.56g，20mmol)中加入碘甲烷(3.12g，22mmol)。在-80℃下，向其中加入叔丁醇鉀(2.47g，22mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時。在-80℃下向其中加入飽和氯化銨(200ml)后，除去THF，殘余物用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，用柱色譜(己烷-乙酸乙酯)提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(2.97g，15.5mmol，收率77％)。
下面參考實(shí)施例50-54的化合物根據(jù)參考實(shí)施例42的方法獲得。
參考實(shí)施例50o-溴甲基苯基乙酸甲酯參考實(shí)施例513-溴甲基-6-氟苯甲酸甲酯參考實(shí)施例523-溴甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯參考實(shí)施例53α，α-二甲基-p-溴甲基苯基乙酸甲酯參考實(shí)施例54(2R，S)-3-溴甲基苯基丙酸乙酯參考實(shí)施例55二甲氧基(3-甲基苯基)乙酸甲酯向在吡啶(50ml)中的3-甲基苯乙酮(5.0g，37mmol)中加入二氧化硒(7.44g，67mmol)，混合物回流3.5小時。過濾除去所得的黑色固體。濾液用濃鹽酸中和并用乙醚萃取，得到3-甲基苯基乙醛酸(6.12g，37mmol，收率100％)。然后向獲得的在甲醇(250ml)中的3-甲基苯基氧代乙酸(4.0g，24mmol)中加入濃硫酸(13ml)，接著將混合物回流5小時。用飽和碳酸氫鈉中和后，所述溶液用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO2170g，洗脫溶劑己烷/AcOEt＝200/1-0/1)提純，得到淺黃色油形式的標(biāo)題化合物(3.75g，16.7mmol，收率69％)。
參考實(shí)施例56二甲氧基(3-溴甲基苯基)乙酸甲酯根據(jù)參考實(shí)施例27的方法獲得標(biāo)題化合物，收率69％。
參考實(shí)施例572-丁氧基-9[3-(1，1，2-三甲氧基-2-氧代乙基)芐基]腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例3的方法獲得黃色固體形式的標(biāo)題化合物，收率75％。
參考實(shí)施例588-溴-2-丁氧基-9[3-(1，1，2-三甲氧基-2-氧代乙基)芐基]腺嘌呤根據(jù)參考實(shí)施例21的方法獲得標(biāo)題化合物，收率95％。
實(shí)施例12-丁氧基-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例5中獲得的2-丁氧基-8-甲氧基-9-(3-羧基芐基)腺嘌呤(0.60g，1.61mmol)溶于甲醇(20ml)中后，向其中加入硫酸(1ml)，溶液在攪拌下回流1小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液在冰浴中進(jìn)行中和后，過濾所得沉淀，用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.48g，1.29mmol，收率80％)。
下面的實(shí)施例2-4的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例22-丁氧基-8-羥基-9-(3-乙氧基羰基芐基)腺嘌呤實(shí)施例32-丁氧基-8-羥基-9-(3-異丙氧基羰基芐基)腺嘌呤實(shí)施例42-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)芐基}腺嘌呤實(shí)施例52-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2-芐氧基乙氧基羰基)芐基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例5中獲得的2-丁氧基-9-(3-羧基芐基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.06g，0.16mmol)和三乙胺(0.03g，0.28mmol)加入到乙腈(10ml)中后，向其中加入芐基2-溴乙基醚(0.06g，0.28mmol)，混合物在攪拌下回流50小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將固體加入到甲醇(10ml)和濃鹽酸(10ml)中，混合物在室溫下攪拌18小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.03g，0.06mmol，收率38％)。
實(shí)施例62-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2-羥基乙氧基羰基)芐基}腺嘌呤將從實(shí)施例5中獲得的2-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2-芐氧基乙氧基羰基)芐基}腺嘌呤(0.03g，0.06mmol)、5％Pd/C(60mg)和濃鹽酸(0.1ml)加入到THF(30ml)和甲醇(30ml)的混合溶劑中，混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌60小時。過濾反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-50/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.01g，0.02mmol，收率42％)。
下面的實(shí)施例7-9的化合物根據(jù)實(shí)施例5的方法獲得。
實(shí)施例72-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2-二甲氨基乙氧基羰基)芐基}腺嘌呤實(shí)施例82-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2-嗎啉代乙氧基羰基)芐基}腺嘌呤實(shí)施例92-丁氧基-8-羥基-9-{3-(3-吡啶基甲氧基羰基)芐基}腺嘌呤實(shí)施例102-丁氧基-8-羥基-9-{3-(S-甲硫基羰基)芐基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例5中獲得的2-丁氧基-9-(3-羧基芐基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.06g，0.16mmol)和三乙胺(0.02g，0.19mmol)加入到DMF(10ml)中，在冰浴中向其中加入甲磺酰氯(0.02g，0.19mmol)，然后將混合物攪拌1小時。向其中加入甲硫醇(0.1ml，1.43mmol)，混合物在室溫下攪拌8小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。將該固體加入到甲醇(10ml)和濃鹽酸(10ml)中，混合物在攪拌下在室溫下回流18小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝80/1-20/1)提純并用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.01g，0.03mmol，收率16％)。
下面的實(shí)施例11-12的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例112-丁氧基-8-羥基-9-(4-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤實(shí)施例122-丁氧基-8-羥基-9-(4-異丙氧基羰基芐基)腺嘌呤實(shí)施例132-丁氧基-8-羥基-9-{4-(3-吡啶基甲氧基羰基)芐基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例5中獲得的2-丁氧基-9-(4-羧基芐基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.05g，0.13mmol)和碳酸鉀(0.03g，0.22mmol)加入到DMF(10ml)中，向其中加入3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(0.03g，0.18mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝300/1-30/1)提純，將所得固體加入到甲醇(10ml)和濃鹽酸(10ml)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。用飽和碳酸氫鈉中和后，溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮并用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.03g，0.07mmol，收率52％)。
實(shí)施例14
2-丁氧基-8-羥基-9-(4-芐氧基羰基芐基)腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物。
下面的實(shí)施例15-18的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例152-丁氧基-8-羥基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤實(shí)施例162-丁氧基-8-羥基-9-(5-異丙氧基羰基糠基)腺嘌呤實(shí)施例172-丁氧基-8-羥基-9-{(6-甲氧基羰基-3-吡啶基)甲基)腺嘌呤實(shí)施例182-丁氧基-8-羥基-9-{(6-異丙氧基羰基-3-吡啶基)甲基)腺嘌呤實(shí)施例192-丁氧基-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤將氫化鋁鋰(0.08g，2.15mmol)加入到THF(10ml)中，在冰浴中，向其中滴加在THF(10ml)中的從參考實(shí)施例3中獲得的2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基)芐基腺嘌呤(0.20g，0.56mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。在冰浴中，依次向其中滴加水(0.1ml)、5％氫氧化鈉溶液(0.3ml)和水(0.3ml)。過濾反應(yīng)混合物后，濃縮濾液，殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-30/1)提純，得到白色固體形式的2-丁氧基-9-(3-羥基甲基芐基)腺嘌呤(0.18g，0.55mmol，收率98％)。
將2-丁氧基-9-(3-羥基甲基芐基)腺嘌呤(0.09g，0.27mmol)、三乙胺(0.20g，1.98mmol)、對甲苯磺酰氯(0.30g，1.57mmol)和吡啶(0.4ml)加入到DMF(10ml)中，混合物在室溫下攪拌24小時。向反應(yīng)混合物中加入氰化鈉(0.40g，9.16mmol)，然后將混合物在80℃下攪拌18小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1)提純，得到白色固體形式的2-丁氧基-9-(3-氰基甲基芐基)腺嘌呤(0.04g，0.12mmol，收率44％)。
將2-丁氧基-9-(3-氰基甲基芐基)腺嘌呤(0.04g，0.12mmol)加入到5％氫氧化鈉溶液(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶劑中，然后將混合物在80℃下攪拌19小時。用二氯甲烷萃取后，水層用濃鹽酸中和并濃縮。將殘余物和硫酸(1ml)加入到甲醇(50ml)中，混合物在攪拌下回流1小時。在冰浴中用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，溶液用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，得到淺黃色固體形式的2-丁氧基-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤(0.04g，0.11mmol，收率92％)。然后根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物，收率(三個步驟)71％。
下面的實(shí)施例20-21的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例202-丁氧基-8-羥基-9-(4-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤實(shí)施例212-丁氧基-8-羥基-9-(4-異丙氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤實(shí)施例222-丁氧基-8-羥基-9-(4-甲氧基羰基甲氧基芐基)腺嘌呤將根據(jù)參考實(shí)施例4的方法獲得的8-溴-2-丁氧基-9-(4-乙酰氧基芐基)腺嘌呤(0.29g，0.67mmol)加入到甲醇(10ml)和5％氫氧化鈉溶液(10ml)中。然后將混合物在室溫下攪拌4小時?；旌衔镉脻恹}酸中和后，過濾所得固體，用甲醇洗滌，得到白色固體形式的8-溴-2-丁氧基-9-(4-羥基芐基)腺嘌呤(0.19g，0.49mmol，收率73％)。將由此獲得的8-溴-2-丁氧基-9-(4-羥基芐基)腺嘌呤(0.05g，0.13mmol)和碳酸鉀(0.02g，0.14mmol)加入到DMF(10ml)中，然后向其中加入溴代乙酸乙酯(0.04g，0.24mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-50/1)提純，得到白色固體形式的8-溴-2-丁氧基-9-(4-乙氧基羰基甲氧基芐基)腺嘌呤(0.06g，0.12mmol，收率96％)。然后根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物，收率80％。
實(shí)施例232-丁氧基-8-羥基-9-{3-溴-4-(甲氧基羰基甲氧基)芐基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例1中獲得的2-丁氧基腺嘌呤(0.11g，0.53mmol)和碳酸鉀(0.05g，0.36mmol)加入到DMF(10ml)中，向其中加入4-(氯甲基)苯酚乙酸酯(0.12g，6.50mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌18小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝300/1-30/1)提純，得到白色固體形式的2-丁氧基-9-(4-乙酰氧基芐基)腺嘌呤(0.08g，1.41mmol，收率42％)。將由此獲得的固體加入到甲醇(10ml)和5％氫氧化鈉(10ml)中，然后混合物在室溫下攪拌2小時。用濃鹽酸中和后，溶液用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，得到白色固體形式的2-丁氧基-9-(4-羥基芐基)腺嘌呤(0.06g，0.19mmol，收率86％)。將由此得到的固體和碳酸鉀(0.02g，0.14mmol)加入到DMF(10ml)中，然后向其中加入溴代乙酸乙酯(0.04g，0.24mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-50/1)提純，得到白色固體形式的2-丁氧基-9-{4-(乙氧基羰基甲氧基)芐基}腺嘌呤(0.06g，0.15mmol，收率79％)。然后根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例242-丁氧基-8-羥基-9-{6-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤將2-丁氧基-9-(6-氯-3-吡啶基甲基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.28mg，0.77mmol)加入到4-乙氧基羰基哌啶(10ml)中，然后將混合物在攪拌下回流8小時?；旌衔锢鋮s后，向其中加入乙醇。過濾所得固體并用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝80/1-20/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.15g，1.41mmol，收率44％)。
實(shí)施例252-丁氧基-8-羥基-9-{6-(3-乙氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例24的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例262-丁氧基-8-羥基-9-{(6-乙氧基羰基甲氧基-2-萘基)甲基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例5的方法獲得標(biāo)題化合物。
下面實(shí)施例27-28的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例272-丁基氨基-8-羥基-9-(4-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤實(shí)施例282-丁基氨基-8-羥基-9-(5-乙氧基羰基糠基)腺嘌呤實(shí)施例299-芐基-8-羥基-2-甲氧基羰基甲基腺嘌呤將氰化鈉(0.20g，4.08mmol)和9-芐基-2-氯甲基-8-羥基腺嘌呤(0.20g，0.69mmol)加入到DMF(10ml)中后，混合物在80℃下攪拌7小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，用濃鹽酸中和溶液。溶液用二氯甲烷萃取，有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-50/1)提純并用甲醇洗滌，得到淺黃色固體形式的9-芐基-2-氰基甲基-8-羥基腺嘌呤(0.16g，0.57mmol)。然后將由此獲得的9-芐基-2-氰基甲基-8-羥基腺嘌呤(0.08g，0.29mmol)加入到5％氫氧化鈉溶液(20ml)和甲醇(10ml)的混合溶劑中，混合物在60℃下攪拌8小時?；旌衔镉脻恹}酸中和后，除去溶劑，將殘余物和硫酸(1ml)加入到甲醇(50ml)中，混合物在攪拌下回流3小時。在冰浴中用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，用二氯甲烷萃取溶液。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-30/1)提純并用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.02g，0.06mmol)。
實(shí)施例309-芐基-2-乙氧基羰基甲基-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例29的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例319-芐基-8-羥基-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤將9-芐基-2-氯腺嘌呤(0.30g，1.12mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.72g，5.73mmol)和二異丙基乙基胺(1.48g，11.47mmol)加入到正丁醇(10ml)中，混合物在高壓釜中在150℃下攪拌19小時。除去溶劑，然后將殘余物倒入到水中。溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜提純，得到棕色焦油形式的9-芐基-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤(0.06g)。將由此獲得的9-芐基-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰浴中向該溶液中加入溴(0.05ml)。混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，殘余物用柱色譜提純，得到黃色固體形式的9-芐基-8-溴-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤(0.06g)。
將由此獲得的9-芐基-8-溴-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤加入到濃鹽酸(10ml)中，然后將混合物在100℃下攪拌8小時。混合物在冰浴中用5％氫氧化鈉溶液中和(pH7)，接著除去溶劑。向殘余物中加入甲醇(30ml)和硫酸(1ml)，混合物回流4小時。在冰浴中用飽和碳酸氫鈉溶液中和后(pH6)，溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，殘余物用柱色譜提純，獲得的化合物用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.02g)。
實(shí)施例328-羥基-2-甲氧基羰基甲基氨基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例31的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例332-(2-乙酰氧基乙基氨基)-8-羥基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤在冰冷卻下，向在吡啶(1ml)中的通過比較實(shí)施例10制備的8-羥基-2-(2-羥基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(100mg，0.32mmol)中加入乙酸酐(0.033ml，0.35mmol)，然后將混合物攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉溶液，然后混合物用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，殘余物用制備級薄層色譜提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(14mg，0.039mmol，收率12％)。
下面實(shí)施例34-35的化合物根據(jù)實(shí)施例33的方法獲得。
實(shí)施例348-羥基-2-(2-甲氧基碳酰氧基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤實(shí)施例352-(2-乙酰氧基乙基氨基)-9-芐基-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例362-(2-乙酰氧基乙氧基)-8-羥基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤在冰浴中，向在吡啶(2ml)中的由比較實(shí)施例11獲得的8-羥基-2-(2-羥基乙氧基)-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]腺嘌呤(90mg，0.29mmol)和二甲基氨基吡啶(5mg，0.4mmol)中加入乙酸酐(0.027ml，0.29mmol)，然后將混合物攪拌15小時。向反應(yīng)混合物中加入水，溶液用氯仿萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱色譜提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(11mg，0.031mmol，收率11％)。
實(shí)施例378-羥基-9-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-2-{2-(丙酰氧基)乙氧基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例36的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例382-{2-(甲氧基碳酰氧基)乙氧基}-8-羥基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤在冰浴中，向在吡啶(2ml)中的由比較實(shí)施例11獲得的8-羥基-2-(2-羥基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(90mg，0.29mmol)中加入氯代甲酸甲酯(0.022ml，0.29mmol)，然后將混合物攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入水，溶液用氯仿萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(68mg，0.18mmol，收率63％)。
實(shí)施例392-{2-(N，N-二甲基氨基碳酰氧基)乙氧基}-8-羥基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)比較實(shí)施例11的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例409-芐基-8-羥基-2-(甲氧基羰基甲基)硫代腺嘌呤將從參考實(shí)施例7中獲得的9-芐基-8-羥基-2-硫代腺嘌呤(200mg，0.73mmol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中，依次向其中加入碳酸鉀(150mg，1.1mmol)和溴代乙酸甲酯(0.1ml，1.1mmol)，然后混合物在室溫下攪拌2小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱色譜提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(173mg，收率69％)。
下面實(shí)施例41-59的化合物根據(jù)實(shí)施例40的方法獲得。
實(shí)施例419-芐基-2-(乙氧基羰基甲基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例429-芐基-8-羥基-2-(辛氧基羰基甲基)硫代腺嘌呤實(shí)施例439-芐基-2-(叔丁氧基羰基甲基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例442-(烯丙氧基羰基甲基)硫代-9-芐基-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例452-(芐氧基羰基甲基)硫代-9-芐基-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例469-芐基-2-(2-氟乙氧基羰基甲基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例479-芐基-2-(2，2-二氟乙氧基羰基甲基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例489-芐基-2-(2，2，2-三氟乙氧基羰基甲基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例499-芐基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基羰基甲基)硫代腺嘌呤實(shí)施例509-芐基-2-(乙基氨基甲酰基甲基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例519-芐基-8-羥基-2-(1-哌啶基羰基甲基)硫代腺嘌呤實(shí)施例529-芐基-8-羥基-2-(嗎啉代羰基甲基)硫代腺嘌呤實(shí)施例539-芐基-8-羥基-2-(1-乙氧基羰基乙基)硫代腺嘌呤實(shí)施例549-芐基-8-羥基-2-(2-甲氧基羰基乙基)硫代腺嘌呤實(shí)施例559-芐基-2-(2-乙氧基羰基乙基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例569-芐基-2-(3-乙氧基羰基丙基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例579-芐基-2-(4-乙氧基羰基丁基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例589-芐基-2-(乙氧基羰基甲基羰基羰基甲基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例599-芐基-2-(2-丁內(nèi)酯基)硫代-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例608-羥基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}-2-{(2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基氨基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例19中獲得的8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}-2-{(2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基氨基}腺嘌呤(65mg，0.17mmol)加入到濃鹽酸中，溶液在冰浴冷卻下攪拌15小時。在冰浴下，將該溶液用40％的氫氧化鈉溶液中和，所得白色晶體用制備級薄層色譜提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(18mg，0.049mmol，收率29％)。
實(shí)施例619-芐基-8-羥基-2-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤將從比較實(shí)施例15中獲得的9-芐基-2-(2-羧基乙基)-8-羥基腺嘌呤(100mg，0.32mmol)加入到甲醇(20ml)中后，向其中加入硫酸(2ml)，在攪拌下將混合物回流4小時。在冰浴中用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，所述溶液用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-30/1)提純，所得化合物用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(74mg，0.23mmol)。
實(shí)施例629-芐基-2-乙氧基羰基乙基-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例61的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例639-芐基-8-羥基-2-(S-甲硫基羰基乙基)腺嘌呤向DMF(3ml)中加入從比較實(shí)施例15中獲得的9-芐基-2-(2-羧基乙基)-8-羥基腺嘌呤(49mg，0.16mmol)、N-羥基苯并三唑(47mg，0.35mmol)、甲硫醇、15％的鈉鹽水溶液(161mg，0.34mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(66mg，0.34mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌30小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-30/1)提純，所得化合物用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(17mg，0.050mmol)。
實(shí)施例649-芐基-8-羥基-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤將鈉(0.30g，13.04mmol)溶于甲醇(30ml)中后，向其中加入從參考實(shí)施例21中獲得的9-芐基-8-溴-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤(0.10g，0.25mmol)，然后將混合物在攪拌下回流7小時。將其冷卻后，溶液用濃鹽酸中和并濃縮。將殘余物溶于甲醇(30ml)中，然后向其中加入硫酸(2ml)，將溶液攪拌7時。在冰浴中用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，溶液用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-30/1)提純，所得化合物用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(62mg，0.19mmol)。
實(shí)施例659-芐基-2-乙氧基羰基甲氧基-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例61的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例668-羥基-2-甲氧基羰基乙基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例24中獲得的8-溴-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(31mg，0.076mmol)加入到濃鹽酸(5ml)中，然后將混合物在100℃下攪拌4小時。溶液在冰浴中用1N的氫氧化鈉溶液中和，濃縮，然后將殘余物溶解在甲醇(70ml)中。向其中加入硫酸(7ml)，混合物在攪拌下回流2小時。在冰浴中用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，溶液用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝50/1-20/1)提純，所得化合物用氯仿洗滌，然后在加熱下在真空中干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(12mg，0.035mmol)。
實(shí)施例678-羥基-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-(4-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例66的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例682-丁氧基-8-羥基-9-(4-乙氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例61的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例692-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)甲基芐基}腺嘌呤向DMF(3ml)中加入從參考實(shí)施例5中獲得的2-丁氧基-9-(4-羧基甲基芐基)-8-甲氧基腺嘌呤(40mg，0.10mmol)、N-羥基苯并三唑(31mg，0.23mmol)、2，2，2-三氟乙醇(23mg，0.23mmol)、二異丙基乙基胺(59mg，0.46mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌17小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝200/1-100/1)提純，所得殘余物加入到THF(5.5ml)中，然后向其中加入濃鹽酸(0.5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液中和?；旌衔镉寐确螺腿?。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝200/1-40/1)提純，所得的化合物用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(10mg，0.022mmol)。
下面實(shí)施例70-71的化合物根據(jù)實(shí)施例69的方法獲得。
實(shí)施例702-丁氧基-8-羥基-9-{3-(2-氟乙氧基羰基)甲基芐基}腺嘌呤實(shí)施例712-丁氧基-8-羥基-9-{4-(2-羥基乙氧基羰基)甲基芐基}腺嘌呤實(shí)施例722-丁氧基-8-羥基-9-{4-(2-二甲氨基乙氧基羰基)甲基芐基}腺嘌呤鹽酸鹽將2-丁氧基-9-(4-羧基甲基芐基)-8-甲氧基腺嘌呤(84mg，0.22mmol)和碳酸鉀(133mg，0.96mmol)加入到DMF(4ml)中，向其中加入2-(二甲氨基)乙基氯鹽酸鹽(94mg，0.65mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌16小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮，并用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/1-30/1)提純。所得殘余物加入到THF(5.5ml)中，然后向其中加入濃鹽酸(0.5ml)。混合物在室溫下攪拌1小時，然后用碳酸氫鈉溶液中和?；旌衔镉寐确螺腿　Ｓ袡C(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝200/1-40/1)提純，所得的殘余物溶解在THF(3ml)中，向其中加入濃鹽酸(5.5μl)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。過濾析出的固體，在加熱下在真空中進(jìn)行干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(16mg，0.033mmol)。
實(shí)施例732-丁氧基-8-羥基-9-{4-(2-嗎啉代乙氧基羰基)甲基芐基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例72的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例742-丁氧基-8-羥基-9-{4-(S-甲硫基羰基)甲基芐基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例63的方法獲得標(biāo)題化合物。
下面實(shí)施例75-79的化合物根據(jù)實(shí)施例69的方法獲得。
實(shí)施例752-丁氧基-9-{4-(S-乙硫基羰基)甲基芐基}-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例762-丁氧基-8-羥基-9-(4-氨基甲?；谆S基)腺嘌呤實(shí)施例772-丁氧基-8-羥基-9-(4-甲基氨基甲酰基甲基芐基)腺嘌呤實(shí)施例782-丁氧基-8-羥基-9-(4-二甲基氨基甲?；谆S基)腺嘌呤實(shí)施例792-丁氧基-8-羥基-9-(4-嗎啉代甲基芐基)腺嘌呤實(shí)施例802-丁氧基-9-(3-乙氧基羰基甲基芐基)-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例61的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例812-丁氧基-8-羥基-9-(5-甲氧基羰基甲基糠基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例26中獲得的2-丁氧基-9-(5-氰基甲基糠基)-8-羥基腺嘌呤(29mg，0.085mmol)加入到4N氫氧化鈉溶液(3ml)和甲醇(3ml)的混合溶劑中，然后混合物回流4小時，溶液在冰浴中用濃鹽酸中和。在真空中除去溶劑后，將殘余物和硫酸(3ml)加入到甲醇(30ml)中?；旌衔镌跀嚢柘禄亓?小時。溶液在冰浴中用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用氯仿萃取。合并的有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝70/1-40/1)提純，所得的化合物用甲醇洗滌，在加熱下在真空中進(jìn)行干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(16mg，0.091mmol)。
實(shí)施例822-丁氧基-8-羥基-9-{(6-S-甲硫基羰基-3-吡啶)甲基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例63的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例832-丁氧基-9-{(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)甲基}-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例69的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例842-丁氧基-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基乙基芐基)腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例81的方法獲得2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基乙基芐基)腺嘌呤。然后根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例852-丁氧基-8-羥基-9-(4-甲氧基羰基乙基芐基)腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例84的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例862-丁氧基-9-(4-乙氧基羰基乙基芐基)-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例61的方法獲得標(biāo)題化合物。
下面實(shí)施例87-89的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例872-丁氧基-8-羥基-9-{6-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤實(shí)施例882-丁氧基-8-羥基-9-{6-(3-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤實(shí)施例892-丁氧基-8-羥基-9-{(6-甲氧基羰基甲氧基-2-萘基)甲基}腺嘌呤實(shí)施例902-丁氧基-9-(3，4-二甲氧基羰基芐基)-8-羥基腺嘌呤以從參考實(shí)施例28中獲得的2-丁氧基-9-(3，4-二甲氧基羰基芐基)腺嘌呤作為初始物料，根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例912-丁氧基-9-(3，5-二甲氧基羰基芐基)-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例90的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例922-丁氧基-8-羥基-9-{(6-甲氧基羰基甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例81的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例932-丁氧基-9-{6-(γ-丁內(nèi)酯基)硫代-3-吡啶基}甲基}-8-羥基腺嘌呤以從參考實(shí)施例31中獲得的2-丁氧基-9-{6-(γ-丁內(nèi)酯基)硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤作為初始物料，根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例942-丁氧基-9-{4-(γ-丁內(nèi)酯基氧基)芐基}-8-羥基腺嘌呤以從參考實(shí)施例32中獲得的8-溴-2-丁氧基-9-{4-(γ-丁內(nèi)酯基氧基)芐基}腺嘌呤作為初始物料，根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例952-丁氧基-9-{4-(1-羥基-3-甲氧基羰基丙氧基)芐基}-8-羥基腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例968-羥基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤將從比較實(shí)施例27中獲得的9-(3-羧基甲基芐基)-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(81mg，0.22mmol)溶解在甲醇(3ml)中，向其中加入濃硫酸(0.11g，1.10mmol)?；旌衔锘亓?0分鐘。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用氯仿萃取，在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用乙醚洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(33mg，收率39％)。
實(shí)施例972-丁基氨基-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例96的方法獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例982-氯-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例39中獲得的8-溴-2-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤(1.78g，4.34mmol)懸浮在1N的氫氧化鈉溶液(150ml)和甲醇(150ml)的混合溶劑中，然后將混合物在100℃下攪拌30分鐘。殘余物用12N的鹽酸中和。除去溶劑后，向殘余物中加入甲醇(50ml)和濃硫酸(2.45g，25.0mmol)，混合物在加熱下回流1小時。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。殘余物用柱色譜(SiO290.0g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/0-50/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.84g，2.41mmol，收率56％)。
實(shí)施例998-羥基-2-(2-羥基乙硫基)9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤將鈉(67mg，2.90mmol)溶解在2-巰基乙醇(2.5ml)中，向其中加入從實(shí)施例9 8中獲得的2-氯-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤(100mg，0.29mmol)?；旌衔镌?20℃下攪拌4小時，然后用12N的鹽酸中和。除去溶劑后，向殘余物中加入甲醇(3.0ml)和濃硫酸(0.14g，1.43mmol)，混合物回流3 0分鐘。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥并濃縮。向殘余物中加入水，過濾混合物，用水洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(55mg，0.14mmol，收率49％)。
下面實(shí)施例100-102的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例1002-丁氧基-8-羥基-9-[4-(1-甲氧基羰基乙基)芐基]腺嘌呤實(shí)施例1012-丁氧基-8-羥基-9-[3-(2-甲氧基羰基-2-丙基)芐基]腺嘌呤實(shí)施例1022-丁氧基-8-羥基-9-(4-甲氧基羰基苯乙基)腺嘌呤實(shí)施例103-106的化合物根據(jù)實(shí)施例40的方法獲得。
實(shí)施例1039-芐基-8-羥基-2-[(3-甲氧基羰基芐基)硫代]腺嘌呤實(shí)施例1049-芐基-8-羥基-2-[(4-甲氧基羰基芐基)硫代]腺嘌呤實(shí)施例1059-芐基-8-羥基-2-[(3-甲氧基羰基甲基芐基)硫代]腺嘌呤實(shí)施例1069-芐基-8-羥基-2-[(4-甲氧基羰基甲基芐基)硫代]腺嘌呤下面實(shí)施例107-109的化合物根據(jù)實(shí)施例29的方法獲得。
實(shí)施例1079-芐基-2-丁氧基羰基甲基-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例1089-芐基-8-羥基-2-(異丙氧基羰基甲基)腺嘌呤實(shí)施例1099-芐基-2-(2-氟乙氧基羰基)甲基-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例1109-芐基-8-羥基-2-(嗎啉代羰基甲基)腺嘌呤將從比較實(shí)施例8中獲得的9-芐基-2-羧基甲基-8-羥基腺嘌呤(15mg，0.050mmol)、N-羥基苯并三唑(12mg，0.075mmol)、嗎啉(7mg，0.075mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(15mg，0.075mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中，然后將混合物在室溫下攪拌5小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中并用氯仿萃取。有機(jī)層在無水硫酸鎂中干燥，濃縮，殘余物用柱色譜(SiO220g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝100/3-20/1)提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(8mg，收率43％)。
下面實(shí)施例111-115的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例1112-丁氧基-8-羥基-9-[(2-甲氧基羰基甲基)芐基]腺嘌呤(108mg，0.28mmol)實(shí)施例1122-丁氧基-8-羥基-9-[(4-氟-3-甲氧基羰基)芐基]腺嘌呤(170mg，0.44mmol)
實(shí)施例1132-丁氧基-8-羥基-9-[(4-甲氧基-3-甲氧基羰基)芐基]腺嘌呤(369mg，0.92mmol)實(shí)施例1142-丁氧基-8-羥基-9-[4-(2-甲氧基羰基-2-甲基乙基)芐基]腺嘌呤(305mg，0.74mmol)實(shí)施例1152-丁氧基-8-羥基-9-[3-((2R，S)-甲氧基羰基乙基)芐基]腺嘌呤(287mg，0.72mmol)實(shí)施例1162-丁氧基-8-羥基-9-{3-[甲氧基(氧代)乙酰基]芐基}腺嘌呤將從比較實(shí)施例43中獲得的2-丁氧基-8-羥基-9-[3-(氧代羧基甲基)芐基]腺嘌呤(0.13g，0.34mmol)溶于甲醇(3.5ml)中，在0℃下向其中加入濃硫酸(0.2ml)。溶液在室溫下攪拌2小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液中和。加入水后，過濾析出的固體，用柱色譜(SiO25.0g，洗脫溶劑CHCl3/MeOH＝10/1)提純，獲得的化合物用水洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.086g，0.22mmol，收率64％)。
實(shí)施例1172-丁氧基-8-羥基-9-{3-[(1-羥基-2-甲氧基)乙酰基]芐基}腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例116的方法獲得標(biāo)題化合物，收率82％。
下面實(shí)施例118-119的化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法獲得。
實(shí)施例1182-丁氧基-8-羥基-9-{(2-甲氧基羰基-4-吡啶基)甲基}腺嘌呤實(shí)施例1192-丁氧基-8-羥基-9-{(5-甲氧基羰基-2-噻吩基)甲基}腺嘌呤下面實(shí)施例120-121的化合物根據(jù)實(shí)施例81的方法獲得。
實(shí)施例1209-{3，5-二(甲氧基羰基甲基)芐基}-2-丁氧基-8-羥基腺嘌呤實(shí)施例1212-丁氧基-8-羥基-9-{(5-甲氧基羰基甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤實(shí)施例122干擾素對小鼠脾臟細(xì)胞的誘導(dǎo)活性(體外)通過使用從C3H/HeJ小鼠(雌性；8-10周大小)中摘取的脾臟，在含5％FBS的MEM肉湯中制備脾臟細(xì)胞(2×106細(xì)胞/ml)的懸浮液。向24孔板的每個孔中加入懸浮液10.5ml，向每個孔中加入0.5ml用同樣肉湯稀釋的測試化合物(含0.2％的DMSO)，微量培養(yǎng)板在37℃下在5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。將培養(yǎng)肉湯通過一個過濾器(0.2微米)進(jìn)行無菌過濾，得到一種上清液。通過J.A.Armstrong，Method inEnzymology 78，381-77中所述的生物學(xué)分析方法定量測定上清液中的干擾素活性。即，小鼠成纖維細(xì)胞L929(1×104細(xì)胞/50μl)在96孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)24小時后，向其中加入50μl稀釋的培養(yǎng)上清液，混合物再培養(yǎng)24小時。然后向每個孔中加入100μl的水泡性口膜炎病毒。病毒感染44小時后，通過結(jié)晶紫染色法證實(shí)細(xì)胞變性的作用。通過將顏料溶解在2％的去氧膽酸鈉溶液中并在595nm處測量吸光度，進(jìn)行定量分析。表1中給出了每種化合物的干擾素誘導(dǎo)活性(最小有效濃度)。
表1

實(shí)施例123干擾素對大鼠脾臟細(xì)胞的誘導(dǎo)活性(體外)通過使用從SD大鼠(雄性；8-10周大小)中摘取的脾臟，在不含任何血液的MEM肉湯中制備脾臟細(xì)胞(2×106細(xì)胞/ml)的懸浮液。向24孔微量培養(yǎng)板的每個孔中倒入懸浮液(0.5ml)。向每個孔中加入0.5ml用同樣肉湯稀釋的測試化合物(含0.2％的DMSO)，微量培養(yǎng)板在37℃下在5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。將培養(yǎng)肉湯通過一個過濾器(0.2微米)進(jìn)行無菌過濾，得到一種上清液。通過J.A.Armstrong，Method inEnzymology 78，381-7中所述的生物學(xué)分析方法定量測定上清液中的干擾素活性。即，大鼠成纖維細(xì)胞L929(1×104細(xì)胞/50μl)在96孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)24小時后，向其中加入50μl稀釋的培養(yǎng)上清液，混合物再培養(yǎng)24小時。然后向每個孔中加入100μl的水泡性口膜炎病毒。病毒感染44小時后，通過結(jié)晶紫染色法證實(shí)細(xì)胞變性的作用。通過用50％乙醇和PBS溶液提取色素并在540nm處測量吸收度，進(jìn)行定量分析。表2中給出了每種化合物的干擾素誘導(dǎo)活性(最小有效濃度)。
表2


實(shí)施例124血清中代謝穩(wěn)定性測試從SD大鼠(雄性；8-10周大小)的新鮮血液中制備血漿，向其中加入測試化合物，得到10μM的最終濃度(含1％的DMSO)。混合物用血漿酯酶在37℃下代謝15分鐘，用乙酸乙酯萃取測試化合物，通過反相HPLC定量測定。測試化合物的代謝穩(wěn)定性以代謝濃度的殘余量(％)表示。結(jié)果在表3中給出。
表3

*測試化合物的濃度1μM實(shí)施例125大鼠肝S9中的代謝穩(wěn)定性通過使用Tecan公司的用于篩選的機(jī)器人，在96孔板中進(jìn)行大鼠肝S9中的反應(yīng)。通過加入10ml大鼠的肝S9、20ml 250mM Kpi(pH7.4)和20ml的去離子水，制備S9溶液。通過將NADPH(220mg)溶解在去離子水(40.5ml)中，使其最終變?yōu)?mM的溶液，制備輔助因子溶液。通過將300μL IS溶液(1mM DMSO溶液)加入到30ml乙腈溶液(100倍稀釋)中，制備IS(內(nèi)標(biāo))溶液。在培養(yǎng)箱中在37℃下溶解測試化合物(1μM的DMSO溶液)。向96孔板的每個孔中加入35μL該測試化合物的溶液(24個樣品/板)，然后將板(樣品板、用于稀釋的96孔板、用于反應(yīng)和回收的深孔板、用于提取固相的板)和測試樣品(S9溶液、輔助因子溶液、IS(內(nèi)標(biāo))溶液、停止溶液、用于洗提的乙腈)安放在機(jī)器人室的規(guī)定位置處。開始反應(yīng)(測試化合物的濃度為1μM)，攪拌下將混合物在37℃下培養(yǎng)。提取固相，同時加入用于分析的內(nèi)標(biāo)。向回收的樣品(200μL/孔)中加入50μL的乙腈/孔，向FALCON深孔的兩個板中傾倒100μL溶液/孔。進(jìn)行LC/MS分析，記錄測試樣品和內(nèi)標(biāo)的色譜圖，計(jì)算峰面積。然后，通過內(nèi)標(biāo)法計(jì)算穩(wěn)定性(反應(yīng)后的殘余率)。結(jié)果表示在表4中。
表4


*測試化合物的濃度10μM實(shí)施例126在哮喘模型小鼠中，在氣管肺泡灌洗液(BALF)中，測定白血球和細(xì)胞因子的數(shù)量通過皮膚給予加熱變性的卵白蛋白(40mg)，是C57BL/6小鼠免疫。首次免疫十四天后，鼻busted卵白蛋白(100μg)，首次免疫21天后，通過鼻給予通過將測試化合物(10mg/kg)懸浮在生理鹽水中制得的溶液(1ml/kg)(10μl/10g/體重)。2小時后，通過鼻激發(fā)卵白蛋白(100μg)。18小時后，收集管肺泡灌洗液(BALF)，測量BALF中白血球和細(xì)胞離心涂片器樣品中分級白血球的總數(shù)。通過ELISA方法，測定上清液中的IL-4和IL-5。白血球的數(shù)目(抑制％)表示在表5中，IL-4和IL-5的生產(chǎn)抑制活性(對照的抑制％)表示在表6中。
表5

表6

實(shí)施例127在陰道被皰疹病毒(HSV)感染的模型大鼠中，antedrug的抗HSV活性在BALB/c雌性小鼠(6周大小Nippon SLC)的背部經(jīng)皮給予3mg的Depo-Provera/小鼠(Registered Trade Mark)，小鼠喂養(yǎng)6天。通過這樣做，協(xié)調(diào)性周期以及平衡小鼠與皰疹病毒之間的敏感性。用嬰兒使用的棉頭拭子除去陰道粘膜，將含0.5％實(shí)施例20化合物的軟膏(20mg)或含5％實(shí)施例20化合物的軟膏(10mg)涂敷在陰道內(nèi)(每只小鼠相當(dāng)于0.1mg和0.5mg的實(shí)施例的化合物)。作為對照，同樣涂敷不含該化合物的安慰劑軟膏。作為軟膏，使用由80％凡士林和20％液體石蠟組成的基質(zhì)。第二天，用嬰兒使用的棉頭拭子除去陰道粘膜，然后用移液管給予陰道2×104pfu 2型皰疹病毒(HSV-2)(10μl/小鼠)。感染后，觀察小鼠的死亡率或存活率。
病毒感染后第9天的存活率表示在圖1中。與對照組相比，分別用含0.5％和5％實(shí)施例20的化合物的軟膏涂敷的組明顯表現(xiàn)出更高的存活率，并且觀察劑量依賴性。此外，對照組的存活率為0％，5％軟膏組的存活率為100％，后者表現(xiàn)出明顯的抗病毒作用。
實(shí)施例128制備含下面組分的氣霧劑(1g)。
實(shí)施例15的化合物 0.641mg(0.06％)乙醇 26.816mg(2.68％)1，1，1，2-四氟乙烷972.543mg(97.25％)實(shí)施例129制備含下面組分的氣霧劑(1g)。
實(shí)施例22的化合物 0.641mg(0.06％)乙醇 26.816mg(2.68％)1，1，1，2-四氟乙烷972.543mg(97.25％)實(shí)施例130制備含下面組分的氣霧劑(1g)。
實(shí)施例41的化合物 0.641mg(0.06％)乙醇 26.816mg(2.68％)1，1，1，2-四氟乙烷972.543mg(97.25％)實(shí)施例131制備含下面組分的氣霧劑(1g)。
實(shí)施例19的化合物 0.641mg(0.06％)乙醇 26.816mg(2.68％)1，1，1，2-四氟乙烷 972.543mg(97.25％)實(shí)施例132制備含下面組分的氣霧劑(1g)。
實(shí)施例67的化合物 0.641mg(0.06％)乙醇 26.816mg(2.68％)1，1，1，2-四氟乙烷 972.543mg(97.25％)比較實(shí)施例12-丁氧基-8-羥基-9-(3-羧基芐基)腺嘌呤將從實(shí)施例1中獲得的2-丁氧基-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基芐基)腺嘌呤(0.10g，0.27mmol)加入到5％的氫氧化鈉溶液(10ml)中，所述溶液在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物用濃鹽酸中和后，過濾所得固體并用甲醇洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.06g，0.17mmol，收率61％)。
下面比較實(shí)施例3-8的化合物根據(jù)比較實(shí)施例1的方法獲得。
比較實(shí)施例32-丁氧基-8-羥基-9-(5-羧基糠基)腺嘌呤比較實(shí)施例52-丁氧基-8-羥基-9-(3-羧基甲基芐基)腺嘌呤比較實(shí)施例62-丁氧基-8-羥基-9-(4-羧基甲基芐基)腺嘌呤比較實(shí)施例89-芐基-2-羧甲基-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例9
9-芐基-8-羥基-2-(2-羥基乙基氨基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例8中獲得的9-芐基-8-溴-2-(2-羥基乙基氨基)腺嘌呤600mg(1.7mmol)在6N鹽酸(3ml)中在100℃下攪拌8小時。在冰浴下反應(yīng)混合物用40％氫氧化鈉溶液中和后，過濾所得固體并用水洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(190mg，0.63mmol)。
比較實(shí)施例108-羥基-2-(2-羥基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)比較實(shí)施例9的方法制備標(biāo)題化合物。
比較實(shí)施例118-羥基-2-(2-羥基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤將從參考實(shí)施例13中獲得的2-羥基乙氧基-8-甲氧基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]腺嘌呤(640mg，1.9mmol)在濃鹽酸(5ml)中在室溫下攪拌6小時。在冰冷卻下反應(yīng)混合物用24％的氫氧化鈉溶液中和后，過濾所得固體并用水洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(440mg，1.4mmol，收率73％)。
比較實(shí)施例129-芐基-8-羥基-2-(羧基甲基)硫代腺嘌呤向在甲醇(5ml)中的氫氧化鈉(500mg)中加入9-芐基-8-羥基-2-(甲氧基羰基甲基)thioprine(64mg，0.19mmol)，混合物回流2小時。反應(yīng)混合物用2N的鹽酸中和后，過濾所得固體并用水洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(32mg，收率52％)。
比較實(shí)施例139-芐基-8-羥基-2-(2-羧基乙基)硫代腺嘌呤根據(jù)實(shí)施例40的方法獲得標(biāo)題化合物。
比較實(shí)施例142-(2，3-二羥基丙基氨基)-8-羥基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤根據(jù)比較實(shí)施例10的方法獲得標(biāo)題化合物。
比較實(shí)施例159-芐基-2-(2-羧基乙基)-8-羥基腺嘌呤在冰浴中，向在DMF(8ml)中的丙二酸二甲酯(493mg，3.73mmol)中加入氫化鈉(75mg，3.13mmol)。然后，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入9-芐基-2-氯甲基-8-羥基腺嘌呤(0.10g，0.37mmol)，混合物在室溫下攪拌21小時。除去溶劑后，將殘余物倒入到水中，濃縮，用鹽酸中和。過濾所得固體，用水洗滌，在加熱下在真空中進(jìn)行干燥，得到白色固體形式的9-芐基-2-(2，2-二甲氧基羰基乙基)-8-羥基腺嘌呤(92mg，0.24mmol)。將由此獲得的9-芐基-2-(2，2-二甲氧基羰基乙基)-8-羥基腺嘌呤(79mg，0.20mmol)加入到濃鹽酸(2ml)和1，4-二噁烷(6ml)的混合溶劑中，然后將混合物回流6小時。在冰浴中將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，過濾所得固體，用水洗滌，在加熱下在真空中進(jìn)行干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(55mg，0.18mmol)。
比較化合物169-芐基-8-羥基-2-羧基甲氧基腺嘌呤根據(jù)比較實(shí)施例1的方法獲得標(biāo)題化合物。
比較實(shí)施例172-(2-羧基乙基)-8-羥基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤)鹽酸鹽將從實(shí)施例66中獲得的8-羥基-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(9mg，0.026mmol)加入到濃鹽酸(1ml)中，溶液在100℃下攪拌1小時。除去溶劑后，將殘余物溶解在甲醇中，然后將該溶液加入到異丙醚中。過濾所得固體，在加熱下在真空中進(jìn)行干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(7mg，0.019mmol)。
下面比較實(shí)施例18-26的化合物根據(jù)比較實(shí)施例1的方法獲得。
比較實(shí)施例18
2-(2-羧基乙基)-9-(4-羧基甲基芐基)-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例192-丁氧基-9-(5-羧基甲基糠基)-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例202-丁氧基-9-(3-羧基乙基芐基)-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例212-丁氧基-9-{6-(4-羧基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例222-丁氧基-9-{6-(3-羧基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例232-丁氧基-9-(3，4-二羧基芐基)-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例242-丁氧基-9-(3，5-二羧基芐基)-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例252-丁氧基-9-{(6-羧基甲基-3-吡啶基)甲基}-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例262-丁氧基-9-{6-(1-羥基-3-羧基丙基)硫代-3-吡啶基}甲基}-8-羥基腺嘌呤比較實(shí)施例279-(3-羧基甲基芐基)-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤將從參考實(shí)施例35中獲得的8-溴-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(0.22g，0.50mmol)懸浮在1N的氫氧化鈉溶液(15ml)和甲醇(15ml)的混合溶劑中，懸浮液在100℃下攪拌2.5小時。除去溶劑后，向反應(yīng)混合物中加入12N的鹽酸(10ml)，混合物在室溫下攪拌3.5小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，所得固體依次用水和甲醇洗滌，得到淺紅色固體形式的標(biāo)題化合物(0.14g，0.37mmol，收率73％)。
比較化合物282-丁基氨基-9-(3-羧基甲基芐基)-8-羥基腺嘌呤根據(jù)比較實(shí)施例27的方法獲得標(biāo)題化合物。
比較實(shí)施例299-(3-羧基甲基芐基)-2-氯-8-羥基腺嘌呤將從實(shí)施例98中獲得的2-氯-8-羥基-9-(3-甲氧基羰基甲基芐基)腺嘌呤(50mg，0.14mmol)溶于1N氫氧化鈉溶液(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶劑中，所述溶液在100℃下攪拌5分鐘。溶液用12N的鹽酸中和，除去溶劑，將殘余物加入到水中，過濾所得固體，用水洗滌，得到淺紅色固體形式的標(biāo)題化合物(24mg，0.072mmol)。
比較實(shí)施例309-(3-羧基甲基芐基)-8-羥基-2-(2-羥基乙硫基)腺嘌呤根據(jù)比較實(shí)施例29的方法獲得標(biāo)題化合物。
下面比較實(shí)施例31-37的化合物根據(jù)比較實(shí)施例1的方法獲得。
比較實(shí)施例312-丁氧基-8-羥基-9-[4-(1-羧基乙基)芐基]腺嘌呤比較實(shí)施例322-丁氧基-8-羥基-9-[3-(2-羧基-2-丙基)芐基]腺嘌呤比較實(shí)施例332-丁氧基-8-羥基-9-(4-羧基苯乙基)腺嘌呤比較實(shí)施例34
9-芐基-8-羥基-2-[(3-羧基芐基)硫代]腺嘌呤比較實(shí)施例359-芐基-8-羥基-2-[(4-羧基芐基)硫代]腺嘌呤比較實(shí)施例369-芐基-8-羥基-2-[(3-羧基甲基芐基)硫代]腺嘌呤比較實(shí)施例379-芐基-8-羥基-2-[(4-羧基甲基芐基)硫代]腺嘌呤參考實(shí)施例、實(shí)施例和比較實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)和物料性質(zhì)在下面給出。
表7
表8


表9




表10

表11


表12
表13

表14




表15


表16

表17


表18




表19
表20





表21
表22
表23

表24







本發(fā)明優(yōu)選的化合物敘述如下。
表25







表26
















表27


表28
































工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供一種用作局部給藥藥物的腺嘌呤化合物，其特征在于通過局部給藥表現(xiàn)出治療作用并且沒有顯示出全身藥理活性。變應(yīng)性疾病例如哮喘和特應(yīng)性皮炎、病毒病例如皰疹等的治療和預(yù)防變?yōu)榭赡堋?br> 權(quán)利要求
1.一種可局部給藥的藥物，含通式(1)表示的腺嘌呤化合物 其中環(huán)A是6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族烴環(huán)，或5-10元單環(huán)或雙環(huán)含1-3個選自0-2個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的雜原子的雜芳族環(huán)，n是0-2的整數(shù)，m是0-2的整數(shù)，R是鹵原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的氨基，以及當(dāng)n是2是，R可以是相同的或不同的，X1是氧原子、硫原子、NR1(其中R1是氫原子或烷基)或單鍵，Y1是單鍵、可以被橋氧基取代的亞烷基、或下式的二價基團(tuán) (其中r1和r2獨(dú)立地是1-3的整數(shù))，Y2是單鍵、任選被羥基或橋氧基取代的亞烷基、氧化烯、亞環(huán)烷基、環(huán)氧化烯、含1或2個雜原子的單環(huán)雜環(huán)的二價基團(tuán)，其中所述雜原子選自氮原子其中所述氮原子可以被取代、氧原子和硫原子其中所述硫原子可以被1-2個氧原子氧化，或下式的二價基團(tuán) (其中A’是亞環(huán)烷基、s1是1-3的整數(shù))，Z是亞烷基，Q1是氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基、或是一個選自由下面所示取代基組成的基團(tuán)，Q2是一個選自由下面所示取代基組成的基團(tuán)，Q2中的R10或R11可以與R一起，連同相連的環(huán)A形成一個9-14元的稠合二環(huán)或三環(huán)，當(dāng)m是0時，Q1是一個選自由下面所示取代基組成的基團(tuán)，取代基-COOR10；-COSR10；-OCOOR10；-OCOR10；-CONR11R12；-OCONR11R12(其中R10是取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環(huán)鏈烯基、或者是取代或未取代的炔基，R11和R12獨(dú)立地是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的環(huán)鏈烯基、或取代或未取代的炔基、或者R11和R12可以與相連的氮原子一起形成一個5-7元的含一個或多個氮原子的雜環(huán))；以及選自下式(3)-(6)的任何基團(tuán) (其中M是單鍵、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整數(shù))，以及當(dāng)m是2時，(Y2-Q2)可以相同或不同，或作為活性成分的其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Q1和Q2中的至少一個是-COOR10；-COSR10；-OCOR10；-OCOOR10或-CONR11R12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，R10、R11和R12中的烷基、鏈烯基或炔基被其取代的取代基是相同或不同的并且至少一個取代基選自鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Z是亞甲基以及環(huán)A是苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Y1是C1-5亞烷基，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y2是單鍵，以及Q2是-COOR10。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是苯，R10是被羥基、氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基，以及m是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，Y1是C1-5亞烷基，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y2是C1-3亞烷基，Q2是-COOR10，以及m是1。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，m是0，Y1是可以被橋氧基取代的C1-6亞烷基，以及Q1是-COOR10；-COSR10；-OCOR10；-OCOOR10；-CONR11R12或-OCONR11R12。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，X1是氧原子、硫原子或NR1(其中R1是氫原子或烷基)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，m是0，X1是單鍵，Y1是可以被橋氧基取代的C1-4亞烷基，以及Q1是-COOR10。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的可局部給藥的藥物，其中在通式(1)中，限制條件是下面的1)或2)1)n是0；2)n是1或2，以及R是烷基、烷氧基或鹵原子。
12.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q1和Q2中的至少一個是選自下式(3)-(6)的一個取代基 (其中M是單鍵、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整數(shù))。
13.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q1和Q2中的至少一個是-COSR10；-OCOOR10；-OCOR10；或-OCONR11R12(其中R10、R11和R12與權(quán)利要求1中的定義相同)。
14.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q是-COOR20(R20是取代或未取代的鏈烯基或取代或未取代的炔基)。
15.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Q1是-CONR21R22(R21和R22獨(dú)立地是取代或未取代的鏈烯基或取代或未取代的炔基，或者R21和R22與相連的氮原子一起形成一個5-7元的含一個氮原子的雜環(huán)，該雜環(huán)用下面的式子(2)表示 其中Y3是單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2、NR14(其中R14是氫原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C2-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺?；?，q1是0-4的整數(shù)，以及R13是羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C2-4烷氧基羰基。
16.權(quán)利要求1所述的含腺嘌呤化合物或其可藥用鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，以及環(huán)A是萘。
17.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是5-10元單環(huán)或雙環(huán)含1-3個選自0-2個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的雜環(huán)。
18.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在的通式(1)中，環(huán)A中的雜芳族環(huán)是呋喃、噻吩或吡啶。
19.根據(jù)權(quán)利要求16-18任一項(xiàng)的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在權(quán)利要求1中的通式(1)中，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Q2是-COOR10(其中R10如權(quán)利要求1中所定義)，以及m是1。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中權(quán)利要求1中的通式(1)中，Y2是單鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求16-18任一項(xiàng)的腺嘌呤化合物、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在權(quán)利要求1中的通式(1)中，m是0，Y1是可以被橋氧基取代的C1-6亞烷基，以及Q1是-COOR10；-COSR10；-OCOR10；-OCOOR10；-CONR11R12或-OCONR11R12(其中R10、R11和R12與權(quán)利要求1中的定義相同)。
22.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Y2是亞烷基或氧化烯，以及Q2-COSR10或-CONR11R12(其中R10、R11和R12與權(quán)利要求1中的定義相同)。
23.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Y2是含1-2個選自取代或未取代的1-2個氮原子、氧原子和硫原子(所述硫原子可以被1或2個氧原子氧化)的雜原子的飽和單環(huán)雜環(huán)的二價基團(tuán)。
24.權(quán)利要求23所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該飽和單環(huán)雜環(huán)的二價基團(tuán)是哌嗪-1，4-二基。
25.權(quán)利要求23或24所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在權(quán)利要求1所述的通式(1)中，Q2是-COOR10(其中R10如權(quán)利要求1中所定義)。
26.權(quán)利要求12-25任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在權(quán)利要求1所述的通式(1)中，取代R10、R11、R12、R20、R21和R22中的烷基、鏈烯基或炔基的取代基是至少一個選自鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基的取代基。
27.權(quán)利要求12-25任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R是氫原子、烷基、烷氧基或鹵原子。
28.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞烷基，環(huán)A是苯，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Y2是單鍵，Q2是-COOR23(其中R23是被氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基)，以及m是1。
29.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是苯，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Y2是單鍵，Q2是-COSR24(其中R24是羥基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)。
30.權(quán)利要求1所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，Z是亞甲基，環(huán)A是苯，Q1是氫原子、羥基或烷氧基，Y1是C1-5亞烷基，Y2是單鍵，以及Q2是-CONR25R26(其中R25是氫原子、烷基、鏈烯基或炔基，以及R26是羥基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)。
31.權(quán)利要求12-30任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在通式(1)中，X1是氧原子、硫原子或NR1(其中R1是氫原子或烷基)。
32.一種藥物，含有作為活性成分的權(quán)利要求12-30任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33.一種藥物組合物，含有作為活性成分的權(quán)利要求12-31任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.一種免疫調(diào)節(jié)劑，含有作為活性成分的權(quán)利要求12-31任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.一種病毒病的預(yù)防或治療劑，含有作為活性成分的權(quán)利要求12-31任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.一種變應(yīng)性疾病的預(yù)防或治療劑，含有作為活性成分的權(quán)利要求12-31任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.一種權(quán)利要求36所述的變應(yīng)性疾病的預(yù)防或治療劑，其中該疾病是哮喘或特應(yīng)性皮炎。
38.一種癌癥疾病的預(yù)防或治療劑，含有作為活性成分的權(quán)利要求12-31任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.一種可局部給藥的制劑，含有作為活性成分的權(quán)利要求12-31任一項(xiàng)所述的腺嘌呤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的可局部給藥的制劑，其中所述制劑是病毒病、皮膚病或變應(yīng)性疾病的一種預(yù)防和治療劑。
41.權(quán)利要求40所述的可局部給藥的制劑，其中所述的變應(yīng)性疾病是哮喘。
42.權(quán)利要求40所述的可局部給藥的制劑，其中所述的變應(yīng)性疾病是特應(yīng)性皮炎。
43.權(quán)利要求1-11以及權(quán)利要求39-42任一項(xiàng)所述的可局部給藥的制劑，其中血清中通式(1)化合物的半衰期小于1小時。
44.權(quán)利要求1-11以及權(quán)利要求39-42任一項(xiàng)所述的可局部給藥的制劑，其中肝S9中通式(1)化合物的半衰期小于1小時。
45.權(quán)利要求1-11以及權(quán)利要求39-42任一項(xiàng)中所述的可局部給藥的制劑，其中所述化合物局部給藥后，血清中干擾素濃度小于10IU/ml。
46.權(quán)利要求1-11以及權(quán)利要求39-42任一項(xiàng)中所述的可局部給藥的制劑，其中所述制劑是一種吸入制劑。
全文摘要
一種局部給藥的藥物，其可以有效地作為抗過敏藥。該局部給藥的藥物含有作為活性成分的通式(1)表示的腺嘌呤化合物(1)[其中環(huán)A是6－10元單環(huán)或雙環(huán)芳族烴環(huán)，或5－10元單環(huán)或雙環(huán)含1－3個選自0－2個氮原子、0或1個氧原子和0或1個硫原子的雜芳族環(huán)，n是0－2的整數(shù)，m是0－2的整數(shù)，R是鹵原子、取代或未取代的烷基等等，X
文檔編號A61P11/06GK1684966SQ03822939
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月27日
發(fā)明者磯部義明, 高久春雄, 荻田晴久, 戶邊雅則, 栗本步, 荻野哲廣, 藤田一司 申請人:住友制藥株式會社