專利名稱：用于治療代謝綜合征的新組合物的制作方法
用于治療代謝綜合征的新組合物 相關(guān)申請的交叉引用
此申請要求2007年1月16日提交的美國臨時專利申請60/885,212的 權(quán)益，其4^內(nèi)^t過引用并于本文。
背景技術(shù)：
代謝綜合征的特征在于一組代謝風(fēng)險(xiǎn)因子，包括腹部肥胖、致動脈 粥樣硬化性血脂異常(例如，高甘油三酯水平、低HDL膽固醇水平及高 LDL膽固醇水平)、高血壓、胰島素抵抗、促凝血狀態(tài)(例如，高纖維蛋 白原或纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1水平)及促炎癥反應(yīng)狀態(tài)(例如， C反應(yīng)蛋白水平升高)。代謝綜合征在美國已日益常見。據(jù)估計(jì)有超過5 千萬美國人患有此病癥。需要開發(fā)有效治療此病癥的新藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是基于出乎意料的發(fā)現(xiàn)某些已知藥物的組合在治療代謝綜 合征及多種其它疾病方面表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。
在一個方面，本發(fā)明的特征為一種組合物，其包含第一藥劑、第二 藥劑和第三藥劑，其中所述第一藥劑可以是氧化磷酸化抑制劑、離子栽 體或腺苷5，-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活劑；所述第二藥劑具有 抗炎活性；所述第三藥劑具有或維持血清素活性。術(shù)語"氧化磷酸化抑 制劑"指抑制氧化磷酸化的任何合適藥劑，如氧化磷酸化解偶聯(lián)劑。離 子載體是一種能將離子運(yùn)輸跨過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的脂溶性分子；AMPK 激活劑是一種能活化AMPK以將其底物磷酸化的藥劑，例如乙酰輔酶 A羧化酶及丙二酸單酰基輔酶A脫羧酶。所述第一藥劑的實(shí)例包括二甲 雙胍(例如鹽酸二甲雙胍)、苯乙雙胍、丁二胍、麻黃堿、甲狀腺素、水 楊酰苯胺及水楊酸。所述第二藥劑可為任何合適的抗炎化合物(例如， 非甾體抗炎化合物)。實(shí)例包括阿司匹林、雙氯芬酸(例如雙氯芬酸鉀或 雙氯芬酸鈉)、布洛芬(例如右旋布洛芬或右旋布洛芬賴氨酸)、吲哚美辛、 對乙酰氨基盼、尼美舒利及COX-2抑制劑(例如，基于一氧化氮的COX-2抑制劑)。所述第三藥劑可為具有或維持至少 一種血清素活性的化合物， 并且當(dāng)其與所述第 一和第二藥劑組合使用時能有效治療 一種或多種本 發(fā)明的目標(biāo)疾病。實(shí)例包括血清素(例如，硫酸血清素、硫酸血清素肌 酸酐復(fù)合物或鹽酸血清素)和血清素重吸收抑制劑。優(yōu)選的組合物包含 鹽酸二甲雙胍、阿司匹林以及硫酸血清素肌酸酐復(fù)合物。上述三種藥劑
可通過與其它地方所述那些不相同的生物學(xué)機(jī)制來治療所述目標(biāo)疾病。
例如，二甲雙胍可通過抑制氧化磷酸化或活化AMPK以外的其它機(jī)制 來治療目的疾病(例如糖尿病)。
在另一個方面，本發(fā)明的特征為一種基本上由第一藥劑、第二藥劑 和第三藥劑組成的組合物，其中所述第 一藥劑可以是氧化磷酸化抑制 劑、離子栽體或AMPK激活劑；所述第二藥劑具有抗炎活性；所述第 三藥劑具有血清素活性。本文中使用的術(shù)語，，基本上由...組成"將組合物 限定為三種指定的藥劑以及實(shí)質(zhì)上不影響其基本和新穎特征(即治療描 述本文所述目標(biāo)疾病的功效)的那些組合物。該組合物的實(shí)施例包含上 述三種藥劑及可藥用載體。
上述組合物可包含5-5,000 mg(例如5-3,000 mg、 5畫1，500 mg或 5-1,000 mg)的第一藥劑、1-5,000 mg(例如1-3000 mg、 l國l，OOO mg、 1-500 mg或1-100 mg)的第二藥劑以及0.1-1,000 mg(例如0.1-100 mg， 0.1-50 mg或0.1-30 mg)的第三藥劑，或基于上述量計(jì)算的相同比例的量。
在又一個方面，本發(fā)明的特征為一種治療代謝綜合征、帕金森病或 多囊性卵巢綜合征的方法。所述方法包括給有此需要的對象施用有效量 的一種或多種上述組合物。上述疾病亦包括其相關(guān)病癥。例如，與代謝 綜合征相關(guān)的病癥包括動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、肥胖、糖尿病、 致動脈粥樣硬化性血脂異常(例如高甘油三酯水平、低HDL膽固醇水平 和高LDL膽固醇水平)、高血壓、胰島素抵抗、促凝血狀態(tài)(例如高纖維 蛋白原或纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑-1水平)及促炎性反應(yīng)狀態(tài)(例 如，C反應(yīng)蛋白水平升高)。
本文中使用的術(shù)語"治療"指給患有上述疾病、具有 述疾病之癥 狀、或易患所述疾病的對象施用一種或多種上述組合物，其目的為賦予 治療作用，例如治愈、減輕、改變、影響、緩解或預(yù)防此疾病、其癥狀 或?qū)ζ湟赘行浴Ｉ鲜鼋M合物可為干燥形式(例如粉末或片劑)或水性形式(例如飲料 或糖漿)。其可為膳食補(bǔ)充劑或藥物制劑(包含可藥用載體)。其也可以是 飲料或食品。實(shí)例包括茶(例如茶飲料及茶袋內(nèi)容物)、軟飲料、果汁(例 如水果提取物和果汁飲料)、牛奶、咖啡、餅干、谷類、巧克力及點(diǎn)心
棒(snack bar )。
上述第一、第二和第三藥劑包括活性化合物及其鹽、前藥和溶劑化 物(如果適用的話)。鹽例如可以在陰離子與藥劑上的正電荷基團(tuán)(例如氨 基)之間形成。合適的陰離子包括氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸 根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧基醋酸根、蘋 果酸根、甲M酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、 乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、雙羥萘酸根、羥乙酸根、雙羥萘酸根、 天冬胺酸根、對氯苯氧基異丁酸根、甲酸根、琥珀酸根、環(huán)己烷羧酸根、 己酸根、辛酸根、癸酸根、十六烷酸根、十八烷酸根、苯磺酸根、三曱 氧基苯曱酸根、對甲苯磺酸根、金剛烷羧酸根、乙醛酸根、吡咯烷酮羧 酸根、萘磺酸根、1-葡萄糖磷酸根、亞硫酸根、連二硫酸根及馬來酸根。 同樣，鹽也可在陽離子與藥劑上的負(fù)電荷基團(tuán)(例如羧酸鹽)之間形成。 合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨離子(諸如四 甲基銨離子)。所述藥劑還可以包括含季氮原子的鹽。前藥的實(shí)例包括 酯及其它藥學(xué)上可接受的衍生物，其在給對象施用后能提供活性化合 物。溶劑化物指在活性化合物與藥學(xué)上可接受的溶劑之間形成的復(fù)合 物。藥學(xué)上可接受溶劑的實(shí)例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸 和乙醇胺。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括用于治療上述疾病的一種或多種上述組合 物，以及所述組合物在制造用于上述治療的藥物中的用途。
在以下說明書中詳細(xì)描述了本發(fā)明的一個或多個具體實(shí)施方案。通 過說明書和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的組合物可包含三種藥劑。
除了上述那些外，第一藥劑還可包括4,6-二硝基-鄰曱酴、解偶聯(lián)蛋白(例如UCP1、 UCP2或UCP3)、羰基氰化物對-(三氟甲氧基)苯基-腙、 羰基氰化物間氯苯基-腙、C5基因產(chǎn)物、二硝基苯酚(例如，2,4-二硝基 苯酚)、肽抑制素(efrapeptin)(A23871)、胍乙啶、氯丙漆、阿米妥、司 可巴比妥、魚藤酮、孕酮、抗霉素A、萘醌、8-羥基喹啉、 一氧化碳、 氰化物、疊氮化物(例如NaN3)、雙香豆素、膽紅素、膽色素、麻黃堿、 硫化氫、四碘甲狀腺氨酸、槲皮素、2，4-雙-(對氯苯胺基)嘧啶、甘油醛 -3-磷酸脫氫酶、寡霉素、氯化三丁基錫、金輪霉素(aurovertin)、,他 霉素、殺黑星菌素、汞劑、二環(huán)己基碳二亞胺、Dio-9、間氯苯基-腙， 美索沙羅腈(mesoxalonitrile)、離子霉素(ionomycin)、鈣離子栽體(例如 A23187、 NMDA、 CA 1001或恩鐮孢菌素B)、增加線粒體中Ca"濃度 的化合物(例如蒼術(shù)苷、米酵菌酸、毒胡蘿卜素(thapsigargin)、氨基酸 神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸、N-曱基-D-天冬氨酸、碳酰膽堿、離子載體、鉀去 極化的誘導(dǎo)物)、致凋亡劑(apoptogen)(即誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的化合物)、纈氨 霉素、短桿菌肽、無活菌素、尼日利亞菌素、拉沙里菌素和莫能菌素。 所述第一藥劑可以是AMPK激活劑(例如二曱雙胍或苯乙雙胍、丁二胍、 AICAR、噻吩并吡啶酮類、白藜蘆醇、諾卡酮、噻唑或脂聯(lián)素)。
所述第二藥劑可包括甾體抗炎藥及非甾體抗炎藥。甾體抗炎藥的實(shí) 例包括糖皮質(zhì)激素、氫化可的松、可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、 地塞米松、潑尼松、甲潑尼松龍、曲安西龍、醋酸膚輕松、氟氫可的松 及丙酸倍氯米木》。非甾體抗炎藥(NASID)的實(shí)例包括A183827、 ABT963、 醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水楊酸、AHR10037、阿氯芬酸、阿明洛芬、 安吡昔康、呱氨托美丁、炎爽痛、阿利洛芬曱酯、AU8001、苯噁丙芬、 氟滅酸炎痛靜(benzydamine flufenamate)、柏莫洛芬、貝派洛隆 (bezpiperylon)、 BF388、 BF389、 BIRL790、 BMS347070、溴芬酸、布 氯酸、布替布芬、BW755C、 C53、 C73、 C85、卡洛芬、CBS1108、塞 來考昔、CHF2003、氯聯(lián)苯、三水楊酸膽堿鎂、CHX108、西米考昔、 辛諾昔康、環(huán)氯茚酸、CLX1205、 COX-2抑制劑、CP331、 CS502、 CS706、 D1367、達(dá)布非龍(darbufelone)、地拉考昔、右旋酮洛芬、DFP、 DFU、 二氟尼柳、DP155、 DRF4367、 E5110、 E6087、依爾替酸、ER34122、 艾氟洛芬、依托考昔(etoricoxib)、 F025、聯(lián)苯乙酸乙酯(felbinac ethyl)、 聯(lián)苯丁酮酸、芬氯酸、氯苯噻唑乙酸、芬克洛酸、苯氧苯丙酸、芬替酸、 戊烯保泰松、非來那朵、氟羅布芬(flobufen)、氟非寧、氟舒胺、甲磺酸氟必青(flubichin methanesulfonate)、氟滅酸、氟洛芬、氟比洛芬、 FPL62064、 FR122047、 FR123826、 FR140423、 FR188582、 FS205397、 吹羅芬酸、GR253035、 GW406381、 HAI105、 HAI106、 HCT2035、 HCT6015、 HGP12、 HN3392、 HP977、 HX0835、 HYALAT2101、對異 丁基苯乙酸、異丁普生-P-環(huán)糊精、依可杜林(icodulinum)、 IDEA070、 艾拉莫德(iguratimod)、艾瑞考昔(imrecoxib)、吲哚洛芬、IP751、伊索 克酸、伊索昔康、KC764 、酮洛芬、L652343 、 L745337、 L748731 、 L752860 、 L761066、 L768277、 L776967、 L783003、 L784520、 L791456、 L804600、 L818571、 LAS33815、 LAS34475、利克非隆(licofelone)、 LM4108、氯 布洛芬、氯諾昔康、魯米考昔(lumiracoxib)、馬布洛芬、甲氯滅酸、曱 氯滅酸鈉、甲滅酸、美洛昔康、巰乙基胍、中卟啉、布洛芬愈創(chuàng)木酚酯 (metoxibutropate)、咪洛芬、莫非布宗、莫苯唑酸、MX1094、萘丁美 酮、甲氧萘丙酸鈉、曱氧萘丙酸鈉/甲氧氯普胺、NCXllOl、 NCX284、 NCX285、 NCX4016、 NCX4215、 NCX530、尼氟酸、基于一氧化氮的 NSAID(NitroMed, Lexington, MA)、硝芬那克(nitrofenac)、硝氟洛芬 (nitroflurbiprofen)、 辨蔡普生(nitronaproxen) 、 NS398 、 圣羅勒油 (ocimum sanctum oil)、 ON03144、奧帕諾辛、奧沙普泰、羥丐1達(dá)酸、 奧平內(nèi)克(oxpinac)、羥考酮/布洛芬、羥基保泰松、P10294、 P54、 P8892、 帕米格雷、帕西他沙、帕瑞考昔(parecoxib)、 PD138387、 PD145246、 PD164387、培比洛芬(pelubiprofen)、培美酸、苯基保泰松、吡拉唑酸、 吡羅昔康、吡羅昔康p-環(huán)糊精、特戊酸吡羅昔康、吡丙芬、普拉洛芬、 白藜,醇、R-酮洛芬、R-酮咯酸、羅非考昔、RP66364、 RU43526、 RU54808、 RWJ63556、 S19812 、 S2474 、 S33516 、水楊酸水楊酸 (salicylsalicylic acid)、沙替格雷、SC236、 SC57666、 SC58125、 SC58451、 SFPP、 SKF105809、 SKF86002、水楊酸鈉、舒多昔康、柳氮磺吡咬、 舒林酸、舒洛芬、SVT2016、 T3788、 TA60、他美辛、他尼氟酯、他唑 非隆、特丁非隆、替尼達(dá)普、替諾昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、替馬考 昔(tilmacoxib)、替洛芬阿酯、替諾立定、硫平酸、硫噁洛芬、托芬那酸、 托美丁、三氟柳、托匹星、TY10222、 TY10246、 TY10474、 UR8962、 熊果酸、伐地考昔、WAY120739、 WY28342、 WY41770、希莫洛芬、 YS134、扎托洛芬、齊多美辛以及佐美酸。
所述第三藥劑包括血清素及其功能等同物。血清素的功能等同物包括血清素運(yùn)載蛋白抑制劑(例如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙
明、舍曲林、丙咪嚷以及WO 03/00663中所公開的那些)、血清素受體 2c調(diào)節(jié)劑(例如BVT933、 DPCA37215、 IK264、 PNU22394、 WAY161503、 R-1065、 YM348以及美國專利3,914,250、 WO 01/66548、 WO 02/10169、 WO 02/36596、 WO 02/40456和WO 02/40457、 WO 02/44152、 WO 02/48124、 WO 02/51844和WO 03/033479中所公開的那些)、血清素重 吸收抑制劑(例如芳基吡咯烷化合物、苯基哌漆化合物、節(jié)基哌啶化合 物、哌咬化合物、三環(huán)Y-呼啉類度洛西汀化合物、哌唑喚并喹腥啉化合 物、吡啶并吲哚化合物、哌咬基吲咮化合物、米那普侖、西酞普蘭、舍 曲林代謝物去甲基舍曲林、諾氟西汀(norfluoxetine)、西酞普蘭代謝物 去曱基西酞普蘭、艾司西酞普蘭、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、 氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、達(dá)泊西汀、奈法喳酮、西文氯胺、 曲唑酮、米氮平、氟西汀、氟伏沙明、吲達(dá)品、茚洛秦、米那普侖、帕 羅西汀、舍曲林、西布曲明、齊美定、鹽酸曲唑酮、右芬氟拉明，以及 在美國專利6,365,633、 WO 01/27060和WO 01/162341中7〉開的那些)、 血清素及去曱腎上腺素重吸收抑制劑(例如文拉法辛、文拉法辛代謝物 O-去曱基文拉法辛、氯米帕明及氯米帕明代謝物去甲氯米帕明)、血清 素1A受體拮抗劑(例如芳基P底喚化合物、雜環(huán)稠合的苯并二嚅烷的氮雜 環(huán)基甲基衍生物，或丁螺環(huán)酮)、血清素2A受體拮抗劑(例如MDL100卯7 及法南色林)、血清素2B或2C受體拮抗劑(例如吡喚并(氮雜)丐l哚化合 物或血清素能化合物)、血清素6受體拮抗劑(例如5-卣代-色胺化合物)、 血清素7受體拮抗劑(例如5-卣-色胺化合物或喹啉化合物)、血清素多巴 胺拮抗劑(例如奧氮平和齊拉西酮)、單胺重吸收抑制劑(例如酰胺類)、 喊嚷酮醛糖還原酶抑制劑(例如噠嚷酮化合物)、血清素能藥劑、血清素 受體刺激劑(例如，曱磺酸雙氫麥角堿或甲磺酸培高利特)、血清素合成 刺激劑(例如維生素Bl、維生素B3、維生素B6、生物素、S-腺苷甲硫 氨酸、葉酸、抗壞血酸、鎂、輔酶Q10或吡拉西坦)、或血清素激動劑(例 如芬氟拉明)。
上述全部化合物皆為已知藥物且可容易公開獲得。它們中的一些可 從諸如Sigma-Aldrich St. Louis M.的化學(xué)公司購買到。施用這些藥物化 合物的方案是眾所周知的，并且，如果需要，可以很容易地重新確立。 本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)，有效劑量將隨以下因素而變化待治療疾病的類型或程度；對象的身材大小、體重、年齡及性別；給藥途徑；賦形劑使 用；以及可能的與其它治療的共用。上述組合物的每日劑量可以是 5-5,000 mg(例如10-2,500或10-3,000 mg)的所述第一藥劑、1-5,000 mg(例如2-1,000或2-3,000 mg)的所述第二藥劑以及0.1-1,000 mg(例如 1-50 mg)的所述第三藥劑。
本發(fā)明的一個方面的特征在于一種給對象施用有效量的一種或多 種上述組合物以治療上述疾病的方法。所述對象可由保健專業(yè)人員基于 來自任何適當(dāng)診斷方法的結(jié)果來鑒定。"有效量"指需要賦予被治療對象 以治療效果的上述一種或多種組合物的量。
為實(shí)施本發(fā)明的方法，可以通過胃腸外、口服、鼻、直腸、局部或 口含施用 一種或多種上述組合物。本文中使用的術(shù)語，，胃腸外"指皮下、 皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)(intrasternal )、 鞘內(nèi)(intrathecal)、病灶內(nèi)或顱內(nèi)注射、以及任何合適的輸注技術(shù)。
無菌注射組合物可以是在無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中 的溶液或混懸液，諸如在l,3-丁二醇中的溶液?？墒褂玫目山邮茌d體及 溶劑有甘露醇、水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用不 揮發(fā)性油作為溶劑或混懸介質(zhì)(例如合成的甘油單酯或二酯)。脂肪酸(諸 如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制備注射劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊坏目伤?用油，如橄欖油或蓖麻油(特別是以其聚氧乙基化的形式)。這些油溶液 或混懸液還可包括長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素、或類似的分 散劑。出于制劑的目的，還可使用其它常用的表面活性劑，如吐溫類 (Tweens)或司盤類(Spans)或常用于制備藥學(xué)上可接受的固體、液體或其 它劑型的其它類似的乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑。
供口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括膠嚢、片 劑、乳劑和水性混懸液、分散劑以及溶液。對于片劑來說，常用的栽劑 包括乳糖及玉米淀粉。通常還加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于膠嚢形式的 口服施用來說，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)口服施用水性 混懸液或乳液時，活性成分可混懸或溶解在含有乳化劑或混懸劑的油相 中。必要時，可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。
可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)來制備鼻氣霧劑或吸入組合物。例如，可利用千醇或其它合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收 促進(jìn)劑、氟碳化合物和/或本領(lǐng)域中已知的其它增溶劑或分散劑將此組 合物制備成在鹽水中的溶液。
表面施用的組合物可制備成軟骨、凝膠、硬骨(plaster )、乳劑、洗 劑、泡沫、混合相或兩親乳液系統(tǒng)(水包油-油包水混合相)的乳骨、脂質(zhì) 體、傳遞體(transfersome)、糊劑或粉末的形式。
任何上述組合物還可以供直腸施用的栓劑形式來施用。還可以設(shè)計(jì) 使得所述組合物在腸中釋放。例如，所述組合物被限制在固體亞單位或 膠嚢隔室中，所述固體亞單位或膠嚢隔室分別有含有腸溶性聚合物的基 質(zhì)或壁或封閉物，所述腸溶性聚合物在小腸或大腸的pH下溶解或分散 以在腸中釋放出藥物。合適的這類聚合物已在上文中描述過，例如參考 美國專利5,705,189。
在藥物組合物中的栽體必須是"可接受，，意義上的，其與組合物的活 性成份相容(以及，優(yōu)選地，能夠穩(wěn)定活性成分)且對于待治療對象無毒。 可使用 一種或多種增溶劑作為藥物賦形劑來遞送活性噻吩化合物。其它 載劑的實(shí)施例包括膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉以 及D&C黃#10。
可通過體外試驗(yàn)對上述組合物治療上述疾病的功效進(jìn)行初步篩選， 然后通過動物實(shí)驗(yàn)(參見下列實(shí)施例l-4)及臨床試驗(yàn)證實(shí)。對本領(lǐng)域技術(shù) 人員而言，其它方法也將是顯而易見的。
以下具體實(shí)施例僅被視為說明性的，而無論如何都不應(yīng)視為是對本 公開內(nèi)容其余部分的限制。毋庸多言，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員在本文說明 書的基礎(chǔ)上能在最大程度上實(shí)施本發(fā)明。本文中所引用的全部公開文獻(xiàn) 均全文通過引用并入本文。
實(shí)施例1:減肥作用的體內(nèi)測定
將120只八周齡的Sprague-Dawly(SD)雌性大鼠及100只八周齡的 SD雄性大鼠每只喂食14天，食物不限量。每日測量每只大鼠的食物攝 取和體重變化。然后，使用下列等式計(jì)算每只大鼠的食物轉(zhuǎn)化率R=100xAW/Ft%
在此式中，R指食物轉(zhuǎn)化率，AW指體重變化，F(xiàn)t指每日食物攝取。然 后，選擇88只雌性大鼠和77只雄性大鼠并將其分配至11個組，每組 有8只雌性大鼠和7只雄性大鼠。將下列10種測試組合物中的每一種 溶解在10。/。葡萄糖水溶液中，且每日給大鼠組皮下施用，施用28天 (l)鹽酸二曱雙胍(以下指二甲雙胍)15mg/千克，("硫酸血清素肌酸酐復(fù) 合物(以下指血清素)(USmg/千克，("阿司匹林4mg/千克，(4)血清素 0.25mg/千克+阿司匹林4mg/千克，(5)二曱雙胍15mg/千克+阿司匹林 4mg/千克，(6)二甲雙胍15mg/千克+血清素0.25mg/千克，(7)二曱雙胍 5mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(8)二甲雙胍15mg/ 千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(9)二曱雙胍45mg/千克 +阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，以及(10)西布曲明2mg/千克。 第11組中的大鼠不給予任何藥物而用作對照組。結(jié)果表明，與單獨(dú)施 用每種成分以及施用兩種成分的組合相比，施用二甲雙胍、阿司匹林和 血清素的組合的大鼠所增加的體重較少。另外，大鼠的平均體重增加隨 著二甲雙胍每日劑量的增加而減少。
對所有組測量全部28天的總食物攝取。結(jié)果表明，第(1)-(10)組的 總食物攝取與對照組(ll)基本上相同。換句話說，測試組合物不顯著影 響大鼠的食欲。
計(jì)算所有組的食物轉(zhuǎn)化率。結(jié)果表明，與單獨(dú)施用每種成分以及施 用兩種成分的組合相比，施用二曱雙胍、阿司匹林和血清素的組合的大 鼠可具有低得多的食物轉(zhuǎn)化率。
實(shí)施例2:抗高血壓作用的體內(nèi)測定
由廣東醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室動物中心(中國廣東，佛山)提供60只SD雄性大 鼠(90-110克)。在將每只大鼠麻醉后，使用內(nèi)徑0.2-0.25亳米的U形銀 夾鉗來縮窄腎動脈。選擇手術(shù)兩周后恢復(fù)良好的40只大鼠并將其分配 至5組，每組有8只大鼠。將下列4種測試組合物中的每一種溶解在10% 葡萄糖水溶液中并每日給大鼠組施用，施用9周(l)二甲雙胍45mg/ 千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(2)二甲雙胍15mg/千克 +阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(3)二甲雙胍5mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，以及(4)硝苯地平2mg/千克。第5 組中的大鼠僅給予10%葡萄糖水溶液并用作對照組。除硝苯地平外(其 通過灌胃給藥)，皮下施用測試組合物。在第5周及第9周結(jié)束時測量 每只大鼠的尾動脈血壓。
結(jié)果表明，在第5及第9周結(jié)束時第(1)組中大鼠的血壓明顯比對照 組(即第(5)組)中大鼠以及喂食硝苯地平的大鼠組(即第(4)組)中的低。
實(shí)施例3:急性抗高血壓作用的體內(nèi)測定
如下制備腎血管高血壓大鼠以戊巴比妥鈉(45 mg/千克)麻醉雄性 SD大鼠(90-110克)。利用內(nèi)徑0.18毫米的U形4艮夾鉗來縮窄腎動脈。 大鼠血壓在3-6周后明顯增加且在約8周后穩(wěn)定。在下列步驟中使用收 縮壓為180-240 mmHg的大鼠。
將上述制備的大鼠分配至4個組中。將下列3種測試組合物中的每 一種溶解在10。/。葡萄糖水溶液中(l)二甲雙胍45mg/千克+阿司匹林 4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(2)二曱雙胍15mg/千克+阿司匹林4mg/ 千克+血清素0.25mg/千克，以及(3)二甲雙胍5mg/千克+阿司匹林4mg/ 千克+血清素0.25mg/千克。第4組中的大鼠僅給予10%葡萄糖溶液而 用作為對照組。然后，以戊巴比妥鈉(45mg/千克)麻醉每只大鼠且將其 固定于板上。給氣管插管以維持大鼠呼吸。然后，給頸動脈插入另一支 管以測量血壓。使用BL-420E生物學(xué)信號采集及處理系統(tǒng)來測量血壓。 當(dāng)大鼠的頸動脈血壓穩(wěn)定時，在腹部部分皮下施用測試組合物或10%葡 萄糖水溶液。測量給藥后15、 30、 45、 60、卯、120、 150、 180、 210 及240分鐘時的頸動脈血壓。
結(jié)果表明，在15分鐘時第(1)和第(2)組中大鼠的頸動脈血壓開始降 低，并在120-150分鐘時達(dá)到最低水平。與施用測試組合物前的測量值 相比，平均頸動脈血壓值分別降低多達(dá)29.7±5.2 mmHg和 20.3士2.9mmHg。甚至在4小時后，頸動脈血壓也未回復(fù)到施用測試組 合物之前的水平。結(jié)果還表明，測試組合物對大鼠心率無顯著影響。
實(shí)施例4:降低血糖水平之作用的體內(nèi)測定
給雄性Sprague-Dawly(SD)大鼠(180-210克)腹膜內(nèi)注射鏈脲霉素(50 mg/千克)以誘發(fā)2型糖尿病。將注射后血糖水平高于17 mmol/L的 大鼠隨機(jī)分配到五組中，每組包含10只大鼠。然后，將五組中每組的 大鼠以上面實(shí)施例3中所述的三種測試組合物進(jìn)行處理，即二甲雙胍 45mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.2mg/千克(高劑量)、二甲雙胍 15mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.2mg/千克(中劑量)和二曱雙胍 5mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.2mg/千克(低劑量)；單獨(dú)二甲 雙胍，劑量為0.135 g/千克(二曱雙胍)；以及栽體對照(對照)。將10只 正常雄性SD大鼠(作為正常對照)進(jìn)行相同處理。
在處理前和治療后3小時、6小時、3天、7天、14天和21天時測 量每只經(jīng)處理大鼠的血糖水平。如此獲得的結(jié)果表明，三種測試組合物 明顯降低在2型糖尿病大鼠的血糖水平。
其它實(shí)施方案
本專利說明書中所公開的全部特征可以任何組合方式相組合。本專 利說明書中所公開的每一個特征均可被提供相同、等同或類似目的的替 代特征所替換。因此，除非明確指明，否則所公開的每個特征僅為一系 列 一般性相等或類似特征的實(shí)例。
根據(jù)上述說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定本發(fā)明的基本特征 而不背離其精神及范圍，并且可做出本發(fā)明的多種變化和改變，以使其
適合不同的用途和條件。因此，其它實(shí)施方案也在以下權(quán)利要求書的范 圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑，所述第一藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體及腺5’-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活劑；所述第二藥劑具有抗炎活性；以及所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述第一藥劑為二曱雙胍、苯乙雙 胍、丁二胍、麻黃堿、甲狀腺素、水楊酰苯胺或水楊酸。
3. 權(quán)利要求2的組合物，其中所述第一藥劑為鹽酸二曱雙胍。
4. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述第二藥劑為非甾體抗炎化合物。
5. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述第二藥劑為阿司匹林、雙氯芬 酸、布洛芬、吲咮美辛、對乙酰氨基酚、尼美舒利或COX-2抑制劑。
6. 權(quán)利要求5的組合物，其中所述第二藥劑為阿司匹林。
7. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述第三藥劑為血清素或血清素重 吸收抑制劑。
8. 權(quán)利要求7的組合物，其中所述第三藥劑為硫酸血清素、硫酸 血清素肌酸肝復(fù)合物或鹽酸血清素。
9. 權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包含5-5,000 mg的第一 藥劑、1-5,000 mg的第二藥劑以及0.1-1000 mg的第三藥劑；或相同比 例的量。
10. 權(quán)利要求9的組合物，其中所述組合物包含5-1，500 mg的第一 藥劑、l-l，000 mg的第二藥劑以及0.1-100 mg的第三藥劑；或相同比例 的量。
11. 權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物包含5-1,000 mg的第 一藥劑、1-500 mg的第二藥劑以及0.1-50 mg的第三藥劑；或相同比例 的量。
12. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物包含鹽酸二甲雙胍、阿 司匹林及硫酸血清素肌酸酐復(fù)合物。
13. 權(quán)利要求12的組合物，其中所述組合物包含5-5,000 mg的鹽 酸二甲雙胍、1-5,000 mg的阿司匹林以及O.l-l，OOO mg的硫酸血清素肌 酸酐復(fù)合物；或相同比例的量。
14. 權(quán)利要求13的組合物，其中所述組合物包含5-1,500 mg的鹽 酸二甲雙胍、1-1,000 mg的阿司匹林以及0.1-100 mg的硫酸血清素肌酸 酐復(fù)合物；或相同比例的量。
15. 權(quán)利要求14的組合物，其中所述組合物包含5-1,000 mg的鹽 酸二甲雙胍、1-500 mg的阿司匹林以及0.1-50 mg的所述組合物將包含 相同比例的量的所述第一、第二和第三藥劑。
16. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物還包含可藥用載體。
17. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、第 二和第三藥劑組成。
18. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述第一藥劑為AMPK激活劑。
19. 權(quán)利要求18的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、 第二及第三藥劑組成。
20. 權(quán)利要求18的組合物，其中所述AMPK激活劑選自二甲雙胍、 苯乙雙胍、丁二胍、AICAR、漆哈并吡咬酮、白藜,醇、諾卡酮、噻唑 和脂聯(lián)素。
21. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述第一藥劑為氧化磷酸化抑制劑 或離子栽體。
22. —種組合物，其包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑所述第一藥劑選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍、麻黃堿、甲狀腺 素、水楊酰苯胺及水楊酸；所述第二藥劑具有抗炎活性；以及 所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
23. 權(quán)利要求22的組合物，其中所述第一藥劑為鹽酸二甲雙胍或 苯乙雙胍。
24. 權(quán)利要求22的組合物，其中所述第二藥劑為非甾體抗炎化合物。
25. 權(quán)利要求22的組合物，其中所述第二藥劑為阿司匹林或 COX-2抑制劑。
26. 權(quán)利要求22的組合物，其中所述第三藥劑為硫酸血清素、硫 酸血清素肌酸酐復(fù)合物或鹽酸血清素。
27. 權(quán)利要求22的組合物，其中所述組合物包括鹽酸二曱雙胍、 阿司匹林及硫酸血清素肌酸酐復(fù)合物。
28. 權(quán)利要求22的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、 第二和第三藥劑組成。
29. —種治療代謝綜合征的方法，所述方法包括給有此需要的對象 施用有效量的包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑的組合物，其中所述 第一藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子栽體和AMPK激活劑；所述第 二藥劑具有抗炎活性；所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第 二和第三藥劑組成。
31. 權(quán)利要求29的方法，其中所述第一藥劑為AMPK激活劑。
32. 權(quán)利要求29的方法，其中所述第一藥劑為氧化磷酸化抑制劑 或離子載體。
33. —種治療肥胖的方法，所述方法包括給有此需要的對象施用有 效量的包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑的組合物，其中所述第一藥 劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子栽體和AMPK激活劑；所述第二藥劑 具有抗炎活性；所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第 二和第三藥劑組成。
35. 權(quán)利要求33的方法，其中所述第一藥劑為AMPK激活劑。
36. 權(quán)利要求33的方法，其中所述第一藥劑為氧化磷酸化抑制劑 或離子載體。
37. —種治療高血壓的方法，所述方法包括給有此需要的對象施用 有效量的包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑的組合物，其中所述第一 藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第二藥劑具有抗炎活性；所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第 二和第三藥劑組成。
39. 權(quán)利要求37的方法，其中所述第一藥劑為AMPK激活劑。
40. 權(quán)利要求37的方法，其中所述第一藥劑為氧化磷酸化抑制劑 或離子載體。
41. 一種治療糖尿病的方法，所述方法包括給有此需要的對象施用 有效量的包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑的組合物，其中所述第一 藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第二藥 劑具有抗炎活性；所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第 二和第三藥劑組成。
43. 權(quán)利要求41的方法，其中所述第一藥劑為AMPK激活劑。
44. 權(quán)利要求41的方法，其中所述第一藥劑為氧化磷酸化抑制劑 或離子載體。
45. —種治療帕金森病的方法，所述方法包括給有此需要的對象施 用有效量的包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑的組合物，其中所述第 一藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子栽體和AMPK激活劑；所述第二 藥劑具有抗炎活性；所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
46. 權(quán)利要求45的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第 二和第三藥劑組成。
47. 權(quán)利要求45的方法，其中所述第一藥劑為AMPK激活劑。
48. 權(quán)利要求45的方法，其中所述第一藥劑為氧化磷酸化抑制劑 或離子載體。
49. 一種治療多嚢性卵巢綜合征的方法，所述方法包括給有此需要 的對象施用有效量的包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑的組合物，其 中所述第一藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和AMPK激活劑； 所述第二藥劑具有抗炎活性；所述第三藥劑具有或維持血清素活性。
50. 權(quán)利要求49的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
51. 權(quán)利要求49的方法，其中所述第一藥劑為AMPK激活劑
52. 權(quán)利要求49的方法，其中所述第一藥劑為氧化磷酸化抑制劑 或離子載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑的組合物，所述第一藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體以及腺苷5’-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活劑；所述第二藥劑具有抗炎活性；所述第三藥劑具有血清素活性。
文檔編號C12N15/09GK101631859SQ200880005140
公開日2010年1月20日 申請日期2008年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月16日
發(fā)明者陳建宏 申請人:Ipintl有限責(zé)任公司