專利名稱：：用于在具有補(bǔ)體因子h的風(fēng)險變體的患者中預(yù)防和治療年齡相關(guān)性黃斑變性的c3-轉(zhuǎn)化酶...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及預(yù)防和治療眼部疾病的領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及通過施用抑制C3轉(zhuǎn)化和活化的物質(zhì)，在具有補(bǔ)體因子H(CFH)的Y402H或其它風(fēng)險變體的患者中預(yù)防和治療AMD。2.相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)描述年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是影響負(fù)責(zé)高清晰度視覺的視網(wǎng)膜黃斑或中央?yún)^(qū)的致衰弱、致盲疾病，并且是老年人中不可逆視覺喪失的主導(dǎo)原因。已知遺傳和環(huán)境因素均在AMD的發(fā)生中起作用。例如，吸煙、脂質(zhì)攝入和年齡已知是AMD發(fā)生的風(fēng)險因素。兩種形式的AMD(干性AMD和濕性AMD)在美國影響了超過1100萬個個體。千性AMD發(fā)生于80%的AMD患者中，并且其特征是視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)下的布魯赫膜(Bruch'smembrane)中存在細(xì)胞碎片(玻璃疣(drusen))、RPE色素不規(guī)則或地圖狀萎縮。發(fā)生在剩余20%AMD患者中的濕性AMD的特征在于脈絡(luò)膜新血管生成和/或RPE的脫離。也涉及AMD患者眼中細(xì)胞外基質(zhì)異常。干性年齡相關(guān)性黃斑變性的診斷由RPE下玻璃疣的存在定義，并出現(xiàn)在疾病的早期階段。玻璃疣是由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和細(xì)胞碎片組成的小型淺黃色細(xì)胞外沉著物。玻璃疣的主要成分是補(bǔ)體蛋白。玻璃疣通常伴有顯著的色素改變和后極中的色素蓄積。RPE通常顯示是萎縮性的，下面的脈絡(luò)膜叢更容易看得見。在干性AMD的晚期，這些萎縮的病灶島融合并形成大的萎縮區(qū)，伴有嚴(yán)重受影響的視覺。濕性AMD由脈絡(luò)膜新血管生成的存在定義，并可包括RPE隆起、滲出物或視網(wǎng)膜下積液。目前沒有治療能夠反轉(zhuǎn)AMD的作用，然而，年齡相關(guān)性眼病研究(AREDS)顯示飲食性抗氧化劑供給可降低AMD的發(fā)展。[AREDS報告(AREDSReport)第8期(加01)1激光光凝術(shù)、光動力學(xué)療法、Macugen和Lucentis⑧4皮證明可用于濕性AMD的治療。每六周通過玻璃體內(nèi)注射施用Macugen,而一月一次通過玻璃體內(nèi)注射施用Lucentis。Macugen中的活性成分，哌加他尼鈉，是寡核苷酸的共價軛合物，其為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的拮抗劑。Lucentis⑧中的活性成分，ranibizumab，是結(jié)合VEGF的抗體片段。VEGF已經(jīng)顯示是與眼內(nèi)病癥相關(guān)的新血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Ferrara等人，1997)。在患有糖尿病和其它缺血相關(guān)的視網(wǎng)膜病變的患者中，眼流體中VEGF的濃度與血管活性增生的存在高度相關(guān)(Aiello等人，1994)。其它研究已經(jīng)證明在受AMD影響的患者中VEGF在脈絡(luò)膜新血管膜中的定位(Lopez等人，1996)。大量的研究小組一直致力于尋找與AMD發(fā)生相關(guān)并對其發(fā)生負(fù)責(zé)的基因。單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型為快速鑒定疾病相關(guān)基因提供了巨大的希望(Hirschhorn&Daly，2005;Hinds等人，2005)?？茖W(xué)出版物(ScienceExpress)和PNAS(3月-5月，2005)中出版的報導(dǎo)描述了使用SNP基因分型鑒定補(bǔ)體因子H基因(CFH)中的單個多態(tài)性，其導(dǎo)致提高的發(fā)生AMD的風(fēng)險。據(jù)報導(dǎo)，CFH中單個氨基酸改變(Y402H)占AMD的40-50%。Edwards的研究(Edwards等人，2005)涉及UTSouthwestern波士頓大學(xué)(BostonUniversity)和Sequenom的科學(xué)家。他們在兩個病例控制(controlled)群體(第一個群體224個AMD患者和134個對照；第二個群體中176個病例和68個對照)中，最初使用24個SNP通過ARMD1基因座進(jìn)行了SNP基因分型，然后再用額外的SNP精修該區(qū)域。他們報導(dǎo)了補(bǔ)體因子H中具有一個拷貝Y402HSNP的個體發(fā)生AMD的風(fēng)險提高了2.7倍。該單個SNP似乎占該群體中AMD的50%。Haines的研究(Haines等人，2005)是在范德比特大學(xué)(VanderbiltUniversity)和杜克大學(xué)(DukeUniversity)完成的合作研究。與Edwards研究相似，Haines和同事們對他們的兩個AMD群體通過ARMDl基因座進(jìn)行了SNP基因分型。他們的群體由182個AMD家族和495個AMD患者的病例對照群體和185個對照組成。他們最初4吏用44個SNP通過ARMDl基因座進(jìn)行篩選，然后使用額外的SNP精修他們的搜索。在他們所有的AMD群體中，他們發(fā)現(xiàn)CFH中Y402HSNP是雜合(帶有一拷貝的Y402HSNP)的患者具有提高了2.45倍的發(fā)生AMD的風(fēng)險，而純合個體(帶有兩個拷貝的該SNP)具有3.33倍的風(fēng)險。對于患有新血管生成性(濕性)AMD的患者而言，風(fēng)險甚至更高(雜合中為3.45，純合中為5.57)。他們評價該SNP應(yīng)對他們的群體中43%的AMD負(fù)責(zé)。Klein研究(Klein等人，2005)涉及洛克變勒大學(xué)(RockefellerUniversity)、耶魯大學(xué)、國家眼科研究所(TheNationalEyeInstitute)(NEI)和EMMESCorporation的科學(xué)家。與前2個研究不同，Klein小組使用>116，000個SNP對96個AMD患者和50個對照進(jìn)行了全基因組SNP基因型篩選。該研究中所有的個體臨床上定義明確地來自AREDS研究群體。Klein小組獨(dú)立地繪制AMD易感性基因座對染色體lq(與ARMDl相同的區(qū)域)的作圖并鑒定了CFH中的Y402HSNP為風(fēng)險等位基因。對于AMD而言，帶有一拷貝該等位基因(雜合的)的個體具有提高了4.6倍的風(fēng)險，而兩個染色體上均帶有該SNP(純合的)的個體具有提高了7.4倍的風(fēng)險。Hageman研究(Hageman等人，2005)包括來自愛荷華大學(xué)(UniversityofIowa)和哥倫比亞大學(xué)(ColumbiaUniversity)的患者。他們的CFH分析以他們的先前研究(在玻璃疣形成中鑒定的補(bǔ)體的研究)和先前的連鎖分析研究(鑒定染色體基因座lq25-32的連鎖分析研究)為基礎(chǔ)。Hageman小組分析了卯0個AMD患者和400個對CFH基因中的SNP而言匹配的對照。除了在先前的群體中鑒定的Y402H變體外，Hageman等人鑒定了其它AMD風(fēng)險變體，例如I62V，間插序列1、2、6和10,A307A和A473A。Edwards、Haines、Klein和Hageman發(fā)現(xiàn)的證實(shí)可見于Conley等人，(2005)、Zareparsi等人，(2005)和Souied等人，(2005)的至少三個后繼研究中。Conley等人，(2005)鑒定了Y402H變體與AMD患者的顯著關(guān)聯(lián)，這是在796個家族性和196個lt^性AMD病例相對于120個未受影響的、不相關(guān)的對照中進(jìn)行的。Zar印arsi等人，(2005)在他們的單中心研究群體中發(fā)現(xiàn)外顯子9(Y402H)中的T>C替代與AMD相關(guān)聯(lián)。Souied等人，(2005)將北美種群中與AMD相關(guān)聯(lián)的Y402H多態(tài)的最初發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展至歐洲(法國)AMD種群。Souied等人檢查了60個散發(fā)的和81個家族性的AMD病例，并發(fā)現(xiàn)了相對于91個健康對照而言，Y402H多態(tài)與AMD的顯著關(guān)聯(lián)。因此，看起來與AMD相關(guān)聯(lián)的Y402H多態(tài)是可再現(xiàn)的和普遍的發(fā)現(xiàn)。前述研究中沒有一個提出對這些患者的治療方案，所述患者被鑒定為由于存在Y402H多態(tài)而處于發(fā)生AMD的風(fēng)險下或正在從干性AMD向濕性AMD發(fā)展。需要的是用于鑒定處于發(fā)生AMD風(fēng)險下的患者并對這些患者提供預(yù)防性治療方案的方法。在那些患者中抑制視覺損失或改善視敏度的治療方案也是所需的，所述患者已經(jīng)被診斷為患有AMD并祐l現(xiàn)在補(bǔ)體家族基因中具有Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明通過提供用于治療下述人的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的這些缺點(diǎn)和其它缺點(diǎn)，所述人由于補(bǔ)體因子H基因中具有Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體而患有AMD或處于發(fā)生AMD的風(fēng)險下。根據(jù)本發(fā)明的方法，患者以在補(bǔ)體因子H基因中具有Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體進(jìn)行鑒定。Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體的鑒定可以通過(例如通過頰拭子(cheekswab)或血樣)獲得來自患者的組織來完成。補(bǔ)體因子H基因借助于技術(shù)人員的常規(guī)手段從組織中分離得到。從患者中分離的基因的序列與不含有Y402H多態(tài)的補(bǔ)體因子H基因(也稱作"正常補(bǔ)體因子H基因"或"野生型補(bǔ)體因子H基因")的序列比較，以確定Y402H多態(tài)是否存在于取自患者的組織樣品中。如果患者被鑒定為具有Y402H多態(tài)，則對患者施用含有C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑的組合物，以在患者中抑制與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)相關(guān)的視敏度損失，或預(yù)防AMD的發(fā)生。因此，本發(fā)明的方法包括以下步驟a)通過i)和ii)所述在患者中鑒定Y402H多態(tài)i)從患者獲得組織樣品；和ii)分析所述組織樣品是否存在Y402H多態(tài)，其中Y402H多態(tài)的存在表明發(fā)生AMD或從干性AMD發(fā)展到濕性AMD的風(fēng)險提高；b)對在上文步驟(a)中被鑒定為具有Y402H多態(tài)的患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑。按重量計，本發(fā)明組合物中存在的C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑的量通常為0.01%-10%。在本發(fā)明方法的優(yōu)選的方面，C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑是康普塔汀(compstatin)。盡管本發(fā)明的組合物可以通過任何已知的局部眼部遞送手段進(jìn)行遞送，但是施用組合物的優(yōu)選方法應(yīng)通過局部眼部遞送、后鞏膜旁(posteriorjuxtascleral)施用、玻璃體內(nèi)注射、目艮球筋膜下(subTenons)施用，或通過玻璃體內(nèi)或經(jīng)鞏膜植入。本發(fā)明的組合物優(yōu)選通過后鞏膜旁施用或通過玻璃體內(nèi)植入的持續(xù)遞送裝置施用。下圖形成本說明書的部分，并被包括在內(nèi)以進(jìn)一步闡明本發(fā)明的某些方面。通過參考該圖以及本文提出的具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述，可以更好地理解本發(fā)明。圖l提供了補(bǔ)體系統(tǒng)的概述，其闡述了經(jīng)典途徑、MB-凝集素途徑和旁路途徑。優(yōu)選的實(shí)施方案的詳述最近已經(jīng)報導(dǎo)，補(bǔ)體因子H(CFH)中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)對接近50%的AMD的歸因危險度負(fù)責(zé)(Edwards等人，2005;Haines等人，2005;Klein等人，2005;Hageman等人，2005)。CFH的正常功能看來是防止過量的補(bǔ)體激活。補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)充并放大身體對外來病原體的抗體應(yīng)答，并由三種途徑組成經(jīng)典途徑、MB-凝集素途徑和旁路途徑(圖1)。任何補(bǔ)體級聯(lián)的激活導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶復(fù)合體形成。因此，C3轉(zhuǎn)化酶是補(bǔ)體激活的中心調(diào)節(jié)體。C3轉(zhuǎn)化酶將C3轉(zhuǎn)化為其活性的C3b形式。經(jīng)典/凝集素途徑產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶C4b2b，而旁路途徑產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶C3bBb。CFH是多功能的，并能結(jié)合C3b、加速C3b降解，并作為因子I(其能滅活C3b)的輔因子。三種最近研究中鑒定的Y402HSNP位于CFH蛋白的S7結(jié)構(gòu)域中，所述結(jié)構(gòu)域是負(fù)責(zé)與C-反應(yīng)性蛋白(CRP)和肝素結(jié)合的區(qū)域。結(jié)合至CRP和肝素的CFH提高CFH對補(bǔ)體蛋白C3b的親和力。該相互作用的改變可伴隨Y402H多態(tài)而發(fā)生，導(dǎo)致降低的對C3b的親和力和補(bǔ)體級聯(lián)的未受抑制的激活。治療AMD。C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑療法的靶標(biāo)患者種群可以通過遺傳篩選(例如使用頰拭子或血液分析)和對Y402HSNP或其它風(fēng)險變體的基因分型來鑒定?？梢允褂肣IAampDNABloodMaxi試劑盒(快而精公司(Qiagen)，巴Valencia,CA)從外周血液白細(xì)胞中分離基因組DNA?？梢允褂脝捂湗?gòu)象多態(tài)性(SSCP)分析、使用AppliedBiosystemsSNPAssays-On-Demand定量PCR、或通過對擴(kuò)增的DNA直接測序來檢測DNA多態(tài)性。檢測CFH基因中多態(tài)性的其它手段對技術(shù)人員而言是常規(guī)的。本發(fā)明的C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以全身或局部地施用。全身施用包括口服、經(jīng)皮、皮下(subdermal)、腹膜內(nèi)、皮下(subcutaneous)、經(jīng)鼻、舌下或直腸施用。最優(yōu)選的全身性施用途徑是口服。用于眼部施用的局部施用包括表面(topical)、玻璃體內(nèi)、眼周、經(jīng)鞏膜、眼球后、鞏膜旁(juxtascleral)、眼球筋膜下(sub-tenon)施用，或通過眼球內(nèi)裝置施用。用于局部遞送的優(yōu)選的方法包括通過后鞏膜旁施用、通過玻璃體內(nèi)注射或通過插管(例如U.S.專利號6，413，245bl所述)經(jīng)鞏膜遞送至黃斑?；蛘呖梢酝ㄟ^玻璃體內(nèi)植入或經(jīng)鞏膜植入的持續(xù)遞送裝置或通過局部部眼遞送的其它已知手段來遞送抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，將包含一種或多種本發(fā)明的化合物和用于全身或局部施用的可藥用載體的組合物施用至有其需要的哺乳動物。用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選的組合物含有C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如康普塔汀、迷迭香酸或MLN2222(也稱作CAB-2)。根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于所期的具體施用途徑的方法配制組合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，將組合物施用至有其需要的哺乳動物，所述組合物包含一種或多種C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑和用于全身或局部施用的可藥用載體。根據(jù)本發(fā)明施用的組合物包含藥學(xué)有效量的一種或多種C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑。如本文使用的"藥學(xué)有效量"是指足夠降低或預(yù)防AMD和/或與AMD相關(guān)的浮見敏度損失的量。一般而言，對旨在全身施用用于治療AMD的組合物而言，C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑的總量應(yīng)為約0.01-100mg/kg。對于局部施用而言，組合物中C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑的優(yōu)選濃度應(yīng)為0.0001%-30%w/v。將以下的實(shí)施例包括在內(nèi)，以例證本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，下文實(shí)施例中公開的技術(shù)代表了本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明實(shí)施中非常有效的技術(shù)，因此可以認(rèn)為其構(gòu)成了實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選方式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員在本公開內(nèi)容的啟發(fā)下應(yīng)當(dāng)理解，在不偏離本發(fā)明的主旨和范圍的情況下，可對公開的具體實(shí)施方案進(jìn)行許多改變而仍然獲得類似或相似的結(jié)果。實(shí)施例1康普塔汀的結(jié)構(gòu)康普塔汀的線性氨基酸序列ILE-CYSC(2-12)-VAL-VAL-GLN-ASP-TRP-GLY訓(xùn)HIS-HIS-ARG-CYS(2-12)THR(Furlong等人，2000;Morikis等人，1998)實(shí)施例2迷迭香酸的結(jié)構(gòu):(Sahu等人，1999)實(shí)施例3來自千碎喜制藥(Milleniumpharmaceuticals)的MLN2222(先前為CAB-2)結(jié)構(gòu)未知。實(shí)施例4該實(shí)施例闡述了用于玻璃體內(nèi)目艮部施用的含有本發(fā)明的C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑的代表性藥物制劑的組成。<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例5該實(shí)施例闡述了含有本發(fā)明的C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑的代表性藥物制劑的組成，所述藥物制劑用于后鞏膜旁和眼周施用。<table>complextableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>基于本文的公開內(nèi)容，可以在不進(jìn)行過度實(shí)驗的情況下制備和實(shí)施本文所公開的和要求保護(hù)的所有組合物和/或方法。雖然已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案對本發(fā)明的組合物和方法進(jìn)行了描述，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不脫離本發(fā)明的概念、主旨和范圍的情況下對本文所述的組合物和/或方法以及該方法的步驟或步驟順序進(jìn)行變化。更具體而言，顯然可以用某些在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的物質(zhì)代替本文所述的物質(zhì)以獲得類似的結(jié)果。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的所有該類替代和修改都在所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的主旨、范圍和概念內(nèi)。參考文獻(xiàn)它細(xì)節(jié)而言)被明確地并入本文作為參考。美國專利6,413，245blUS專利申請20030207309書籍其它出版物(Edwards等人，2005;Hageman等人，2005;Haines等人，2005;Klein等人，2005)Edwards,A.O.，Ritter，R.，3rd,Abel，K.J.，Manning,A.,Panhuysen,C,Fairer,L.A.,Haines,J.L.，Hauser，M.A.，Schmidt,S.，Scott,W.K.等人，(2005).補(bǔ)體因子H多態(tài)性和年齡相關(guān)性黃斑變性(CompkmentfactorHpolymorphismandage-relatedmaculardegeneration)補(bǔ)體因子H變體增加年齡相關(guān)性黃斑變性的風(fēng)險(ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-relatedmaculardegeneration)在Iq32的補(bǔ)體因子H中的Y402H變體與年齡相關(guān)性黃斑變性易感性的強(qiáng)關(guān)聯(lián)(StrongassociationoftheY402HvariantincomplementfactorHatIq32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration).科學(xué)(Science)308，421-424.Furlong,S.T"Dutta，A.S.，Coath，M.M.，Gormley，J.J.，Hubbs,S.J.，Lloyd,D.，Mauger，R.C,Strimpler,A.M.，Sylvester,M.A.，Scott，C.W"和Edwards,P.D.(2000).C3活化被康普塔汀類似物而不是絲氨酸蛋白酶抑制劑或肽基a-酮雜環(huán)所抑制(C3activationisinhibitedbyanalogsofcompstatinbutnotbyserineproteaseinhibitorsorpeptidylalpha-ketoheterocycles).免疫藥理學(xué)(Immunopharmacology)48，199-212.Hageman，G.S.，Anderson,D.H.，Johnson,L.V"Hancox,L,S.，Taiber，A.J.，Hardisty，L.I，Hageman，J.L，Stockman,H.A.，Borchardt,J.D.，Gehrs，K.M.，等人(2005).在補(bǔ)體調(diào)節(jié)基因因子H(HF1/CFH)中的常見單元型4吏個體易患年齡相關(guān)性黃斑變性(AcommonhaplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposesindividualstoage-relatedmaculardegeneration).美國國家科學(xué)P完學(xué)才艮(ProcNatlAcadSciUSA)102，7227-7232.Haines,J.L.，Hauser，M.A.，Schmidt,S.,Scott,W.K.，Olson,L.M.，Gallins，P"Spencer,K.L.，Kwan，S.Y"Noureddine，M.，Gilbert,J.R.等人(2005).補(bǔ)體因子H變體增加年齡相關(guān)性黃斑變性的風(fēng)險(ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-relatedmaculardegeneration).科學(xué)308,419-421.Klein,R.J.，Zeiss,C,Chew,E.Y"Tsai，J.Y"Sackler，R.S.，Haynes，C，Heiming，A.K.，SanGiovanni,J.P"Mane,S.M.，Mayne，S.T"等人，(2005).年齡相關(guān)性黃斑變性中的補(bǔ)體因子H多態(tài)性(ComplementfactorHpolymorphisminage-relatedmaculardegeneration).科學(xué)308，385-389.Morikis，D.，Assa-Mimt，N"Sahu，A.,和Lambris,J.D.(1998).—種有效的補(bǔ)體抑制劑——康普塔汀的溶液結(jié)構(gòu)(Solutionstructureofcompstatin，apotentcomplementinhibitor).蛋白質(zhì)科學(xué)(ProteinSci)7，619-627.Sahu，A.，Rawal，N.，和Pangburn，M.K.(1999).通過迷迭香酸與活化的C3b的共價結(jié)合抑制補(bǔ)體(InhibitionofcomplementbycovalentattachmentofrosmarinicacidtoactivatedC3b).生物化學(xué)藥理學(xué)(BiochemPharmacol)57，1439-1446.權(quán)利要求1.在患者中抑制與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)相關(guān)的視敏度損失的方法，所述患者由于存在Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體而患有AMD或處于發(fā)生AMD的風(fēng)險下，所述方法包括a)按i)和ii)所述在所述患者中鑒定Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體；i)從所述患者獲得組織樣品；和ii)就Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體的存在測定所述組織樣品，其中Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體的存在表示發(fā)生AMD或從干性AMD發(fā)展到濕性AMD的風(fēng)險提高；b)對在上面步驟(a)中被鑒定為具有Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體的患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包含C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑是康普塔汀。3.權(quán)利要求l的方法，其中C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑是迷迭香酸。4.權(quán)利要求1的方法，其中C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑是補(bǔ)體激活阻斷劑畫2(CAB畫2)。5.權(quán)利要求l的方法，其中組合物中C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑的量按重量計為從0.01%到10%。6.權(quán)利要求l的方法，其中組合物通過選自以下的施用方法施用口服施用、局部眼部施用、玻璃體內(nèi)注射、眼周施用、鞏膜旁施用、目艮球后施用、目艮球筋膜下施用、經(jīng)鞏膜和經(jīng)由眼內(nèi)裝置。7.權(quán)利要求6的方法，其中組合物通過后鞏膜旁施用進(jìn)行施用。8.權(quán)利要求7的方法，其中組合物通過玻璃體內(nèi)植入的持續(xù)遞送裝置施用。全文摘要本發(fā)明提供了通過鑒定補(bǔ)體因子H基因中的Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體的存在，用于鑒定處于發(fā)生AMD的風(fēng)險下的患者的方法。本發(fā)明還提供了治療下述人的方法，所述人由于補(bǔ)體因子H基因中具有Y402H多態(tài)或其它風(fēng)險變體而患有AMD或處于發(fā)生AMD的風(fēng)險下。文檔編號C12Q1/68GK101346473SQ200680048890公開日2009年1月14日申請日期2006年12月21日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者A·F·克拉克,A·謝潑德申請人:愛爾康研究有限公司