干粉吸入器及使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明技術(shù)通常涉及用于遞送物質(zhì)的裝置和方法，例如通過吸入遞送藥物至肺部 用于治療疾病的裝置和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0002] 本文所公開的至少一個(gè)實(shí)施方式的一個(gè)方面包括認(rèn)識(shí)到需要用于遞送藥物 以治療疾病的改良的裝置和方法，其所利用的劑量有效地降低了患者的血栓栓塞事件 (thromboembolic event)的風(fēng)險(xiǎn)，比傳統(tǒng)劑量低，且使用更直接的遞送機(jī)制施用于全身血 流。
[0003] 血栓栓塞癥狀和事件
[0004] 血栓栓塞事件如心肌梗塞（myocardial infarction)、深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis)、肺檢塞（pulmonary embolism)、血檢性中風(fēng)（thrombotic stroke) 等，可呈現(xiàn)某些癥狀，所述癥狀允許患者或臨床醫(yī)生對(duì)該事件提供初始療法或治療。在某些 情況下，可以口服施用81mg、低劑量或嬰兒阿司匹林或常規(guī)阿司匹林（330mg)以對(duì)患者提 供初始治療。
[0005] 根據(jù)本文所公開的一些實(shí)施方式，認(rèn)識(shí)到這種治療可能不能如提供足夠的治療效 果所必需的那樣快速地起作用，并因此可能導(dǎo)致不太優(yōu)選的結(jié)果。因此，在一些實(shí)施方式 中，公開了一種藥物遞送系統(tǒng)和相關(guān)的方法，其提供了加速的且更有效的用于減少血栓栓 塞事件的風(fēng)險(xiǎn)和/或?yàn)檠ㄋㄈ录峁┲委煹耐緩胶椭委?。例如，一些?shí)施方式提供了 通過吸入（如通過干粉吸入器（"DPI"）或計(jì)量吸入器（"MDI"））施用非留體類抗炎藥 ("NSAID"）的系統(tǒng)和方法。
[0006] 藥物遞送機(jī)制
[0007] 可以以不同方式口服施用藥物，如液體、膠囊、片劑或咀嚼片劑。口服途徑是最常 用的，這是因?yàn)槠涫亲罘奖?、最安全且最便宜的。然而，由于藥物通常通過消化道的方式，口 服藥物遞送具有局限性。
[0008] 例如，當(dāng)口服施用藥物時(shí)，其在口、胃和小腸中被吸收。在藥物進(jìn)入血流之前，其必 須穿過腸壁并到達(dá)肝臟。在穿過腸壁和肝臟的同時(shí)，藥物被代謝，這可降低實(shí)際到達(dá)血流的 藥物量。藥物的代謝降低了藥物的生物利用度，這經(jīng)常被稱為"首過效應(yīng)"。通常通過在肝 臟和腸壁中的吸收以及胃腸道腔酶、腸壁酶、細(xì)菌酶和肝（肝臟）酶來確定首過效應(yīng)過程中 損失的藥物部分。
[0009] 通常，阿司匹林的首過效應(yīng)顯著降低了所施用的劑量的生物利用度。例如，由于胃 中的酸性條件，阿司匹林被胃和小腸上段吸收。被吸收后，阿司匹林被代謝成乙酸和水楊酸 鹽?？诜r(shí)，由于首過效應(yīng)，通常僅有約三分之一至三分之二劑量的阿司匹林是生物可利用 的。
[0010] 例如，在 Iwamoto K. ,GASTROINTESTINAL AND HEPATIC FIRST-PASS METABOLISM OF ASPIRIN IN RATS, J Pharm Pharmacol. 1982Mar ;34 (3)，pp. 176-80(其通過引用以整體 并入本文）中，研究考查了 4個(gè)男性受試者在口服650mg溶液后阿司匹林的吸收。如研究報(bào) 告中所陳述的："吸收過程似乎遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)，受試者之間的半衰期范圍為4. 5至16. O分 鐘。靜脈途徑和口服途徑后的阿斯匹林血漿濃度-時(shí)間曲線下面積的比較表明，僅有68 % 的劑量完整地到達(dá)外周循環(huán)。"
[0011] 申請(qǐng)人已確定，即便是通過吸入施用的藥物也經(jīng)歷首過效應(yīng)。對(duì)于通過吸入的藥 物施用而言，較小的顆粒經(jīng)由鼻途徑向下行進(jìn)至嗓門（氣管）并進(jìn)入肺部。顆粒的尺寸可 以決定治療的整體療效。一旦進(jìn)入肺部內(nèi)部，這些顆粒被吸收到血流中。
[0012] 極少的藥物通過吸入施用，這是因?yàn)槲胨幬锏膭┝恳约斑f送時(shí)間常常難以測 量。通常，使用這一方法來施用特異性作用于肺部的藥物，如在計(jì)量容器中的氣霧化抗哮喘 藥物，以及施用氣體用于全身麻醉。
[0013] 阿司匹林的藥代動(dòng)力學(xué)
[0014] 阿司匹林是水楊酸的乙?；问剑⑶野⑺酒チ种械幕钚曰瘜W(xué)物質(zhì)被稱為乙酰水 楊酸（ASA)。數(shù)百萬人使用阿司匹林，獲得了理想的效果，而且許多人經(jīng)常每天使用嬰兒阿 司匹林。阿司匹林的主要作用是損傷環(huán)氧酶（具體地是COXl和C0X2酶）的功能。
[0015] 通過抑制C0X1，阿司匹林能不可逆地抑制血小板凝集，從而降低血液凝塊的風(fēng)險(xiǎn)。 此外，C0X2酶的損傷可以通過抑制前列腺素和血栓素來降低體內(nèi)炎癥、僵硬和疼痛。如此， 心臟病發(fā)作、中風(fēng)的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體或患有炎癥的個(gè)體經(jīng)常服用阿司匹林以解決這些病況的癥 狀和影響。如上所述的，阿司匹林可有效地減少此類心肌事件的可能性，并采用與嬰兒阿司 匹林一樣小的劑量來減少疼痛和炎癥。然而，至少部分由于其對(duì)COXl的抑制，阿司匹林可 以增加出血的風(fēng)險(xiǎn)并造成器官如胃和腸的損傷，這可能是疼痛的。
[0016] 干粉吸入器技術(shù)
[0017] 如上所述，口服遞送阿司匹林可產(chǎn)生損傷胃壁的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致疼痛、消化不良和高出 血風(fēng)險(xiǎn)。此外，根據(jù)本文所公開的實(shí)施方式的至少一個(gè)方面，認(rèn)識(shí)到，在可能牽涉或?qū)е卵?栓栓塞事件的緊急情況下，常常難以口服施用藥物。例如，患者可能正經(jīng)歷嘔吐或因其它情 況而無法口服藥物。此外，藥物的口服施用可能是不理想的，因?yàn)樗幬锊荒芰⒓吹竭_(dá)全身血 流，因而延遲藥物的重要作用。即便如此，由于肝臟和腸中的首過效應(yīng)，到達(dá)全身循環(huán)的藥 物的量比所施用的量少得多。因此，根據(jù)本文所公開的各種實(shí)施方式的多個(gè)方面，認(rèn)識(shí)到， 一種可替代的施用途徑可以避免這些不想要的副作用。
[0018] 本文所公開的各種實(shí)施方式反映了新的認(rèn)識(shí)，即在緊急情況的早期階段通過吸入 遞送藥物可對(duì)某些醫(yī)學(xué)病況提供一種快速作用、有效的初步治療形式。例如，在一些實(shí)施方 式中，一旦受到嚴(yán)重血栓栓塞事件的癥狀的困擾，患者可以通過DPI施用治療量的NSAID。 NSAID可以解決與該醫(yī)學(xué)病況相關(guān)的問題或?yàn)樵撫t(yī)學(xué)病況提供初始治療。
[0019] 然而，藥物的干粉吸入通常受到咳嗽的限制，使劑量小于一毫克。最近在顆粒工 程中的發(fā)展，尤其是PulmoSphere?技術(shù)的發(fā)展，已能在單次動(dòng)作中遞送較大量的待遞送干 粉到肺部。參見 David E. Geller, MD.等人，DEVELOPMENT OF AN INHALED DRY-POWDER FORMULATION OF TOBRAMYCIN USING PULM0SPHERE?TECHN0L0GY, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2011August ;24(4)，pp. 175-82,其通過引用以整體并入本文。在此公開文獻(xiàn)中，經(jīng)由 PulmoSpheres?有效遞送了劑量為112mg的妥布霉素（tobramycin)(在四個(gè)膠囊中）。
[0020] 根據(jù)一些實(shí)施方式，認(rèn)識(shí)到，身體包括各種限制吸入藥物的療效的顆粒過濾器。例 如，口咽傾向于阻止直徑大于5 μπι的顆粒通過。然而，為了到達(dá)肺泡，顆粒必須具有約1 μπι 至約5 μπι的尺寸。因此，本文的一些實(shí)施方式公開了可吸入阿司匹林的制備和用途，其使 用類似于PulmoSpheres?的技術(shù)，以產(chǎn)生中值幾何直徑為約1 μ m至約5 μ m、并且在一些實(shí) 施方式中為約1. 7 μπι至約2. 7 μπι的顆粒。
[0021] 尚無能替代NSAID的傳統(tǒng)日常使用（如嬰兒阿司匹林）或NSAID的緊急使用作為 血栓栓塞事件癥狀的預(yù)防性治療的阿司匹林經(jīng)由干粉吸入器的單次劑量使用。因此，本文 所公開的一些實(shí)施方式提供了用于通過干粉吸入以小于嬰兒阿司匹林劑量的量（例如，小 于8 Img)施用NSAID的方法。
[0022] 因此，在一些實(shí)施方式中，可以提供用于治療疾?。ɡ缤ㄟ^降低血栓栓塞事件 的風(fēng)險(xiǎn)）的方法，其包括通過DPI或MDI施用NSAID，如水楊酸鹽。例如，該方法可包括通 過DPI或MDI施用乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于25mg的乙酰水楊酸。進(jìn)一步地， 所施用的劑量可以是小于20mg的乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于15mg的乙酰水楊 酸。所施用的劑量也可以是小于12mg的乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于IOmg的乙 酰水楊酸。此外，所施用的劑量可以是小于Smg的乙酰水楊酸。所施用的劑量可以是小于 5mg的乙酰水楊酸。在一些實(shí)施方式中，所施用的劑量可以是小于2mg的乙酰水楊酸。