專利名稱：吸入器裝置中使用的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在吸入器裝置中使用的載體物質(zhì)，包含所述載體物質(zhì)的制劑以及該制劑的用途。
活性物質(zhì)的干粉顆粒向呼吸道的遞送存在一些問題。吸入器應(yīng)將盡可能最大比例的從裝置中排出的活性顆粒遞送到肺部，包括將顯著比例的活性顆粒遞送到下肺部，甚至在某些患者的吸入能力較差(尤其是哮喘)的情況下更是如此。但是，在許多目前可利用的裝置的使用中，僅有一定比例(通常少至10％)的從裝置中排出的活性顆粒經(jīng)吸入達到下肺部。
從吸入器裝置出來，活性顆粒應(yīng)形成物理和化學上穩(wěn)定的氣溶膠，該氣溶膠保持懸浮直至它達到肺泡或其他吸收部位。一旦達到吸收部位，活性顆粒應(yīng)能被肺粘膜有效匯集，同時活性顆粒不從吸收部位被呼出。
活性顆粒的大小是重要的。對于活性顆粒深入至肺部的有效遞送，活性顆粒應(yīng)是小顆粒，具有相當于最高達10μm的空氣動力直徑。但由于小顆粒的高表面積/體積比，它是熱力學不穩(wěn)定的，高表面積/體積比提供了顯著過剩的表面自由能并促使顆粒聚集。吸入器中小顆粒的聚集和顆粒粘附于吸入器的壁可導致活性顆粒以較大的聚集體形式離開吸入器或者不離開吸入器并仍粘附在吸入器的內(nèi)部。
吸入器每次驅(qū)動、不同吸入器和不同批次顆粒之間的顆粒聚集程度的不確定性導致較差的劑量重現(xiàn)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當顆粒的直徑大于60μm時，粉末通常是可重現(xiàn)性流動的，因此易于從吸入器裝置中出來。在由所述裝置計量和分散過程中，需要良好的流動性。
因此，為獲得最有效的干粉氣溶膠，吸入器中的顆粒應(yīng)較大，但在呼吸道中，顆粒應(yīng)是較小的。
在達到這些要求的嘗試中，通常包括活性顆粒在裝置中時粘附于干粉制劑載體顆粒，然后在吸入呼吸道后，活性顆粒從載體顆粒的表面被分散，得到懸浮的細顆粒。已知一定量的細顆粒賦形劑物質(zhì)(通常是與載體相同的物質(zhì))的存在可提高藥物達到肺部的比例。由于高細度顆粒內(nèi)容物流動性的不幸損失導致較差的劑量重現(xiàn)性，因此這種細顆粒賦形劑部分的存在量常規(guī)限于10％以下，通常小于5％。
如WO 96/23485中所述，通過在制劑中摻入促進活性顆粒釋放的物質(zhì)可提高活性顆粒達到肺部的比例。
本發(fā)明制劑出人意料地在裝置中和從裝置中排出時都具有出色的流動性，使活性顆粒從載體顆粒良好地分散并產(chǎn)生相對高比例的細顆粒，促進相對較高比例的活性顆粒遞送到肺部。
WO 96/02231描述了相對較大載體顆粒的使用，但該文獻沒有建議摻入添加劑物質(zhì)促進活性顆粒從載體顆粒上釋放。本發(fā)明使用的載體顆粒的質(zhì)量中位直徑(MMD)至少為175μm。事實上，載體顆粒的MMD優(yōu)選至少為200μm，更優(yōu)選至少為250μm。
載體顆粒的直徑至少為50μm。雖然下面描述了制劑可包括直徑小于50μm的相同物質(zhì)的顆粒作為載體顆粒，但那些較小的顆粒不包括在本發(fā)明采用的“載體顆?！毙g(shù)語范圍內(nèi)。有益地是，不超過10％重量，優(yōu)選不超過5％重量的載體顆粒的直徑為150μm或者小于150μm。有益地是，至少90重量％的載體顆粒的直徑為175μm或大于175μm，并且優(yōu)選為200μm和大于200μm。有益地是，至少90％重量，優(yōu)選至少95％重量的載體顆粒的直徑不超過1mm。優(yōu)選至少90％重量的載體顆粒的直徑不超過600μm。有益地是，至少50％重量，優(yōu)選至少60％重量的載體顆粒的直徑為200μm和大于200μm。優(yōu)選至少90％重量的載體顆粒的直徑為150μm-750μm，更優(yōu)選為150μm-650μm?；旧纤休d體顆粒的直徑為約210-約360μm或者約350-約600μm的制劑提供了特別的優(yōu)點。
載體顆?？梢允侨魏慰伤幱玫亩栊晕镔|(zhì)和這些物質(zhì)的組合。例如，載體顆?？梢杂梢环N和多種選自下列的物質(zhì)組成糖醇；多元醇，例如山梨醇、甘露醇和木糖醇，及晶體糖，包括單糖和二糖；無機鹽，如氯化鈉和碳酸鈣；有機鹽，例如乳酸鈉；以及其他有機化合物，例如尿素、多糖，如淀粉及其衍生物；寡糖，如環(huán)糊精和糊精。有益地是，載體顆粒是具體晶體糖，例如單糖，如葡萄糖或阿拉伯糖，或二糖，如麥芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖。載體顆粒優(yōu)選的是乳糖。
載體顆粒優(yōu)選是表面具有裂隙的物質(zhì)，即在其表面具有裂縫和凹陷及其他凹進處，這些在本說明書中統(tǒng)稱為裂隙。裂隙以至少5μm寬延伸至至少5μm深為宜，優(yōu)選至少10μm寬和10μm深，最優(yōu)選至少20μm寬和20μm深。
由于包含具有裂隙的載體顆粒的制劑的出色流動性，所述制劑在擬施用較大劑量的活性物質(zhì)的施用上提供了特別的優(yōu)點。雖然包含常規(guī)乳糖載體且細顆粒含量超過5％的制劑傾向于具有較差的流動性，細顆粒含量超過10％的制劑的流動性非常差，但即使在細顆粒含量(該含量是活性顆粒和任何添加劑物質(zhì)的細顆粒以及空氣動力學直徑不超過20μm的其他顆粒的含量)高達細顆粒和載體顆?？傊亓康?0％重量時，本發(fā)明制劑也具有足夠的流動性。再者，具有裂隙的載體顆粒提供了特別的優(yōu)點，即它們在裂隙中可保留相對較大量的細顆粒物質(zhì)，而不會或僅輕微地發(fā)生分離。據(jù)認為，這是使用所述制劑產(chǎn)生良好的吸入比例的基礎(chǔ)，在使用包含某些有使組分產(chǎn)生分離傾向的添加劑物質(zhì)(例如硬脂酸鎂)的載體顆粒時特別有益，這可使此類添加劑物質(zhì)的用量增加，而不會產(chǎn)生不可接受水平的分離。有益地是，細顆粒的含量不超過細顆粒和載體顆粒總重量的50％重量，更優(yōu)選不超過20％重量。優(yōu)選地，細顆粒含量至少為細顆粒和載體顆粒總重量的5％重量。在制劑包含占細顆粒和載體顆粒的總重量至少10％，例如10-20％重量的細顆粒，或者至少20％，例如20-50％重量的細顆粒的各種情況下，本發(fā)明提供了特別的優(yōu)點。細顆粒含量可以包括0.1-99％重量的活性顆粒，例如0.1-90％重量，有益地是0.1-80％重量的活性顆粒，在各種情況下均以細顆粒的總重量計。但在許多情況下，活性顆粒占細顆?？傊亓康囊话胍韵隆?br> 可使用多種方法測定載體顆粒是否具有這樣一種具有裂隙的表面，這種表面將提供上述的保留相對較大細顆粒含量的能力，但基本上不會發(fā)生分離1.堆積密度的測定具有裂隙的載體顆粒的堆積密度可以為約6％或更高，優(yōu)選為15％或更高，它們低于同樣物質(zhì)的載體顆粒的堆積密度和常用于制備吸入粉末的一類典型的載體顆粒的顆粒特征的堆積密度。在晶體糖(如乳糖)的具有裂隙載體顆粒的情況下，該具有裂隙顆粒的堆積密度不超過0.75g/cm3，優(yōu)選不超過0.70g/cm3。常用于制備市售DPI制劑的規(guī)格的乳糖的堆積密度通常為約0.8g/cm3。本發(fā)明所稱的堆積密度可測定如下在托盤天平(2個位置的)上將量筒稱重。加約50g粉末到該量筒中，并記錄重量。將包含粉末的量筒與震動體積計(Jel Stampfvolumeter)相連。該震動體積計設(shè)定輕叩200次。每次輕叩，舉起量筒并使其下落設(shè)定的距離。輕叩200次后，測定粉末的體積。重復輕叩并測定新的體積。連續(xù)輕叩直至粉末不再沉降。以粉末重量除以最終體積計算堆積密度。對于每一種測定的粉末，將該方法進行三次(每次使用新的粉末)，并由這三次的最終堆積體積值計算平均堆積密度。
2.汞侵入孔隙測定法汞侵入孔隙測定法評價顆粒的孔徑分布及表面性質(zhì)和孔的結(jié)構(gòu)。在3.2KPa-8.7MPa的壓力范圍內(nèi)，例如使用Autopore 9200II孔度計(Micromeritics，Norcross，USA)適宜地收集孔隙測定數(shù)據(jù)。分析前，將樣品抽空至5Pa以下，以除去空氣和松散結(jié)合的表面水。適宜乳糖的特征是其堆密度不超過0.65g/cm3，優(yōu)選不超過0.6g/cm3。適宜乳糖的特征還在于通過汞侵入孔隙測定法測定的其侵入總體積為至少0.8cm3g-1，優(yōu)選為至少0.9cm3g-1。(現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過汞侵入孔隙測定法測定的堆密度為0.6g/cm3的乳糖具有約0.7g/cm3的堆積密度，但在較低密度下，這兩種方法間的偏差值較小)。
3.“裂隙指數(shù)”
本發(fā)明采用的術(shù)語“裂隙指數(shù)”是指由顆粒的外殼計算的顆粒的理論封套體積與顆粒的實際體積(即除去封套內(nèi)裂隙的體積)的比值。適宜顆粒的裂隙指數(shù)為至少1.25。例如，可通過使用電子顯微鏡檢測少量樣品顆粒對理論封套體積作光學測定?？赏ㄟ^下列方法估測顆粒的理論封套體積?？蓪悠返碾娮语@微照片劃分為多個大致相同數(shù)量的方塊，每個方塊包含顆粒的代表性樣品。然后可檢測一個或多個方格的數(shù)量并如下以肉眼檢測包圍每個顆粒的封套。測定方格內(nèi)顆粒相對于影像固定軸的Feret直徑。對于其Feret直徑一般測定至少10個顆粒。Feret直徑定義為顆粒沿著給定參照線的投影的長度，即垂直于參照線的極左和極右切線之間的距離。得到平均Feret直徑。然后由該平均直徑計算理論平均封套體積，得到所有方塊的代表值，由此計算整個樣品的數(shù)值。將該值除以顆粒的數(shù)量，得到每個顆粒的平均值。然后如下計算顆粒的實際體積。第一，計算顆粒的平均質(zhì)量。稱取大約50mg樣品并記錄其重量，精確至0.1mg。而后，通過光學顯微鏡測定該樣品中顆粒的準確數(shù)量。由此可測定出一個顆粒的平均質(zhì)量。然后將該方法重復五次，得到該均值的平均值。第二，精確稱取固有質(zhì)量的顆粒(一般為50g)，并用上面的一個顆粒的平均質(zhì)量值計算該質(zhì)量下顆粒的數(shù)量。最后，將樣品顆粒浸入液體，所述顆粒不溶于該液體中，攪動除去捕集的空氣后，測定被置換的液體量。由此，可計算一個顆粒的平均實際體積。有益地是，裂隙指數(shù)不小于1.5，例如是2或2以上。
4.“皺褶系數(shù)”褶皺系數(shù)是指顆粒輪廓的周長與“凸殼”的周長的比值。該量度用于表示顆粒輪廓光滑性的缺乏?！巴箽ぁ北欢x為不是凹面的與顆粒輪廓相符合的最小包圍邊界。(參見“The Shape of Powder-Particle Outlines”A.E.Hawkins，Wiley)。可如下用光學方法計算“褶皺系數(shù)”。如上用電子顯微鏡確定樣品顆粒。對于每個顆粒，測定顆粒輪廓的周長和相關(guān)的“凸殼”周長，以提供褶皺系數(shù)。應(yīng)對至少10個顆粒重復該方法，獲得平均值。平均褶皺系數(shù)為至少1.25。
沒有分離或僅有些微分離的具有上述保留相對較大量細小顆粒物質(zhì)的能力的載體顆粒一般都遵從上面所有的方法1-4，但為避免產(chǎn)生疑問，遵從方法1-4中的至少一種的任何載體顆粒均認為是具有裂隙的顆粒。
有益地是，載體顆粒是由彼此融合的多個晶體組成的附聚體形式的，附聚的牢固度應(yīng)使載體顆粒在從吸入器裝置中排出時基本上不具有崩解的傾向。在晶體糖，例如乳糖的情況下，可以以濕法制粒方法獲得這種結(jié)構(gòu)，其中附聚體內(nèi)的晶體通過固體橋彼此融合，得到具有高度無規(guī)性和/或高度不規(guī)則碎片形(fractal)尺度的復雜形狀，包括多重裂隙和凹陷(它們有時較深)的結(jié)構(gòu)。每個附聚體通常包括至少三個特征性的斧形乳糖初凝晶。
這類附聚體明顯不同于粉末制劑中通過顆粒聚集形成的那類附聚體，后者在從吸入器中排出時具有崩解的傾向。
適宜形狀的載體顆粒還包括US 4349542中公開的用于片劑制備的樹枝狀球粒。
有益地是，載體顆粒占制劑總重量的至少50％，優(yōu)選至少60％，尤其是至少70％重量。
添加劑物質(zhì)促進活性顆粒在吸入器裝置驅(qū)動作用下從載體顆粒上的釋放，添加劑物質(zhì)優(yōu)選在載體顆粒的表面上。但是，包含添加劑物質(zhì)的制劑應(yīng)是這樣一種制劑，以使活性顆粒在吸入器裝置驅(qū)動之前不易從載體顆粒上釋放。添加劑物質(zhì)可以是顆粒形式的，添加劑顆粒附著于載體顆粒的表面，應(yīng)該清楚所述添加劑物質(zhì)是不同于載體顆粒的物質(zhì)。
在國際公開說明書WO 96/23485中給出了許多添加劑物質(zhì)的實例，它們是這樣的物質(zhì)，以使活性顆粒在吸入器裝置驅(qū)動之前不易從載體顆粒上釋放，而使它們在吸入器裝置使用時釋放?！拔肫餮b置的驅(qū)動”是指一劑粉末由其在吸入器裝置中的靜止位置移動的過程，該過程通常由患者吸入產(chǎn)生。該步驟發(fā)生于粉末加到吸入器裝置中備用之后。
如果需要，可以進行這樣一種試驗，用于試驗活性顆粒粉末是否在吸入器裝置驅(qū)動之前易于從載體顆粒上釋放。國際公開說明書WO 96/23485(實施例12和13)中描述了適宜的試驗方法。在經(jīng)過所述試驗后，以百分差異系數(shù)測得的振動后均勻性小于約5％的粉末被認為是可接受的。
據(jù)信添加劑物質(zhì)被吸附和附著于載體表面的高能位點上。在活性顆粒加入時，由于許多高能位點已被占據(jù)，因此活性顆粒占據(jù)載體顆粒表面上較低能量的位點。這樣就導致了活性顆粒在吸入產(chǎn)生的氣流下更容易和更有效的釋放，由此增加了活性顆粒在肺中的沉積。
但是，如上所示，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)加入多于少量的添加劑物質(zhì)可能是不利的，因為對于商業(yè)制造期間加工混合物的能力具有不利影響。
在吸入粉末時，盡可能少的添加劑物質(zhì)達到肺部也是有益的。雖然添加劑物質(zhì)最有益的是一種吸入肺中安全的物質(zhì)，但仍優(yōu)選僅有非常低比例(如果有的話)的添加劑物質(zhì)到達肺部，尤其是下肺部。因此，選擇添加劑物質(zhì)和粉末的其它特征時的考慮不同于基于某些其它原因?qū)⒌谌N組分加到載體和活性物質(zhì)中時的考慮，例如，在為改善活性物質(zhì)在肺中的吸收的情況下，粉末中有盡可能多的添加劑物質(zhì)達到肺部顯然是有益的。
添加劑物質(zhì)的最佳量取決于添加劑物質(zhì)的化學組成和具它性質(zhì)。通常，添加劑的量不超過制劑總重量的50％。但應(yīng)該認識到，對于大多數(shù)添加劑而言，添加劑的量不應(yīng)超過制劑總重量的10％，更有益地是不超過5％，優(yōu)選不超過4％，并且對于大多數(shù)添加劑而言，其含量將不超過2％，或者甚至不超過1％，或者不超過0.25％。通常，添加劑物質(zhì)的量為制劑總重量的至少0.01％重量。
有益地是，添加劑物質(zhì)是抗粘附物質(zhì)并且趨于降低抗粘附物質(zhì)與載體顆粒間的附著力。為確定給定的物質(zhì)是否是抗粘附物質(zhì)，可使用國際說明書WO97/03649(第6和7頁)中描述的使用“Aeroflow”裝置的試驗方法，抗粘附物質(zhì)應(yīng)是那些添加劑物質(zhì)，與不存在添加劑物質(zhì)的粉末相比，它們縮短粉末崩落之間的平均時間。
有益地是，添加劑物質(zhì)是抗摩擦劑(助流劑)，使粉末在干粉吸入器中較好地流動，其導致由吸入器裝置的較好的劑量重現(xiàn)性。
在引用抗粘附物質(zhì)或抗摩擦劑時，這種引用包括趨于降低活性顆粒與載體顆粒間附著力的，或者趨于改善吸入器中粉末流動的那些物質(zhì)，雖然它們通常不被稱為抗粘附物質(zhì)或抗摩擦劑。例如，亮氨酸是本說明書中定義的抗粘附物質(zhì)，而它通常也被認為是抗粘附物質(zhì)，卵磷脂雖然通常不被認為是抗粘附劑，但它也是本說明書中定義的抗粘附物質(zhì)，因為它趨于降低活性顆粒與載體顆粒間的附著力。有益地是，添加劑物質(zhì)由生理學上可接受的物質(zhì)組成。如上所示，優(yōu)選僅有少量的添加劑物質(zhì)到達下肺部，尤其優(yōu)選添加劑物質(zhì)是可被安全地吸入到下肺部中的物質(zhì)，在下肺部它可被吸收進入血流。尤其重要的是，添加劑物質(zhì)在此是顆粒形式的。
添加劑物質(zhì)可包括組合的一種或多種物質(zhì)。
應(yīng)當清楚添加劑物質(zhì)的化學組成是特別重要的。
還應(yīng)當清楚是天然存在的動物或植物物質(zhì)的添加劑物質(zhì)將提供某些優(yōu)點。
有益地是，添加劑物質(zhì)包括選自氨基酸及其衍生物和分子量為0.25-100Kda的肽、多肽及其衍生物的一種或多種化合物。氨基酸、肽或多肽和它們的衍生物都是生理學上可接受的并且使活性顆粒在吸入時具有可接受的釋放。
特別有益的是添加劑物質(zhì)包含氨基酸。當粉末中存在作為添加劑物質(zhì)的少量氨基酸時，發(fā)現(xiàn)氨基酸賦予高比例的可吸入活性物質(zhì)，同時基本上沒有分離的粉末并且也僅有非常少量的氨基酸被轉(zhuǎn)運到下肺部。關(guān)于優(yōu)選的氨基酸-亮氨酸，發(fā)現(xiàn)例如對于一劑平均劑量的粉末，僅有約10μg亮氨酸會到達下肺部。添加劑物質(zhì)可包含一種或多種任何如下氨基酸亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸。添加劑可以是氨基酸的衍生物的鹽，例如阿司帕坦或合成丁磺酸K。添加劑顆粒優(yōu)選基本上由亮氨酸，有益地是L-亮氨酸組成。如上所示，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)亮氨酸導致活性顆粒在吸入時特別有效的釋放。雖然在下述實施例中使用L-形式的氨基酸，但也可以使用D-和DL-形式的氨基酸。
包含一種或多種水溶性物質(zhì)的添加劑物質(zhì)提供某些優(yōu)點。如果添加劑達到下肺部，這有助于物質(zhì)被機體吸收。添加劑物質(zhì)可包含偶極離子，它可由兩性離子組成。
或者，添加劑物質(zhì)可包含磷脂或其衍生物的顆粒。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)卵磷脂是一種良好的添加劑物質(zhì)。
添加劑物質(zhì)可包括一種或多種表面活性物質(zhì)，或者由一種或多種表面活性物質(zhì)組成，所述表面活性物質(zhì)尤其是固態(tài)的表面活性物質(zhì)，它們可以是水溶性的，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂，或者基本上水不溶的，例如固態(tài)脂肪酸，如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、榆樹酸或它們的衍生物(例如酯和鹽)。這類物質(zhì)的具體實例是硬脂酸鎂；硬脂酰富馬酸鈉；硬脂酰乳酸鈉；磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和天然和合成的肺表面活性劑的其它實例；脂質(zhì)體制劑；月桂酸及其鹽，例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂；甘油三酯，例如Dynsan 118和Cutina HR；以及蔗糖酯。
其它可能的添加劑物質(zhì)包括滑石、二氧化鈦、二氧化鋁(aluminiumdioxde)、二氧化硅和淀粉。
此處所用的術(shù)語“添加劑物質(zhì)”不包括晶體糖。但也可存在小顆粒的一種或多種晶體糖，并且如下所述確實優(yōu)選存在這些糖，在本說明書采用的表述的意義下，包含小晶體糖顆粒的制劑還可包含其它的添加劑物質(zhì)。
在某些添加劑物質(zhì)的情況下，加入少量的添加劑物質(zhì)是重要的。例如，硬脂酸鎂是高度表面活性的，因此應(yīng)以少量加入，例如以制劑重量計至多2.5％的量，優(yōu)選為0.1-2％，例如0.5％-1.7％，尤其是0.75-1.5％。在某些情況下，發(fā)現(xiàn)使用較小量的硬脂酸鎂，例如0.02-0.6或者0.2-0.4％重量是有益的。另一方面，磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油活性較低，可以以較高的量加入；關(guān)于亮氨酸，它也是較低活性的，加入占粉末重量2％的亮氨酸可獲得活性顆粒的良好可吸入比例、低分離性和達到下肺部的亮氨酸的量少；WO96/23485中說明，加入較大量不會改善結(jié)果，尤其是不會顯著提高可吸入比例，因此即使使用6％亮氨酸獲得了合理結(jié)果，但這并非優(yōu)選的，因為它提高了被攝入到機體中的添加劑物質(zhì)的量，并對混合物的加丁性能會產(chǎn)生負面影響。但在使用具有裂隙的載體顆粒的本發(fā)明優(yōu)選制劑中，發(fā)現(xiàn)可使用增高量的添加劑物質(zhì)并且提高了可吸入比例。
添加劑物質(zhì)經(jīng)常以顆粒形式加入，但也可以以液體或固體形式加入，對于某些物質(zhì)，特別是不容易形成顆粒的物質(zhì)和/或其顆粒是非常小的那些物質(zhì)，優(yōu)選以液體，例如懸浮液或溶液或熔融物形式加入物質(zhì)。但是即使如此，添加劑物質(zhì)的最終粉末可以是顆粒形式的。但另一種可能是，在本發(fā)明范圍內(nèi)，也可使用即使在最終實質(zhì)顆粒物質(zhì)中仍是液體的添加劑物質(zhì)，所述最終實質(zhì)顆粒物質(zhì)仍可被描述為“干粉”。
在添加劑物質(zhì)不是顆粒物質(zhì)的某些情況下，可獲得改善的臨床效果。特別是，添加劑物質(zhì)不太容易離開載體顆粒的表面并且可被轉(zhuǎn)運到下肺部。
在添加劑物質(zhì)的最終粉末是顆粒的情況下，顆粒的性質(zhì)可能是重要的。添加劑顆粒可以是非球形的。有益地是，添加劑物質(zhì)是板狀顆粒。或者，添加劑顆粒可以是角形的，例如棱晶，或者是樹枝狀的。非球形的添加劑顆粒比球形、非角形顆粒更容易從載體顆粒的表面移開，并且板狀顆粒可增強載體顆粒間的表面相互作用和助流動作用。
據(jù)認為，添加劑顆粒的表面積也是重要的。使用氣體吸附技術(shù)測定的添加劑顆粒的表面積優(yōu)選是至少5m2g-1。在許多情況下發(fā)現(xiàn)，包含板狀小顆粒的添加劑物質(zhì)是優(yōu)選的。
有益地是，至少90％重量的添加劑顆粒的空氣動力學直徑小于150μm，更有益地是小于100μm，優(yōu)選小于50μm。有益地是，添加劑顆粒的MMAD不超過20μm，優(yōu)選不超過15μm，更優(yōu)選不超過10μm。添加劑顆粒的質(zhì)量中位直徑優(yōu)選小于載體顆粒的質(zhì)量中位直徑，并且其質(zhì)量中位直徑通常約為載體顆粒的十分之一至千分之一，例如五十分之一至五百分之一。添加劑顆粒的MMAD通常不小于0.1μm，例如不小于1μm。
添加劑物質(zhì)的量取決于添加劑物質(zhì)的性質(zhì)，按載體顆粒重量計，通常為至少0.01％。在不傾向于從載體顆粒上分離的添加劑物質(zhì)的情況下，添加劑物質(zhì)可以占載體顆粒和添加劑的重量的至多50％重量。有益地是，添加劑物質(zhì)可以占添加劑和載體顆?？傊亓康闹炼嗳种?。通常，添加劑物質(zhì)的量不超過添加劑和載體顆粒總重量的10％，優(yōu)選不超過5％。
在使用具有分離傾向的添加劑物質(zhì)時，添加劑物質(zhì)的量通常小于添加劑物質(zhì)和載體顆?？傊亓康?％，例如不超過3％重量。
本說明書全文中提及的活性顆粒包含有效量的至少一種活性物質(zhì)，當該活性物質(zhì)被遞送到肺中時具有治療活性。有益地是，活性顆?；旧嫌梢环N或多種治療活性物質(zhì)組成。適宜的治療活性物質(zhì)可以是治療和/或預防用藥物。可包括在本發(fā)明制劑中的活性物質(zhì)包括通常通過吸入口服給藥用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的那些藥品，例如β-激動劑。
活性顆?？砂辽僖环Nβ2-激動劑，例如一種或多種選自特布他林、沙丁胺醇、沙美特羅和福莫特羅的化合物。如果需要，活性顆?？砂环N以上的那些活性物質(zhì)，條件是它們在貯藏和使用條件下是彼此相容的。活性顆粒優(yōu)選是硫酸沙丁胺醇的顆粒。應(yīng)當清楚，本發(fā)明提及的任何活性物質(zhì)包括任何生理學上可接受的衍生物。在上述β2-激動劑的情況下，生理可接受的衍生物尤其包括鹽，包括硫酸鹽。
活性顆?？梢允钱惐袖灏返念w粒。
活性顆?？砂ㄧ摅w化合物，它們可以是二丙酸倍氯地米松，或可以是氟替卡松?；钚猿煞挚砂╟romone，cromone可以是色苷酸鈉或奈多羅米?；钚猿煞挚砂ò兹┦荏w拮抗劑。
活性顆?？砂ㄌ妓衔?，如肝素。
有益地是，活性顆粒可包含全身用治療活性物質(zhì)，條件是該物質(zhì)可經(jīng)肺被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)。例如，活性顆粒可包含肽或多肽或蛋白質(zhì)，例如DNA酶、白三烯或胰島素(包括取代的胰島素和胰島素原)、環(huán)孢菌素、白介素、細胞因子、抗細胞因子和細胞因子受體、疫苗(包括流感、麻疹、“抗-麻醉劑”抗體、腦膜炎)、生長激素、亮丙瑞林和相關(guān)類似物、干擾素、去氨加壓素、免疫球蛋白、促紅細胞生成素、降鈣素和甲狀旁腺激素。本發(fā)明的制劑尤其可用于給糖尿病患者施用胰島素，這樣避免了對于該藥物常使用的侵入性給藥技術(shù)。
有益地是，本發(fā)明的制劑可用于緩解疼痛。可包括的作為疼痛緩解藥物的非阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛劑是，例如阿普唑侖、阿米替林、阿斯匹林、氯苯氨丁酸、苯并二氮雜卓類、二膦酸鹽類、咖啡因、降鈣素、鈣調(diào)節(jié)劑、卡馬西平、可樂定、皮質(zhì)甾類、丹曲洛林、地塞米松、帕米膦酸二鈉、麥角胺、氟卡尼、羥嗪、東莨菪堿、布洛芬、氯胺酮、利多卡因、勞拉西泮、甲氧異丁嗪、甲潑尼龍、美西律、米安色林、咪達唑侖、非甾體抗炎藥、尼莫地平、善得定、對乙酰氨基酚、吩噻嗪類、潑尼松龍、生長抑素。適宜的阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)是鹽酸阿芬太尼、鹽酸阿法羅定、阿尼利定、苯腈米特、鹽酸丁丙諾啡、酒石酸布托啡諾、枸櫞酸卡芬太尼、西拉馬朵、可待因、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、鹽酸二乙酰嗎啡、雙氫可待因、鹽酸地匹哌酮、依那朵林、氫溴酸依他佐辛、檸檬酸依索庚嗪、鹽酸乙基嗎啡、煙酸埃托啡、檸檬酸芬太尼、氫可酮、鹽酸二氫嗎啡酮、凱托米酮、鹽酸左美沙酮、乙酸左美沙朵、酒石酸左啡諾、鹽酸美普他酚、鹽酸美沙酮、嗎啡、鹽酸納布啡、鹽酸尼可嗎啡、阿片、混合阿片生物堿的鹽酸鹽、阿片全堿、氧可酮、鹽酸羥嗎啡酮、戊嗎酮、噴他佐辛、鹽酸哌替啶、氫溴酸非那佐辛、鹽酸苯哌利定、鹽酸哌西那朵、哌腈米特、富馬酸丙吡蘭、鹽酸瑞芬太尼、螺朵林甲磺酸鹽、舒芬太尼枸櫞酸鹽、鹽酸替利定、托那佐辛甲磺酸鹽、鹽酸曲馬朵、曲芬太尼。
本發(fā)明的技術(shù)可用于局部施用其它藥物，例如抗癌活性劑、抗病毒劑、抗生素、肌松劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥，或者向呼吸道局部遞送疫苗。
有益地是，活性顆粒的質(zhì)量中位空氣動力直徑為最大15μm，例如0.01-15μm，優(yōu)選0.1-10μm，例如1-8μm。最優(yōu)選的是，活性顆粒的質(zhì)量中位空氣動力直徑不超過5μm?；钚灶w粒以有效量存在，例如以載體顆粒、添加劑物質(zhì)和活性顆粒的總重量計，可以達到至少0.01％重量，至多90％重量。有益地是，活性顆粒以不超過載體顆粒、添加劑顆粒和活性顆?？傊亓?0％的量存在。
應(yīng)該清楚，應(yīng)根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)選擇活性物質(zhì)的比例。在許多情況下，活性物質(zhì)優(yōu)選不超過載體顆粒、添加劑顆粒和活性顆粒的總重量的10％，更優(yōu)選不超過5％，尤其不超過2％重量。
制劑還可包括賦形劑物質(zhì)的細顆粒，即，空氣動力學直徑不超過50μm的基本上惰性的可藥用物質(zhì)的顆粒。賦形劑物質(zhì)可以是適于在吸入制劑中用作賦形劑的基本上惰性的任何物質(zhì)。賦形劑物質(zhì)優(yōu)選包括一種或多種晶體糖，例如右旋糖和/或乳糖。最優(yōu)選地，賦形劑物質(zhì)基本上由乳糖組成。
有益地是，賦形劑細顆粒與作為載體顆粒的物質(zhì)相同的物質(zhì)。特別優(yōu)選的載體顆粒和賦形劑細顆粒是乳糖。
有益地是，至少90％重量的賦形劑細顆粒的空氣動力學直徑不超過40μm。有益地是，賦形劑細顆粒的MMAD不超過20μm，優(yōu)選不超過15μm，更優(yōu)選不超過10μm，尤其是不超過8μm。賦形劑細顆粒的MMAD通常不小于0.1μm，例如不小于1μm。有益地是，賦形劑細顆粒的含量是制劑總重量的至多50％，例如0.1-20％，優(yōu)選1-15％重量。
在存在賦形劑細顆粒時，它們的含量可以是賦形劑細顆粒和添加劑物質(zhì)總重量的至多99％重量。有益地是，賦形劑細顆粒的含量是賦形劑細顆粒與添加劑物質(zhì)總重量的至少30％，優(yōu)選至少50％，尤其優(yōu)選至少90％重量。有益地是，賦形劑細顆粒和添加劑物質(zhì)占賦形劑細顆粒、添加劑物質(zhì)和載體顆?？傊亓康?％，或者10％至三分之二。
優(yōu)選地，載體顆粒和賦形劑細顆粒是相同的化合物，例如乳糖，可以發(fā)現(xiàn)，將空氣動力學直徑小于50μm的化合物的所有顆粒都認為是賦形劑細顆粒，而將空氣動力學直徑等于或大于50μm的顆粒都看作是載體顆粒是十分方便的。
本發(fā)明制劑的有益流動性可例如使用Flodex Tester進行證實，該儀器可測定4-40mm范圍內(nèi)的流動性指數(shù)，該指數(shù)對應(yīng)于Tester中制劑可平滑流過的最小孔口直徑。如此測定時，包含具有裂隙的乳糖的本發(fā)明制劑的流動性指數(shù)通常低于12mm，即使在細顆粒(即，空氣動力學直徑小于50μm，或優(yōu)選小于20μm的顆粒)含量超過制劑重量的10％時。
本發(fā)明提供了在干粉吸入器中使用的制劑，該制劑包括大于制劑總重量5％、優(yōu)選大于10％重量的空氣動力學直徑小于20μm的顆粒，該制劑的流動性指數(shù)為12mm或小于12mm。本說明書中使用的術(shù)語“流動性指數(shù)”是指使用Flodex Tester測定的流動性指數(shù)值。
除載體顆粒、活性顆粒和賦形劑細顆粒外，制劑還可以包含一種或多種適于在吸入制劑中使用的其他添加劑，例如芳香劑、潤滑劑和流動改善劑。在存在這類其它添加劑的情況下，它們通常不超過制劑總重量的10％。
本發(fā)明的制劑可通過以任何適宜的方式合并組分來制備。但在一種優(yōu)選的方法中，如下制備制劑在高能混合步驟中混合添加劑和賦形劑細顆粒，再將如此獲得的復合顆粒與載體顆?；旌?，并往如此得到的混合物中加入至少一種活性成分。在另一種有益的方法中，將添加劑顆粒和賦形劑顆粒共同微粉化以明顯減小它們的粒徑，將共微粉化顆粒與載體顆?；旌?，并將至少一種活性成分加到如此獲得的混合物中。適于在這類制劑的環(huán)境中進行高能混合步驟的混合器是高剪切混合器。這類混合器是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括例如Hosokawa Micron制造的Cyclomix和Mechano-Fusion混合器。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，其它適合用于高能混合步驟的裝置包括例如球磨機和氣流粉碎機，前提是可如此安排儀器和條件以進行所需的高能混合。
制劑可以是在干粉吸入器中使用的粉末制劑。制劑可適用于加壓計量劑量吸入器。
下面參考隨同的圖示說明詳細描述本發(fā)明的一個實施方案，其中
參考

圖1，可以看出乳糖載體顆粒由許多彼此融合的各個乳糖晶體組成。晶體在它們顆粒的表面之間限定了多樣的相對較深的縫隙或裂縫。這類顆粒是已知的，以前認為它們適用于片劑的制備?，F(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在添加劑的存在下，載體顆粒，例如圖1所示的顆粒可提高活性物質(zhì)的細顆粒比例。由于它們較小的粒徑和因此產(chǎn)生的高表面能，活性物質(zhì)與細顆粒賦形劑一起有粘附于載體顆粒的傾向。粘附主要發(fā)生在縫隙和裂縫內(nèi)。由于裂隙的最佳寬度、深度和形狀，所得的負荷載體顆粒在吸入器裝置內(nèi)具有良好的抗解聚集穩(wěn)定性，但在驅(qū)動后從裝置中排出時又可以允許活性顆粒和細顆粒賦形劑有效分散。
圖2顯示了與圖1相似的一組載體顆粒。
參考圖3和4，圖3的乳糖載體顆粒在其附聚結(jié)構(gòu)的裂隙內(nèi)容納有作為添加劑物質(zhì)的亮氨酸和作為活性物質(zhì)的硫酸沙丁胺醇組成的細顆粒物質(zhì)以形成相對粘附性的結(jié)構(gòu)，但在圖4的常規(guī)制劑中，許多細顆粒物質(zhì)沒有粘附于乳糖載體顆粒。常規(guī)的載體顆粒一般是具有特征性斧形的乳糖晶體。它們在形狀上也可以是無定形的，但很少由兩個以上融合的晶體組成。因此，常規(guī)載體顆?；旧喜痪哂斜景l(fā)明中使用的具有裂隙的顆粒的裂縫和凹陷。
本說明書中提及的有關(guān)載體顆粒的“直徑”是指用激光衍射，例如使用Malvern Mastersizer測定的直徑，并且對所提及的有關(guān)載體顆粒的“質(zhì)量中位直徑”作相應(yīng)解釋。
可以發(fā)現(xiàn)，通過下述方法測定本發(fā)明制劑中顆粒的直徑是較為方便的將顆粒分散在不溶解任何組份顆粒的液體中，進行聲波處理以確保完全分散，并借助激光衍射例如使用Malvern Mastersizer進行分析。該方法適合于無需單獨分析不同物質(zhì)的細顆粒的情況。
在實際中，可取的是分開測定較大粒徑部分與較小粒徑部分。在這種情況下，可使用空氣噴射篩進行分離。而后，在空氣噴射篩中使用進行分離所需直徑的相應(yīng)篩網(wǎng)。可使用對應(yīng)于50μm直徑的篩網(wǎng)進行分離。較大的顆粒被篩截留，而較小的顆粒通過篩被收集在濾器上。如果需要，可使用不同的技術(shù)分析較大顆粒(≥50μm)和較小顆粒(＜50μm)。
關(guān)于本發(fā)明中使用的載體顆粒大小的顆粒，使用激光衍射法測定的直徑近似于空氣動力學直徑。因此，如果愿意，可以測定載體顆粒的空氣動力學直徑并由此計算質(zhì)量中位空氣動力學直徑(MMAD)。
本說明書提及的有關(guān)添加劑物質(zhì)、賦形劑細顆粒和活性顆粒的MMAD可使用任何適合的技術(shù)進行測定，例如使用Twin Stage Impinger，如階式TwinStage Impinger，并分析如此獲得的粒徑比例，例如使用HPLC。
或者，可使用溶劑處理制劑的各個樣品，已知所述溶劑溶解一種或多種但不是全部成分，并通過任何適合的方法例如激光衍射法測定末溶解顆粒。
下列實施例說明本發(fā)明。
實施例1將20g Microfine乳糖(Burculo-MMAD為約8μm)和0.4g L-亮氨酸(Ajinomoto)合并，放入不銹鋼球磨機中，加入不同直徑的不銹鋼球至球磨機體積的大約50％。使球磨機在約60RPM下旋轉(zhuǎn)約120分鐘。然后從球磨機和球的表面回收磨碎的物質(zhì)(MMAD為約5μm)，下面稱其為細顆粒。
將8g過篩的Prismalac乳糖稱重到玻璃容器中。Prismalac(注冊商標)乳糖在UK由Meggle銷售，用于制片劑。將購得的乳糖過篩，以回收通過600μm目篩、但不能通過355μm目篩的篩分部分。該部分被稱為355-600Prismalc，其平均堆積密度為0.49g/cm3，通過汞侵入孔隙測定法測定的堆密度為0.47g/cm3。
將1g上述得到的細顆粒和1g微粉化硫酸沙丁胺醇(MMAD～2um)加到玻璃容器中的355-600 Prismalac中。密封該玻璃容器并將該容器置于“Turbula”轉(zhuǎn)動混合器中。將該容器和內(nèi)容物以42RPM的速度轉(zhuǎn)動混合大約30分鐘。
將如此獲得的制劑加到3號明膠膠囊中，每枚膠囊20mg。將加入了制劑的膠囊放置24小時。然后在60升/分的流速下將3枚膠囊從Cyclohaler順序擊發(fā)到Twin Stage Impinger中，改進的一級噴射槍的內(nèi)徑為12.5mm，估計產(chǎn)生5.4μm的截止直徑。Twin Stage Impinger的操作如WO 95/11666中所述。Halworth和Westmoreland(J.Pharm.Pharmacol.1987，39966-972)描述了常規(guī)Twin Stage Impinger的改進，包括使用改進的一級噴射槍。
表1


表1概括了制劑的組成。
如表1所示，與沒有加入乳糖細顆粒的制劑(比較例1)相比，在加入的乳糖細顆粒(比較例2)的存在下，細顆粒的比例提高了。包含亮氨酸和乳糖細顆粒的本發(fā)明制劑獲得了最佳性能。當從實施例1的成分中去除Prismalac時，發(fā)現(xiàn)制劑流動性很差，阻礙了可靠的和可重現(xiàn)的計量。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)細顆粒比例的差異很大。
實施例2使用微粉化布地萘德(MMAD 2μm)代替硫酸沙丁胺醇，并用硬脂酸鎂代替亮氨酸，重復實施例1。結(jié)果概述于表2，該表也表明了各成分的量。
表2

實施例3用Prismalac乳糖重復實施例1，所述乳糖是過篩的、回收212-355μm篩分部分(平均堆積密度為0.65g/cm3，通過汞侵入孔隙測定法測定的堆密度為0.57g/cm3)并用以代替實施例1中使用的355-600 Prismalac乳糖。獲得的細顆粒比例再次為約50％。
實施例4用下列物質(zhì)之一代替亮氨酸重復實施例1卵磷脂、硬脂酰胺、硬脂酸鎂和硬脂酰富馬酸鈉。
結(jié)果總結(jié)于表3。
表3


實施例5在混合器中混合微粉化的硫酸沙丁胺醇與5％重量的升華L-亮氨酸。將所得混合物與Prismalac(355-600μm部分)以1∶6的比例滾動混合15分鐘。用如實施例1所述改進的Twin Stage Impinger測定的細顆粒比例為65％。
實施例6將95g Microfine乳糖(Borculo)放入陶瓷研磨容器(由PascallEngineering Company制造)中。加入5g添加劑物質(zhì)(L-亮氨酸)和陶瓷磨球。使球磨在60rpm下轉(zhuǎn)動5小時。過篩除去磨球，回收粉末。
將如此得到的在Microfine乳糖中包含5％L-亮氨酸的復合賦形劑顆粒0.9g與0.6g布地奈德在研缽中手工混合。也可如下進行混合，例如在高剪切混合器中，或者在球磨機或在離心磨機中進行混合。將20重量份的該粉末樣品與80重量份的載體乳糖粗顆粒(篩分分級的Prismalac-355-600μm部分)進行轉(zhuǎn)動混合。將粉末從Cyclohaler中以60升/分的流速擊發(fā)到多級液體Impinger中。細顆粒比例(＜約5μm)為45％。
實施例7將98g Microfine乳糖(MMAD為約8μm，由Borculo制備)放入不銹鋼研磨容器中。加入300g直徑從10-3mm不等的不銹鋼磨球。加入2g卵磷脂并將該容器置于Retsch S100離心磨機中。將粉末于580rpm碾磨30分鐘后，過篩除去磨球。
將1g硫酸沙丁胺醇加到如此得到的含2％卵磷脂的1g復合賦形劑顆粒中，再將其加到8g篩分分級的Prismalac乳糖(355-600μm部分)中。使該混合物在42rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘。將所得粉末從Cyclohaler中以60升/分的流速擊發(fā)到Twin Stage Impinger中，得到約44％的細顆粒比例(＜約5μm)。用2％亮氨酸前體進行的類似實施例，得到52％的細顆粒比例(＜約5μm)。
可用于代替卵磷脂形成上述復合賦形劑顆粒的其它添加劑物質(zhì)是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋰、硬脂酸、硬脂酰胺、大豆卵磷脂、硬脂酰富馬酸鈉、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、油酸、淀粉、二磷脂酰膽堿、榆樹酸、榆樹酸甘油酯和苯甲酸鈉。也可使用可藥用的脂肪酸和衍生物、蠟和油。
實施例8將10g Microfine乳糖(Borculo)與1g硬脂酸鎂和10cm3環(huán)己烷混合。加入50g 5mm的球并將該混合物球磨90分鐘。如下回收粉末將該糊狀物放置在通風櫥中過夜，以蒸發(fā)環(huán)己烷，然后球磨1分鐘。
將0.5g硫酸沙丁胺醇加到如此得到的含硬脂酸鎂的0.5g復合賦形劑顆粒中，并再將其加到4g篩分分級的Prismalac乳糖(355-600μm部分)中。使該混合物于62rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘。將所得粉末從Cyclohaler中以60升/分的流速擊發(fā)到Twin Stage Impinger中，得到57％的細顆粒比例(＜約5μm)。使用含20％硬脂酸酶的復合賦形劑顆粒重復進行實驗，得到類似的結(jié)果。
實施例9將10g Microfine乳糖(Borculo)與1g亮氨酸和10cm3環(huán)己烷混合。加入50g 5mm的球并將該混合物球磨90分鐘。如下回收粉末將該糊狀物放置在通風櫥中過夜，蒸發(fā)環(huán)己烷，然后球磨1分鐘。
將0.5g硫酸沙丁胺醇、0.25g如實施例8所述制得的含硬脂酸鎂的復合賦形劑顆粒、0.25g如上所述制得的含亮氨酸的復合賦形劑顆粒和4g篩分分級的Prismalac乳糖(355-600μm部分)一起混合。使該混合物于62rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘。將所得粉末從Cyclohaler中以60升/分的流速擊發(fā)到TwinStage Impinger中，得到約65％的細顆粒比例(＜約5μm)。
實施例10將10g Microfine乳糖(Borculo)與1g卵磷脂和10cm3環(huán)己烷混合。加入50g 5mm的球并將該混合物球磨90分鐘。如下回收粉末將該糊狀物放置在通風櫥中過夜，蒸發(fā)環(huán)己烷，然后球磨1分鐘。
將0.5g硫酸沙丁胺醇加到0.25g如此制得的含卵磷脂的復合賦形劑顆粒、0.25g如實施例9所述制得的含亮氨酸的復合賦形劑顆粒和4g篩分分級的Prismalac乳糖(355-600μm部分)中。使該混合物于62rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘。將所得粉末從Cyclohaler中以60升/分的流速擊發(fā)到Twin StageImpinger中，得到68％的細顆粒比例(＜約5μm)。
實施例11將95g Sorbolac 400(Meggle)與5g硬脂酸鎂和50ml二氯甲烷混合，并在Retsch S100離心研磨機中與620g 5mm不銹鋼球在不銹鋼容器中以500rpm碾磨90分鐘。通過簡單碾磨(1分鐘)蒸發(fā)二氯甲烷后回收粉末，并隨后過篩。將如此得到的10g復合賦形劑/添加劑顆粒加到89.5g篩分分級的Prismalac乳糖(355-600μm部分)中。使該混合物于60rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘，然后加入0.5g布地萘德并于60rpm連續(xù)轉(zhuǎn)動混合30分鐘。所將得粉末從Cyclohaler中以60升/分的流速擊發(fā)到Twin Stage Impinger中，得到約80％的細顆粒比例(＜約5μm)。
實施例12(a)通過在球磨機中一起碾磨添加劑物質(zhì)和微細乳糖(＜20微米)制備預混物。然后將1g該預混物、1g硫酸沙丁胺醇和8g乳糖粗顆粒(Prismalac355-600)在玻璃容器中在Turbula混合器中以42rpm一起混合，形成最終制劑。將20mg制劑填充到2號膠囊中。對于每次試驗，將3枚膠囊由Cyclohaler擊發(fā)到“快速TSI”中，每次試驗遞送的總劑量為6mg硫酸沙丁胺醇。添加劑物質(zhì)選自硬脂酸鋰、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、亮氨酸、卵磷脂和硬脂酰胺。
(b)用亮氨酸重復上面的方法(a)，不同的是將預混物與乳糖粗顆粒在玻璃容器中通過手工振蕩混合。
“快速TSI”是基于常規(guī)TSI的改進方法。在快速TSI中，霧化器的第二級由玻璃纖維濾器(Gelman A/E，76mm)替代。這使得制劑的細顆粒部分(即，MMAD＜約5μm的顆粒)被收集到濾器上進行分析。通過在0.06M NaOH溶液中聲波處理濾器進行分析，并在UV分光光度計(Spectronic 601)上于295nm進行分析。細顆粒部分基本上對應(yīng)于制劑的可吸入部分。
制劑的更詳細的特征和使用上述“快速TSI”方法估測的％細顆粒部分在下表4中給出。
在上述制劑即使是包含10％和20％硬脂酸鎂(即，在最終組合物中含量至多為2％)的那些制劑中未觀察到分離。
上述方法已應(yīng)用于各種活性物質(zhì)。當活性物質(zhì)是蛋白質(zhì)時，可通過凍干(冷凍干燥)純蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)與添加劑物質(zhì)和/或聚合物穩(wěn)定劑的復合形式進行研磨。冷凍干燥可使蛋白質(zhì)更脆和更易研磨。為提高物質(zhì)的脆性，可能需要在低溫(冷的)條件下進行研磨。
表4

實施例13加到制劑中的硬脂酸鎂的適宜量的測定。
如下制備預混物的樣品將初始粒徑小于30μ(d(v，0.5)為約10μm)的α-乳糖一水合物SorboLac 400(Meggle microtose)與初始粒徑為3-35μm(d(v，0.5)為約10μm)的硬脂酸鎂以98∶2、95∶5和90∶10％重量的比例在球磨裝置中共同研磨2小時(混合物A)。
將85％重量α-乳糖一水合物CapsuLac(212-355μm)放入240ml不銹鋼容器中，然后加入15％重量的各種混合物A。使該混合物在Turbula混合器中于42rpm混合2小時(混合物B)。將微粉化富馬酸福莫特羅加到混合物B中并在Turbula混合器中于42rpm混合10分鐘，得到活性物質(zhì)與載體重量比例為12μg比20mg的制劑。使該最終制劑(硬丸制劑)放置10分鐘后，轉(zhuǎn)移至琥珀色玻璃廣口瓶中。
硬脂酸鎂在最終制劑中的量分別為0.3、0.75和1.5％重量。如下測定活性成分分布的均勻性和體外氣霧劑性能a)通過從混合物的不同部分抽取10份樣品評價活性成分分布的均勻性，每份樣品相當于約一次劑量。用高效液相色譜法(HPLC)測定每份樣品中活性成分的量。
b)氣霧劑性能的測定將一定量的吸入用粉末加到多劑量干粉吸入器(Pulvinal-ChiesiPharmaceutical SpA，Italy)中。
使用改進的Twin Stage Impinger裝置，TSI(在FU IX，4°增補，1996中描述的用于細顆粒的空氣動力學評價的A型裝置)評價氣霧劑性能。該裝置由兩個不同的玻璃部件構(gòu)成，這兩個部件相互連接形成兩個能根據(jù)其氣動力大小分隔吸入粉末的隔室；隔室分別被稱為上隔室(1級)和下隔室(2級)。橡膠接合器確保與含粉末的吸入器的連接。該裝置與真空泵相連，該真空泵產(chǎn)生通過隔室和所連接的吸入器的氣流。一旦開啟泵，氣流載著粉末混合物顆粒，根據(jù)其氣動力直徑使它們沉積在兩個隔室中。為在30升/分的氣流(被認為是適合于Pulvinal裝置的流速)下獲得5μm的空氣動力直徑限定值(dae)，改進裝置的1級噴射槍(Stage 1 Jet)。具有較大dae的顆粒沉積在1級隔室中，具有較小dae的顆粒沉積在2級隔室中。在這二級中，均使用最少體積的溶劑(第2級用30ml，第1級用7ml)，以防止顆粒粘附于裝置的壁上并促進其回收。
應(yīng)用8秒種30升/分的氣流，用TSI測定按照制備方法a)獲得的混合物的氣霧劑性能。
噴霧10個劑量后，拆卸兩級沖擊霧化器，通過用混合溶劑洗滌回收沉積在兩個隔室中的藥物的量，然后將沉積在1級和2級隔室的藥物分別在兩個容量瓶中稀釋到100和50ml的體積。用高效液相色譜法(HPLC)測定收集在兩個容量瓶中的活性成分的量。計算下列參數(shù)i)以平均值和相對標準偏差(RSD)表示的平均噴射重量；ii)細顆粒量(FPD)，該量是見于TSI 2級隔室中的藥物量；iii)發(fā)射量，該量是回收于1級+2級隔室中的由裝置遞送的藥物的量；iv)細顆粒比例(FPF)，該比例是到達TSI的2級隔室的發(fā)射量的百分數(shù)。
表5-分布均勻性和體外氣霧劑性能

在各種情況下，細顆粒劑量的性能良好，特別是最終制劑中硬脂酸鎂的量為0.3重量％時。
實施例14-通過簡單混合添加硬脂酸鎂的影響制劑A-將α-乳糖一水合物Pharmatose 325M(30-100μm)和硬脂酸鎂以99.75∶0.25％重量的比例在Turbula混合器中于42rpm混合2小時。將該混合物與富馬酸福莫特羅在Turbula混合器中于42rpm混合30分鐘，得到活性物質(zhì)與載體比例為12μg比25mg的制劑。
制劑B-如上所述，但用α-乳糖一水合物SpheroLac 100(90-150μm)代替Pharmatose 325M。
制劑C-將α-乳糖一水合物PrismaLac40(粒徑小于355μm)和粒徑小于5μm的微粉化乳糖以40∶60％重量的比例在Turbula混合器中于42rpm混合60分鐘，將99.75％重量的所得混合物與0.25％重量的硬脂酸在Turbula混合器中于42rpm混合60分鐘。最后，將所得混合物與富馬酸福莫特羅在Turbula混合器中于42rpm混合30分鐘，得到活性物質(zhì)與載體比例為12μg比15mg的制劑。
制劑D-首先將粒徑小于30μm(d(v，0.5)為約10μm)的Sorbolac 400與硬脂酸鎂以98∶2％重量的比例在高剪切混合器中混合120分鐘(混合物A)。將85％重量的α-乳糖一水合物CapsuLac(212-355μm)和15％重量的混合物A在Turbula中于42rpm混合2小時(混合物B)；硬脂酸鎂在最終制劑中的量為0.3％重量。將微粉化富馬酸福莫特羅加到混合物B上并在Turbula混合器中于42rpm混合10分鐘，得到活性物質(zhì)與載體比例為12μg比20mg的制劑。
制劑E-將粒徑小于10μm(d(v，0.5)為約3μm)的微粉化乳糖與硬脂酸鎂以98∶2％重量的比例在Sigma Blade混合器中混合60分鐘(混合物A)。將85％重量的α-乳糖一水合物CapsuLac(212-355μm)和15％重量的混合物A在Turbula中于42rpm混合2小時(混合物B)；硬脂酸鎂在最終制劑中的量為0.3％重量。將微粉化富馬酸福莫特羅加到混合物B上并在Turbula混合器中于42rpm混合10分鐘，得到活性物質(zhì)與載體比例為12μg比20mg的制劑。
如實施例13所述測定活性成分分布均勻性和體外氣霧劑性能，結(jié)果示于表6。
表6-活件成分分布的均勻件與體外氣霧劑性能


其中通過高能混合將硬脂酸鎂加到少量乳糖細顆粒中(制劑D和E的混合物A)并與212-355μm乳糖粗顆粒部分混合的制劑顯示出性能明顯增高。此外，使用的乳糖細顆粒的粒徑對最終制劑的解聚集性質(zhì)有顯著的影響；事實上，與制劑D相比，用微粉化乳糖制備的制劑E顯示出明顯提高的性能。
實施例15-最終制劑中微粉化的預混物的量的影響將初始粒徑為50-400μm(d(v，0.5)為約170μm)的α-乳糖一水合物SpheroLac 100(Meggle EP D30)與仞始粒徑為3-35μm(d(v，0.5)為約10μm)的硬脂酸鎂以98∶2％重量的比例在氣流研磨裝置中共同研磨(混合物A)。將不同比例的α-乳糖一水合物Capsulac(212-355μm)和混合物A放入不銹鋼容器中并在Turbula混合器中于32rpm混合4小時(混合物B)。
將微粉化富馬酸福莫特羅置于混合物B上并在Turbula混合器中于32rpm混合30分鐘，得到活性物質(zhì)與混合物重量比例為12μg比20mg的制劑。硬脂酸鎂在最終制劑中的量為0.05-0.6％重量。
如實施例13所述測定活性成分分布均勻性和體外氣霧劑性能，結(jié)果示于表7。
表7-活性成分分布的均勻性與體外氣霧劑性能


結(jié)果表明所有制劑都具有良好的性能。
實施例16將10g按照實施例11獲得的含5％硬脂酸鎂的復合賦形劑顆粒與89.5g乳糖粗顆粒(Prismalac；355-600μm部分)在Turbula混合器中混合30分鐘。加入0.5g微粉化甲磺酸二氫麥角胺并在Turbula中繼續(xù)再混合30分鐘。將該粉末由Cyclohaler發(fā)射到多級液體沖擊霧化器(裝置C，歐洲藥典，方法5.2.9.18，2000增補版)中，得到約60％的細顆粒比例(＜約5μm)。
實施例17如下制備復合賦形劑顆粒將95g乳糖細顆粒(Sorbolac 400-Meggle)與5g硬脂酸鎂和50ml二氯甲烷在Retsch S100離心研磨機中用620g 5mm不銹鋼球在不銹鋼容器中以500rpm碾磨90分鐘。通過簡單碾磨(1分鐘)蒸發(fā)二氯甲烷后回收粉末，并隨后過篩。將如此得到的10g復合賦形劑/添加劑顆粒加到89.5g篩分分級的Prismalac乳糖(355-600μm部分)中。使該混合物在Turbula混合器中于60rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘，然后加入0.5g檸檬酸芬太尼并繼續(xù)于60rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘。所得粉末從Cyclohaler中以60升/分的流速發(fā)射到Twin Stage Impinger中，得到約50％的細顆粒比例(＜約5μm)。
實施例18按照實施例11的方法制備各種制劑，每種制劑含有89.5g、10g復合賦形劑顆粒和0.5g布地萘德。
然后用Hanson Research制造的FLODEX(注冊商標)測試儀測定它們的流動性。FLODEX在4-40mm范圍內(nèi)提供粉末流動性的指數(shù)。如下進行分析將50g制劑經(jīng)漏斗加到FLODEX的容納室中，使制劑放置1分鐘，然后松開FLODEX的捕集門，以打開容納室底部的孔口。使用4-34mm的孔口直徑，以測定流動性指數(shù)。給定制劑的流動性被測定為制劑能夠順利流過的最小孔口的直徑。結(jié)果示于表8。
給出了與將45g Pharmatose 325M乳糖(一種用于某些常規(guī)制劑的乳糖)和5g乳糖微細顆粒在Turbula混合器中混合30分鐘制得的制劑的比較數(shù)據(jù)。
表8

表8的結(jié)果說明本發(fā)明制劑具有出色的流動性。
比較實施例1將99.5g篩分分級的Prismalac(355-600μm部分)與0.5g布地萘德于60rpm轉(zhuǎn)動混合30分鐘。該粉末由Cyclohaler以90升/分的流速發(fā)射到多級液體沖擊霧化器中，得到約30％的細顆粒比例(＜5μm)。
權(quán)利要求
1.一種在干粉吸入器裝置中使用的制劑，該制劑包括直徑至少為50μm并且質(zhì)量中位直徑至少為175μm的載體顆粒；活性顆粒；和在吸入器裝置的驅(qū)動下能促進活性顆粒從載體顆粒上釋放的添加劑物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中載體顆粒的質(zhì)量中位直徑至少為200μm。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中載體顆粒是晶體糖。
4.如權(quán)利要求3所述的制劑，其中載體顆粒是右旋糖或乳糖。
5.權(quán)利要求4所述的制劑，其中載體顆粒是乳糖。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的制劑，其中載體顆粒是表面具有裂隙的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的制劑，其中載體顆粒是堆積密度不超過0.75g/cm3的晶體糖。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中載體顆粒是堆積密度不超過0.70g/cm3的晶體糖。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的制劑，其中通過汞侵入孔隙測定法測定的載體粗顆粒的堆積密度不超過0.6g/cm3。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的制劑，其中載體顆粒是由多個彼此融合的晶體組成的附聚體的形式。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的制劑，其中載體顆?？赏ㄟ^濕法制粒獲得。
12.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的制劑，其中載體顆粒是樹枝狀球體。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)以不超過制劑重量50％的量存在。
14.如權(quán)利要求13所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)以不超過制劑重量10％的量存在。
15.如權(quán)利要求14所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)以不超過制劑重量5％的量存在。
16.如前述任一項權(quán)利要求所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)包括一種或多種選自氨基酸及其衍生物和分子量為0.25-1000Kda的肽、多肽及其衍生物的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)包括氨基酸。
18.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)基本上由亮氨酸組成。
19.如權(quán)利要求1-17中任一項所述的制劑，具中添加劑物質(zhì)包括磷脂或其衍生物。
20.如權(quán)利要求19所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)包括大豆卵磷脂。
21.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)包括一種或多種選自下列物質(zhì)的化合物硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、硬脂酸鋰、硬脂酸、硬脂酰胺、硬脂酰富馬酸鈉、油酸、淀粉、榆樹酸、榆樹酸甘油酯和苯甲酸鈉。
22.如權(quán)利要求21所述的制劑，其中添加劑是硬脂酸鎂。
23.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)選自脂肪酸及其衍生物、蠟和油。
24.如權(quán)利要求1-23中任一項所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)是特定形式的。
25.如權(quán)利要求24所述的制劑，其中至少90％重量的添加劑顆粒的空氣動力學直徑小于100μm。
26.如權(quán)利要求24或25所述的制劑，其中添加劑顆粒的空氣動力學直徑不超過10μm。
27.如前述任一項權(quán)利要求所述的制劑，它包括不低于制劑重量0.01％的添加劑物質(zhì)。
28.如前述任一項權(quán)利要求所述的制劑，其中添加劑物質(zhì)在載體顆粒的表面上形成不連續(xù)的覆蓋。
29.如權(quán)利要求28所述的制劑，其中在載體顆粒的表面上形成不連續(xù)覆蓋的同時，添加劑物質(zhì)使載體顆粒表面達到飽和。
30.如權(quán)利要求1-29中任一項所述的制劑，它包括占活性顆粒、添加劑物質(zhì)和載體顆粒的總重量至多90％重量的活性顆粒。
31.如權(quán)利要求30所述的制劑，它包括占活性顆粒、添加劑物質(zhì)和載體顆粒的總重量至多50％重量的活性顆粒。
32.如權(quán)利要求31所述的制劑，它包括占活性顆粒、添加劑物質(zhì)和載體顆粒的總重量至多20％重量的活性顆粒。
33.如權(quán)利要求1-32中任一項所述的制劑，它包括占制劑總重量至少50％重量的載體顆粒。
34.如權(quán)利要求33所述的制劑，它包括制劑總重量至少70％重量的載體顆粒。
35.如權(quán)利要求1-34中任一項所述的制劑，其中活性顆粒包括預防或治療呼吸系疾病的治療活性劑。
36.如權(quán)利要求1-35中任一項所述的制劑，其中活性顆粒包括一種或多種選自β2-激動劑、異丙托溴胺、甾體化合物、cromones和白三烯受體拮抗劑的活性劑。
37.如權(quán)利要求35所述的制劑，其中活性顆粒包括具有全身活性的治療活性劑。
38.如權(quán)利要求1-37中任一項所述的制劑，其中活性顆粒包括一種或多種選自肽、多肽、蛋白質(zhì)和DNA片斷的物質(zhì)。
39.如權(quán)利要求38所述的制劑，其中活性顆粒包括胰島素。
40.如權(quán)利要求1-39中任一項所述的制劑，它還包括空氣動力學直徑不超過50μm的賦形劑物質(zhì)的細顆粒。
41.如權(quán)利要求40所述的制劑，其中賦形劑細顆粒的質(zhì)量中位空氣動力學直徑不超過15μm。
42.如權(quán)利要求41所述的制劑，其中賦形劑細顆粒的質(zhì)量中位空氣動力學直徑不超過10μm。
43.如權(quán)利要求40-42中任一項所述的制劑，它包括不小于制劑總重量4％的賦形劑細顆粒。
44.如權(quán)利要求40-43中任一項所述的制劑，包括占制劑總重量至多20％重量的賦形劑細顆粒。
45.如權(quán)利要求44所述的制劑，其中賦形劑細顆粒以占制劑總重量至多15％的量存在。
46.如權(quán)利要求40-45中任一項所述的制劑，其中賦形劑細顆粒是右旋糖或乳糖。
47.如權(quán)利要求46所述的制劑，其中賦形劑細顆粒是乳糖。
48.如權(quán)利要求40-47中任一項所述的制劑，其中載體顆粒和賦形劑細顆粒是同樣的物質(zhì)。
49.如權(quán)利要求40-47中任一項所述的制劑，包括占制劑總重量至多20％重量的賦形劑細顆粒和至多10％重量的添加劑物質(zhì)。
50.如權(quán)利要求1-49中任一項所述的制劑，它包括占制劑總重量至多10％重量的添加劑物質(zhì)。
51.如前述任一項權(quán)利要求所述的制劑，它包括占制劑總重量至多5％的添加劑物質(zhì)。
52.一種在干粉吸入器中使用的制劑，它包括超過制劑總重量5％、優(yōu)選超過10％重量的空氣動力學直徑小于20μm的顆粒，該制劑的流動性指數(shù)等于或小于12mm。
53.一種在吸入器裝置中使用的制劑，包括5-90％重量的直徑至少為50μm且質(zhì)量中位直徑至少為175μm的載體顆粒；0.01-90％重量的治療活性劑；0.01-50％重量的添加劑物質(zhì)，該添加劑物質(zhì)在吸入器裝置的驅(qū)動下能促進活性物質(zhì)的釋放；在各種情形下，％重量均以載體顆粒、活性劑和添加劑物質(zhì)的總重量計。
54.如權(quán)利要求53所述的制劑，它還包括不超過制劑總重量50％的賦形劑細顆粒。
55.如權(quán)利要求53所述的制劑，其中載體顆粒以不超過制劑總重量70％的量存在。
56.如權(quán)利要求53-55中任一項所述的制劑，其中治療活性劑、添加劑物質(zhì)和賦形劑細顆粒(如果存在的話)的總含量占制劑總重量的至少10％重量。
57.如權(quán)利要求56所述的制劑，其中治療活性劑、添加劑物質(zhì)和賦形劑細顆粒(如果存在的話)的總含量占制劑總重量的至少20％重量。
58.一種基本上如本說明書所述的制劑。
59.一種基本上如權(quán)利要求1-18中任一項所述的制劑。
60.一種吸入器裝置，包括權(quán)利要求1-59任一項所述的制劑。
61.如權(quán)利要求60所述的裝置，它是干粉吸入器。
62.如權(quán)利要求60所述的裝置，它是加壓計量劑量吸入器。
63.一種制備權(quán)利要求1-59中任一項的制劑的方法，包括將添加劑物質(zhì)與載體顆粒和活性顆?；旌?。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中在將添加劑物質(zhì)與載體顆粒和活性顆?；旌锨埃瑢⑻砑觿┪镔|(zhì)與賦形劑細顆?；旌稀?br> 65.質(zhì)量中位直徑至少為175μm的具有裂隙的載體顆粒與添加劑物質(zhì)組合的用途，所述組合提高可由用于吸入器裝置的制劑獲得的細顆粒比例。
全文摘要
一種在吸入器中使用的制劑，該制劑包括直徑至少為50μm并且質(zhì)量中位直徑至少為175μm的載體顆粒；活性顆粒；和在吸入器裝置的驅(qū)動下能促進活性顆粒從載體顆粒上釋放的添加劑物質(zhì)。所述制劑即使在含有較高含量的細顆粒時也具有出色的流動性。
文檔編號A61K9/00GK1424909SQ0180825
公開日2003年6月18日 申請日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月17日
發(fā)明者約翰·尼古拉斯·斯塔尼福斯, 戴維·亞歷山大·沃登·莫頓, 拉杰博·吉爾, 加埃塔諾·布蘭比拉, 羅塞拉·穆薩, 洛倫佐·費拉里尼 申請人:維克多瑞有限公司