學標記中的每一者鑒別在所測量的生 物標記水平與對應預定對照水平之間的差異；和響應于所述鑒別，通過所述處理器確定對 應于所述個體患有或出現(xiàn)2型糖尿病的相對風險的預測。
【附圖說明】
[0024] 通過參考結合附圖進行的以下描述，本發(fā)明的前述和其它目的、方面、特征和優(yōu)點 將變得更顯而易見并且更好理解，在附圖中：
[0025] 圖1是在兩個懷孕結果組中PAI-2中值倍數(shù)（multiple of the median，MoM)的 盒須曲線圖（box-whisker plot):對照組和妊娠期糖尿?。?br>[0026] 圖2是用于使用PAI-2生物化學標記預測妊娠期糖尿病的受試者操作特征（R0C) 曲線；
[0027] 圖3是用于使用sTNFRl生物化學標記預測妊娠期糖尿病的受試者操作特征（R0C) 曲線；
[0028] 圖4A到4D是受試者操作特征（R0C)曲線，其表明在妊娠期糖尿病的預測中PAI-2 生物化學標記、sTNFRl生物化學標記和基于人口統(tǒng)計學的對所述PAI-2和sTNFRl生物化 學標記中一或兩者的評估的各種組合；
[0029] 圖5是用于確定對應于懷孕個體患有或出現(xiàn)妊娠期糖尿病的相對風險的預測的 實例方法流程圖；并且
[0030] 圖6是計算裝置和移動計算裝置的框圖。
[0031] 本發(fā)明的特征和優(yōu)點將從以下在結合圖式時所闡述的詳細描述而變得更顯而易 見，其中相似參考標號始終標識對應要素。在圖式中，相似參考標號通常指示相同、功能上 類似和/或結構上類似的要素。
【具體實施方式】
[0032] 在一些實施方案中，本發(fā)明可以是針對適用于確定懷孕個體將出現(xiàn)妊娠期糖尿病 (GDM)的風險的方法、設備、醫(yī)學概況和試劑盒。如所描述的，此風險可以基于存在于從懷孕 個體取得的生物樣本中的生物化學標記纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑2(PAI-2)和可溶性 腫瘤壞死因子受體l(sTNFRl)中一或多者的量來確定。當根據(jù)本文所描述的方法確定GDM 風險時，也可以使用額外生物化學標記、生物物理學標記、母體歷史參數(shù)、母體人口統(tǒng)計學 參數(shù)和/或母體生物物理學測量值。
[0033] 本文還描述適用于確定個體患有或將出現(xiàn)2型糖尿病的風險的方法、設備、醫(yī)學 概況和試劑盒。如所描述的，此風險可以基于存在于從個體取得的生物樣本中的生物化學 標記PAI-2和sTNFRl中一或多者的量來確定。當根據(jù)本文所描述的方法確定GDM風險時， 也可以使用額外生物化學標記、生物物理學標記、患者歷史參數(shù)、患者人口統(tǒng)計學參數(shù)和/ 或患者生物物理學測量值。
[0034] 如在實例1和2中所描述的，進行臨床人群的統(tǒng)計分析，揭示生物化學標記PAI-2 和sTNFRl中的每一者對于確定GDM的風險明顯有效，并且具有臨床上可接受的檢測率和假 陽性率。如本文所用，"檢測％"是以百分比表示的具有陽性結果的受感染（例如GDM陽性） 個體的比例。"假陽性％ "是以百分比表示的具有陽性結果的未感染個體的比例。標記或其 組合的預測能力通常以給定假陽性率情況下的檢測率來表示。
[0035] 為了改進風險評估，在一些實施方案中，可以與個體生物化學標記水平的評估組 合考慮多種風險相關因素。舉例來說，用于預測患有或出現(xiàn)GDM的風險的算法可以涉及額 外生物化學標記、患者歷史參數(shù)、患者人口統(tǒng)計學參數(shù)和/或患者生物物理學測量值中的 一或多者。在一些實例中，患者歷史參數(shù)可以包括產次（parity)、吸煙史、過往醫(yī)學病況、 和家族妊娠期和/或2型糖尿病史。在一些實例中，患者人口統(tǒng)計學參數(shù)可以包括年齡、種 族、目前藥物治療和素食主義。在一些實例中，患者生物物理學測量值可以包括重量、身體 質量指數(shù)（BMI)、血壓、心跳速率、膽固醇水平、甘油三酯水平、醫(yī)學病狀（例如代謝癥候群、 胰島素抗性、動脈粥樣硬化、腎病、心臟病、黑色棘皮病、多囊性卵巢癥候群）和孕齡。
[0036] 待用于臨床或其它實驗室環(huán)境（laboratorysetting)中的生物化學標記PAI-2 和sTNFRl中一或兩者的選擇可以取決于多種實際考慮因素，包括在特定環(huán)境中可獲得的 醫(yī)學設備和生物化學標記測試試劑。
[0037] 如本文所用，術語"妊娠期糖尿病"是指懷孕個體中以葡萄糖耐受不良和/或胰島 素活性降低為特征的病狀。
[0038] 在使用如本文所描述的方法確定懷孕個體具有增加的出現(xiàn)GDM的風險的情況 下，所述個體可以從衛(wèi)生保健提供者接受治療或生活方式建議。舉例來說，衛(wèi)生保健 提供者可以開出藥物治療處方，所述藥物治療處方包括以下中的一或多者：美格替耐 (meglitinide)(例如瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈（nateglinide))、磺酰脲（例如格 列P比嗪（glipizide)、格列美脲（glimepiride)、格列本脲（glyburide))、二肽基肽酶-4抑 制劑（例如沙格列?。╯axagliptin)、西他列汀（sitagliptin)、利拉利?。╨inagliptin))、 雙胍（例如，二甲雙胍（metformin))、噻唑燒二酮（例如羅格列酮（rosiglitazone)、 P比格列酮（pioglitazone))、a-葡糖苷酶抑制劑（例如阿卡波糖（acarbose)、米格列 醇（miglitol))、胰島淀粉樣多肽模擬劑（例如普蘭林肽（pramlintide))、腸促胰島素 (incretin)模擬劑（例如艾塞那肽（exenatide)、利拉魯肽（liraglutide))和胰島素。另 外或替代性地，衛(wèi)生保健提供者可以推薦飲食變化或活動水平增加。
[0039] 實例1和2描述GDM的風險可以使用特定生物化學標記，使用在懷孕早期（例如 妊娠最多14周）內采集的血液樣本來確定。因此，用于檢測GDM的方法中，可以在約9與 37周妊娠（包括第9周和第37周）之間，包括在約9與14周（包括第9周和第14周）之 間，并且更一般而言在約14周之前，在約9周后的妊娠早期內，在妊娠中期內和在妊娠晚期 內采集樣本。盡管從公共健康角度看，較早的測試常是有益的策略，但應理解樣本采集有時 可能受實際考慮因素影響，例如女性將其對衛(wèi)生保健提供者的拜訪時間延遲到相對較晚的 妊娠周。
[0040] 在某些情形中，可以在超過一個場合下從懷孕個體采集生物樣本，例如當她的風 險評估得分由于先驗風險、呈現(xiàn)癥狀和/或其它因素而需要監(jiān)測GDM的出現(xiàn)時。本文所描 述的用于確定GDM風險的方法也可以用于監(jiān)測正進行前驅糖尿?。╬re-diabetic)病狀療 法或治療的懷孕個體。如果需要，生物化學標記的測試可以在家庭環(huán)境（home setting)中 進行，例如通過使用家用的試紙生物化學測試形式和用于解釋結果的個人計算裝置。
[0041] 用于確定懷孕個體中GDM風險的方法涉及測定一或多種選自PAI-2和sTNFRl的 生物化學標記的量。
[0042] 用于確定懷孕個體中GDM風險的方法涉及使用來自所述懷孕個體的生物樣本。生 物樣本可以是含有所選擇的生物化學標記的任何體液或組織樣本。實例1和2描述使用血 漿形式的母體血液。生物樣本的選擇常?？梢匀Q于在特定臨床實驗室中可獲得的用于測 試標記量的分析形式。舉例來說，一些分析形式缺乏分析全血所需的敏感性，使得臨床實驗 室選擇測試血液的一部分（例如血清）或使用干血。適用于本文所描述的方法的例示性生 物樣本包括血液、純化的血液制品（例如血清、血漿等）、尿液、羊膜液、絨毛膜絨毛活檢、胎 盤活檢和子宮頸陰道液。存在于生物樣本中的生物化學標記量可以使用適合于測量生物樣 本中蛋白質的任何分析形式來測定。常用于此目的的分析形式是免疫分析，包括例如酶免 疫分析（EIA)，例如酶倍增免疫分析技術（EMIT)、酶聯(lián)免疫吸附分析（ELISA)、IgM抗體捕獲 ELISA (MAC ELISA)和微粒酶免疫分析（MEIA);毛細管電泳免疫分析（CEIA);放射免疫分析 (RIA);免疫放射分析（IRMA);熒光偏振免疫分析（FPIA);解離增強型鑭系熒光免疫分析 (DELFIA)和化學發(fā)光分析（CL)。存在于生物樣本中的生物化學標記量也可以通過質譜，例 如通過使用標記或未標記蛋白質的相對或絕對定量質譜來測量。
[0043] 為了確定生物化學標記量是大于還是小于正常，測定存在于來自相關人群母體生 物樣本中的正常生物化學標記量。相關人群可以基于可能影響正常（未感染）標記量的任 何特征來界定。為了確定GDM的風險，相關人群可以基于較低GDM風險來建立。一旦正常 標記量已知，那么可以使用標準統(tǒng)計學方法來比較所測定（determine)的標記量并且確定 (determine)差異的顯著性。當在所測定的標記量與正常量之間存在統(tǒng)計顯著的差異時，測 試個體將出現(xiàn)GDM的風險明顯。
[0044] 懷孕個體出現(xiàn)GDM的風險可以使用基于在患者人群研究中所采集的臨床數(shù)據(jù)的 統(tǒng)計分析來由生物化學標記量確定。實例1和2展示來自此類研究的結果。存在多種用于 組合表征懷孕個體的參數(shù)（例如生物化學標記量）以獲得風險估計值的統(tǒng)計學方法。似然 法（帕洛瑪基（Palomaki)和黑德（Haddow)，1987)和線性判別函數(shù)法（諾加德-佩德森等 人臨床遺傳學（Clin. Genet.) 37, 35-43 (1990))常用于此目的。似然法的基本原理是一個 參數(shù)（例如生物化學標記量）對于'未感染'和'受感染'組的人群分布是已知的。因此， 對于任何給定參數(shù)（例如標記量），可以計算'未感染'和'受感染'組的成員似然性。似然 性計算為基于人群平均值和標準差的參數(shù)高斯高度（Gaussian height)。'似然比'是使用 '未感染'和'受感染'人群參數(shù)計算的高度的比率，并且是相對于先前風險患有病癥的風險 增加的表示。
[0045] 以下是根據(jù)本文所描述的方法確定風險的概述。在目前的染色體異常篩選實踐 中，將生物化學標記值相對于平滑的中值進行比較以產生調整的中值倍數(shù)（MoM)值，以使 例如分析、妊娠、母體重量、吸煙狀態(tài)等等的因素標準化。舉例來說，這么做是因為個體身體 中的生物化學標記量隨妊娠而變化，為了計算風險，將生物化學標記值調整為不受孕齡影 響。樣本的MoM值是生物化學標記值與相同孕齡下的人群中值（或其它參數(shù)）的比率。確 定'未感染'和'受感染'人群參數(shù)的生物化學標記結果的高斯高度。確定'未感染'曲線上 高度與'受感染'曲線上高度的比率。將先前機率乘以此比率。
[0046] 在概念上，使用兩種或兩種以上生物化學標記計算風險需要首先對標記中的每 一者定義個體似然比（首先針對一或多種因素，例如一或多種生物物理學標記、母體的歷 史參數(shù)、母體人口統(tǒng)計學參數(shù)和/或母體生物物理學測量值進行校正）并且隨后將其組合 (例如相乘）在一起。在一些實施方案中，在計算中引入額外因子以考慮所述兩種或兩種以 上個體生物化學標記的信息重疊程度（相關性）。舉例來說，r值可以用于表示在參數(shù)之間 的相關性，例如我們的兩種個體生物化學標記的實例。
[0047] 轉向圖4A到4D，一系列受試者操作特征（R0C)曲線展現(xiàn)與例如相關于圖2的R0C 曲線200和圖3的R0C曲線300而繪制的結果相比的協(xié)同益處，所述協(xié)同益處可以通過在妊 娠期糖尿病的預測中使用PAI-2生物化學標記、sTNFRl生物化學標記和基于人口統(tǒng)計學的 對所述PAI-2和sTNFRl生物化學標記中一或兩者的評估的各種組合來獲得。如以下表1中 所說明，R0C曲線200 (例如PAI-2單獨）下的面積是0? 65,而R0C曲線300 (例如sTNFRl) 下的面積是0.62。人口統(tǒng)計