用于檢測體液中的分析物的方法和器件的制作方法
【專利摘要】公開了一種用于檢測至少一份體液樣本中的至少一種分析物的方法。其中使用至少一個測試元件（124），所述至少一個測試元件（124）具有至少一個測試場（162），所述至少一個測試場（162）帶有至少一種測試化學品（154），其中所述測試化學品（154）被適配成在有分析物存在的情況下實施至少一種光學上可檢測的檢測反應。所述方法包括通過使用至少一個圖像檢測器（178）采集測試場（162）的圖像的圖像序列。每一幅圖像包括多個像素。所述方法還包括檢測所述圖像序列的圖像中的測試場（162）的至少一項特性特征。所述方法還包括通過使用所述特性特征校正圖像序列中的圖像檢測器（178）與測試場（162）之間的相對位置改變，從而獲得經(jīng)過校正的圖像序列。
【專利說明】用于檢測體液中的分析物的方法和器件

【技術領域】
[0001] 本申請涉及一種用于檢測體液樣本中的至少一種分析物的方法、器件和測試系 統(tǒng)。本發(fā)明還涉及一種具有用于執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的方法的程序裝置的計算機程序，以及一 種計算機系統(tǒng)和存儲介質。根據(jù)本發(fā)明的方法、器件、測試系統(tǒng)、計算機程序和計算機系統(tǒng) 可以被用于醫(yī)學診斷，以便定性地或者定量地檢測一種或更多種體液中的一種或更多種分 析物。本發(fā)明的其他應用領域也是可能的。

【背景技術】
[0002] 在醫(yī)學診斷的領域內(nèi)，在許多情況中，必須在體液樣本中檢測一種或更多種分析 物，比如血液、細胞間液、尿液、唾液或者其他類型的體液。將要檢測的分析物的實例有葡萄 糖、甘油三酸酯、乳酸、膽固醇或者通常存在于這些體液中的其他類型的分析物。根據(jù)分析 物的濃度和/或存在，在必要時可以選擇適當?shù)闹委煛?br> [0003] -般來說，技術人員已知的器件和方法利用包括一種或更多種測試化學品（test chemistry)的測試元件，其在存在將要檢測的分析物的情況下能夠實施一種或更多種可 以檢測的檢測反應，比如光學上可檢測的檢測反應。關于這些測試化學品，可以參照例如 J. Hoenes 等人的"The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips"，Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 10，Supplement 1，2008，S-10 to S-26。其他類 型的測試化學品也是可能的，并且可以被用于實施本發(fā)明。
[0004] 通常來說，監(jiān)測測試化學品中的一項或更多項光學上可檢測的改變，以便從這些 改變導出將要檢測的至少一種分析物的濃度。在EP 0 821 234 A2中公開了測試場（test field)、測試化學品以及用于監(jiān)測測試場中的一項或更多項光學上可檢測的改變的方法 的實例。因此，作為一個實例，可以作為時間的函數(shù)以光學方式檢測測試場的相對減退 (relative remission),-直到化學檢測反應的已定義終點。從相對減退的改變可以導出 分析物的濃度。在EP 0 974 303 Al中公開了檢測作為時間函數(shù)的從測試場反射的光的數(shù) 量的類似測量，一直到檢測反應的已定義終點。
[0005] 為了檢測測試場的光學屬性的至少一項改變，各種類型的檢測器在本領域內(nèi)是已 知的。因此，用于照明測試場的各種類型的光源以及各種類型的檢測器是已知的。除了比 如光電二極管之類的單一檢測器之外，利用具有多個光敏器件的檢測器陣列的各種類型的 器件是已知的。因此，在US 2011/0201909 Al中，公開了一種用于測量包含在體液樣本中 的分析物的濃度的設置。所述設置特別包括光源和檢測器陣列。類似地，EP 1 359 409 A2 公開一種用于確定生理樣本中的分析物的濃度的設備。所述設備包括至少一個光源和檢測 器陣列。
[0006] 此外，在使用檢測器陣列時，在本領域內(nèi)已經(jīng)知道用于檢測通過檢測器陣列采集 的圖像中的錯誤和偽像的方法。因此，US 2011/0201909公開了一種校正算法，其特別能夠 校正存在于通過檢測器陣列觀察的反應點處的缺陷。類似地，EP 1 359 409 A2公開了用 于確定在多個不同的檢測器區(qū)域當中的每一個檢測器區(qū)域上是否存在足夠的樣本數(shù)量的 裝置，其中只有從被確定為具有足夠樣本的那些區(qū)域檢測到的光才被用于確定分析物的濃 度。
[0007] 為了進一步增強對于通過對測試場進行成像的檢測器陣列所采集的圖像的評估， 在本領域內(nèi)已經(jīng)使用了統(tǒng)計方法。因此，EP 1 843 148 Al公開了一種用于確定液體樣本 中的分析物的濃度的系統(tǒng)。其中，在直方圖中列出存儲在檢測器的各個像素中的灰度值的 出現(xiàn)頻率，從而允許把被樣本濕化的區(qū)域與未被濕化的區(qū)域分開。通過評估這些頻率分布， 可以導出分析物的濃度。
[0008] EP 2 270 421 Al公開了一種通過使用測試件來分析液體樣本中的分析物的液體 樣本分析方法，在所述測試件上形成溢出阻擋線以便防止液體樣本從延伸層的通過區(qū)段流 到外部。在其中液體樣本未在通過區(qū)段中延伸的狀態(tài)下，對測試件進行測量以便跨越延伸 層的通過區(qū)段和溢出阻擋線。因此，在其中延伸區(qū)段的通過區(qū)段與溢出阻擋線之間的亮度 差大的狀態(tài)下，有可能正確地辨識出延伸區(qū)段的通過區(qū)段與溢出阻擋線之間的邊界部分。
[0009] US 6, 471，355 Bl公開了一種用于背投影的圖像對準系統(tǒng)，其中正常改變的像素 圖案的一部分包含像素參考標記，其出現(xiàn)在投影到屏幕上的每一幅并排像素圖像中。具有 大到足以涵蓋屏幕上的每一幅圖像的像素參考標記的視場的攝影機捕獲像素參考標記的 位置，從而允許計算機確定每一個像素參考標記的坐標，并且生成表示并排圖像的視覺失 準的偏差信號?？捎蓙碜杂嬎銠C的偏差信號控制的驅動構件將并排圖像之一關于另一幅重 新定位從而對準圖像，以便產(chǎn)生單一視覺無縫對象。所述攝影機和計算機可以連續(xù)地監(jiān)測 全部兩個像素參考標記以便連續(xù)地生成偏差信號，從而可以使得并排圖像自動成為單一視 覺無縫圖像。
[0010] 此外，知道對感興趣區(qū)段自動進行檢測以便在將樣本轉移到測試場上之后進行評 估的系統(tǒng)和方法。因此，在WO 2012/010454 Al中公開了一種用于檢測體液中的至少一種 分析物的器件，所述器件包括至少一個測試元件，其具有至少一個二維分析區(qū)域。所述器件 還包括至少一個空間光學檢測器，其具有多個像素。所述檢測器被設置成用于在圖像區(qū)域 上再現(xiàn)測試元件的至少一部分。所述檢測器被適配于測試元件，從而使得對于分析圖像區(qū) 域內(nèi)的每一個維度提供可規(guī)定的最小數(shù)目的像素。此外，公開了一種用于自動檢測將被評 估以確定分析物濃度的感興趣區(qū)段的方法。
[0011] 盡管通過前面提到的已知的方法和器件取得了進展，但是關于分析物檢測的精度 還存在一些重大挑戰(zhàn)。因此，針對進一步減小將被應用于測試場的樣本體積的努力從未間 斷。為了減輕與樣本生成（比如通過針刺患者的手指或耳垂）相關聯(lián)的不適，現(xiàn)今的器件的 樣本體積通常已被向下減小到低于2μ 1的體積，在某些情況下甚至低于1μ 1或者甚至更 小。已經(jīng)開發(fā)出包括比如在WO 2010/094426 Al中公開的所謂的微采樣器的集成測試系 統(tǒng)，其包括多個刺血針（lancet),每一個刺血針具有刺血針尖頭和至少一個毛細管，以用于 在穿刺過程期間或者在從患者的皮膚收回微采樣器時容納體液。小的樣本體積被傳移到微 采樣器被收回其中的空腔內(nèi)部的測試場。但是小的樣本體積以及針對減小測試場的尺寸的 持久需求提高了關于檢測器陣列的空間分辨率方面以及關于消除將要評估的圖像中的偽 像和雜質的能力方面的要求。
[0012] 另一項技術挑戰(zhàn)在于通過光學檢測器或檢測器陣列采集的測量數(shù)據(jù)的精確歸一 化。在許多情況下，比如在前面提到的由EP 0 821 234 A2公開的器件和方法中，檢測到測 試場的相對減退，從而需要確定至少一個所謂的空白或干燥數(shù)值，也就是在檢測反應開始 之前測試化學品的反射率數(shù)值。但是特別在不知道應用到測試場上的樣本精確位置的情況 下，空白數(shù)值的確定相當具有挑戰(zhàn)性，這是因為空白數(shù)值本身可能取決于測試場上的精確 位置。因此，在大多數(shù)情況下，將必須使用除了應用在測試場上的樣本位置之外的不同位置 處的空白數(shù)值，從而導致空白數(shù)值的高不確定性，或者將必須存儲和評估樣本應用之前和 之后的測試場的大量圖像，從而導致對數(shù)據(jù)存儲和計算資源的高需求。但是后者對于通常 提供相當有限的硬件能力的手持式測試器件來說是特別不利的。
[0013] 此外，特別關于空白數(shù)值的確定，特別在具有用于將樣本轉移到測試場上的精密 轉移機構的系統(tǒng)中，必須考慮機械容差以及光學圖像采集的容差。因此，在利用微采樣器的 系統(tǒng)中，比如在WO 2010/094426 Al中，從微采樣器到測試場上的樣本轉移通過將微采樣器 的毛細管按壓到測試場上而發(fā)生。這種樣本轉移方法或者其他類型的樣本轉移方法可以導 致高度結構化的樣本應用，從而需要圖像采集和圖像評估的高光學分辨率。但是這種類型 的樣本轉移通常意味著涉及移動部件的動態(tài)過程，這可能導致測試場或其部件的移位。因 此，將微采樣器按壓到測試場上可能導致測試場的畸變和/或移位。此外，測試場常常以相 當松散的方式被容納在測試元件的外罩中，比如通過簡單地將環(huán)狀測試化學品插入到外罩 中而沒有通過防震的方式實際安放測試場。因此，在測試器件的使用和操縱期間，特別是在 測量期間，測試場可能移動，從而關于空白數(shù)值的采集以及關于將被評估以用于分析物確 定的測試場的實際區(qū)域的確定產(chǎn)生誤差。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 以下為要解決的問題。
[0015] 因此，本發(fā)明的一個目的是提供至少部分地克服已知的方法和器件的前述缺點的 方法和器件。具體來說，應當公開用于檢測至少一份體液樣本中的至少一種分析物的方法 和器件，通過在很大程度上避免由于機械干擾而生成的偽像和誤差以及通過結構化方式的 樣本應用，所述方法和器件甚至能夠以高精度評估非常小的樣本體積。
[0016] 以下為本發(fā)明的詳細描述。
[0017] 這一問題通過具有獨立權利要求的特征的一種用于檢測至少一份體液樣本中的 至少一種分析物的方法和器件來解決。所述問題還通過具有另外的從屬權利要求的特征的 一種計算機程序、計算機系統(tǒng)、存儲介質以及測試系統(tǒng)來解決。
[0018] 這里所使用的表達"具有"、"包括"和"包含"以及其語法變型是按照非排他性的 方式來使用的。因此，表達"A具有B"以及表達"A包括B"或者"A包含B"可以指代以下 全部兩種情況：一種情況是除了 B之外A還包含一個或更多另外的組件和/或組成部分，另 一種情況是除了 B之外在A中不存在其他組件、組成部分或元件。
[0019] 在本發(fā)明的第一方面中，公開了 一種用于檢測至少一份體液樣本中的至少一種分 析物的方法。正如前面所概述的那樣，所述至少一種分析物優(yōu)選地可以包括通常包含在人 類身體或者動物身體中的一種或更多種物質，比如一種或更多種代謝物。優(yōu)選的是，可以從 由葡萄糖、膽固醇、甘油三酸酯和乳酸構成的組當中選擇所述至少一種分析物。其他類型的 分析物和/或分析物的任意組合也是可能的。優(yōu)選的是，所述方法被適配成以高度特定性 檢測分析物。所述至少一種體液通?？梢园ㄈ我忸愋偷捏w液，比如血液、細胞間液、唾液、 尿液或者任何類型的其他體液或者所提到的體液的各種組合。后面在不限制其他實施例的 情況下將特別在用于檢測血液和/或細胞間液中的葡萄糖的方法的情境中來解釋本發(fā)明。
[0020] 所述方法使用至少一個測試元件，所述測試元件包括至少一個測試場。所述至少 一個測試場具有至少一種測試化學品。所述測試化學品被適配成在有分析物存在的情況下 實施至少一種光學上可檢測的檢測反應，優(yōu)選的是變色反應。在本發(fā)明的情境中，術語"測 試場"指的是連續(xù)或不連續(xù)數(shù)量的測試化學品，其優(yōu)選地由至少一個載體(諸如由至少一個 載體膜)保持。因此，所述測試化學品可以形成測試場的一個或更多膜或層或者被包括在其 中，和/或所述測試場可以包括具有一個或更多層的層設置，至少其中一層包括測試化學 品。因此，所述測試場可以包括布置在載體上的層設置，其中可以從至少一個應用側將體液 樣本應用到所述層設置，比如從測試場的邊緣和/或從測試場的應用表面來應用。所述測 試場可以是測試元件的部分，所述測試元件包括至少一個測試場以及將把所述測試場應用 到其的至少一個載體。
[0021] 這里所使用的術語"測試化學品"通常是指被適配成在有分析物存在的情況下實 施至少一種光學上可檢測的檢測反應的物質或物質混合。因此，所述檢測反應優(yōu)選地可 以是指測試化學品或者其至少一部分的顏色改變。關于測試化學品，在本領域內(nèi)知道設 計測試化學品的多種可能性。在這方面可以參照前面提到的現(xiàn)有技術文獻。特別可以參 照 J. Hoenes 等人的 The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics，Volume 10，Supplement 1，2008，S-10 to S-26。但是其 他類型的測試化學品也是可能的。優(yōu)選的是，所述測試化學品包括至少一種酶，其優(yōu)選地以 高度特定性優(yōu)選地與分析物直接或間接反應，其中在測試化學品中存在另外的一種或更多 種光學指示劑物質，其在所述至少一種酶與分析物反應時實施至少一項光學上可檢測的屬 性改變。因此，所述至少一種指示劑可以包括一種或更多種染料，其實施表明所述至少一種 酶與分析物的酶反應的變色反應。因此，所述至少一種酶可以包括葡糖氧化酶和/或葡糖 脫氫酶。但是也可以使用其他類型的酶和/或其他類型的測試化學品或者測試化學品的活 性成分。
[0022] 所述方法還包括采集測試場的圖像的圖像序列。這一圖像采集可以包括采集整個 測試場和/或測試場的特定部分的圖像。因此，可以比如通過測試元件的遮罩和/或外罩 定義至少一個查看窗口，其提供測試場的可見部分的邊界，其在后面將被簡單地稱作測試 場的查看窗口。這種類型的查看窗口例如從前面提到的WO 2010/094426 Al獲知。
[0023] 這里所使用的術語"圖像序列"指的是在相繼的時間點采集的多幅圖像。優(yōu)選地， 圖像采集例如通過使用恒定的幀率發(fā)生在等距時間點處。因此，可以使用20幀每秒、25幀 每秒、37幀每秒的幀率或者其他類型的幀率。此外，這里所使用的術語"圖像"指的是信息 數(shù)值的一維或二維矩陣，其中所述矩陣的每一個位置表明圖像檢測器的特定像素，并且其 中存儲在矩陣的該位置處的信息數(shù)值表明通過圖像檢測器的像素采集的光學信息，比如灰 度值。正如后面進一步詳細地概述的那樣，一幅圖像可以包括圖像檢測器的所有像素的信 息數(shù)值?；蛘呖梢詢H使用部分圖像，比如圖像的僅僅特定節(jié)段。在后面，術語"圖像"可以 指代全部兩種選項，即利用整幅圖像的選項或者僅僅利用部分圖像的選項，比如僅僅利用 圖像的預定義節(jié)段。
[0024] 因此，術語"圖像檢測器"（其在后文中也被簡單地稱作檢測器)指的是具有被設置 在一維矩陣(線檢測器）或二維矩陣（陣列檢測器）中的多個光敏傳感器元件的任意檢測器 件。所述檢測器的圖像傳感器在后文中還將被稱作檢測器的像素。所述像素優(yōu)選地被設置 在共同的平面中，該平面也可以被稱作檢測器平面。所述像素矩陣可以包括像素的直線和/ 或像素的矩形陣列。但是其他類型的像素設置也是可能的，比如圓形設置和/或六邊形設 置。所述像素本身是光敏傳感器元件，比如光敏半導體元件，比如CCD或CMOS傳感器元件， 優(yōu)選地是CMOS傳感器元件。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的方法還包括檢測所述圖像序列的圖像中的測試場的至少一項特性 特征。所述檢測可以被實施至少一次，其中包括反復檢測或嘗試檢測所述特性特征的選項。 因此，對于所述至少一項特性特征的檢測還可以包括迭代算法，比如具有2次或更多次迭 代的算法，比如四次迭代，優(yōu)選地是具有細化的參數(shù)的迭代。
[0026] 這里使用的術語"特性特征"指的是可以在圖像序列的圖像中(優(yōu)選地是在所有這 些圖像中)檢測到的測試場中的任意特征或不規(guī)則性。因此，所述特性特征可以包括圖像中 的灰度值的特性空間分布，表明隨機的結構和/或規(guī)則的結構。所述特性特征優(yōu)選地標示 測試場本身的屬性，比如測試化學品和/或測試場的另一組成部分的屬性。因此，所述特性 特征可以由測試場的可見隨機結構形成，比如由測試場的顆粒性和/或粗糙性形成。這些 類型的隨機結構在制造測試場時通常是不可避免的，并且在本發(fā)明中可以在不刻意將這些 特性特征引入到測試場中的情況下被使用。替換地或附加地，所述特性特征可以被刻意地 引入到測試場中，比如通過引入一個或更多定位標記和/或基準標記。
[0027] 這里使用的術語"檢測"可以是指本領域內(nèi)已知的用于檢測一種或更多種圖案的 任意算法，比如在圖像中的圖案辨識領域內(nèi)所知的算法。所述檢測特別可以包括識別出圖 像序列的圖像中的特性特征和/或特性特征的坐標。因此，特性特征的檢測結果特別可以 包括一個或更多坐標，比如一個或更多矩陣的坐標，表明所述特性特征在圖像序列的圖像 中的位置。如果檢測失敗并且如果在圖像序列的圖像中沒有檢測到所述特性特征，則所述 檢測過程可以返回錯誤或默認數(shù)值。但是圖案辨識領域內(nèi)的技術人員將立即認識到，可以 使用檢測算法的其他實施例。
[0028] 對于至少一項特性特征的檢測可以形成本發(fā)明的方法的一個明確的或隱含的步 驟。因此，可以在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個中間步驟的輸出中明確地表明所述特性特征。替 換地或附加地，對于特性特征的檢測可以簡單地包括選擇圖像序列的一幅或更多幅圖像的 至少一個特定部分并且將包含在該部分中的信息標示為特性特征，其中針對該信息或者類 似類型的信息掃描或搜索圖像序列的其他圖像。
[0029] 所述方法還包括通過使用所述特性特征校正圖像序列中的圖像檢測器與測試場 之間相對位置改變，從而獲得經(jīng)過校正的圖像序列。這里使用的術語"圖像序列中的圖像檢 測器與測試場之間的相對位置改變"指的是由圖像檢測器成像的測試場的絕對位置、角度 定向以及幾何結構當中的至少一項的任意改變。這一相對位置改變可以是由于圖像檢測器 的位置改變和/或測試場的位置改變。
[0030] 此外，這里所使用的術語"校正"指的是被適配成補償圖像序列中的相對位置改變 的任意算法。因此，所述算法可以被適配成對圖像序列的每一幅圖像的信息矩陣進行變換， 比如通過把所述矩陣平移到空間中的至少一個方向上，和/或通過圍繞至少一個軸將所述 信息矩陣旋轉大約至少一個角度，和/或通過將所述矩陣拉伸或壓縮指定量。根據(jù)在特定 圖像中檢測到的特性特征，可以對于圖像序列的每一幅圖像單獨地適配所述校正。具體來 說，可以把圖像序列的一幅圖像定義為參考圖像，其中對圖像序列的其他圖像進行校正，從 而使得可以在所述矩陣的相同位置處找到經(jīng)過校正的圖像序列的所有經(jīng)過校正的圖像的 特性特征。
[0031] 所述經(jīng)過校正的圖像序列在后面也被稱作經(jīng)過校正的序列。通過根據(jù)本發(fā)明獲得 經(jīng)過校正的序列，所述經(jīng)過校正的序列可以被用于檢測至少一種分析物，比如用于觀察由 于測試化學品與將要檢測的分析物的檢測反應而導致的測試場的至少一項光學上可檢測 屬性的改變(可選地是與時間有關的改變)。通過對圖像序列進行校正，相比于傳統(tǒng)技術可 以獲得高度的魯棒性和可靠性，并且克服了已知的方法和器件的大多數(shù)前面提到的缺點。
[0032] 可以通過多種有利的方式進一步發(fā)展前面所公開的基本方法。因此，正如前面所 概述的那樣，圖像序列的每一幅圖像可以包含信息數(shù)值的一維或二維或者一般來說η維矩 陣，所述信息數(shù)值優(yōu)選地是灰度值信息，其優(yōu)選地是4比特、8比特、12比特或16比特信息 數(shù)值。
[0033] 正如前面所概述的那樣，對于圖像檢測器與測試場之間的相對位置改變的校正可 以包括任意校正算法。最優(yōu)選地，所述校正包括從由以下各項構成的一組當中選擇的至少 一項校正：在至少一個空間方向上對圖像檢測器上的測試場的圖像的平移校正；圍繞至少 一個旋轉軸對圖像檢測器上的測試場的圖像的旋轉校正；圖像檢測器上的測試場的圖像的 畸變校正，所述畸變優(yōu)選地是由于測試場的扭曲而導致的，所述校正比如是通過使用至少 一個拉伸和/或至少一個壓縮而進行的校正。前面提到的校正可以容易地通過對信息數(shù)值 的矩陣進行變換的數(shù)學校正算法來實施。適當?shù)木仃囎儞Q對于本領域技術人員是已知的。 [0034] 正如前面進一步概述的那樣，優(yōu)選地在恒定時間序列中采集圖像序列的圖像，其 中在所述序列的相繼圖像的采集之間具有等距時間間隔。因此可以使用1/100S到5s的時 間間隔，優(yōu)選地是l/64s到2s的時間間隔。
[0035] 所述圖像檢測器優(yōu)選地可以包括從由以下各項構成的一組當中選擇的至少一個 檢測器：具有有光敏傳感器元件構成的一條線的線檢測器，以及具有光敏傳感器元件的二 維陣列的二維檢測器。正如前面所概述的那樣，所述光敏傳感器元件也被稱作像素。優(yōu)選 地可以使用二維陣列檢測器，優(yōu)選地是矩形陣列檢測器。所述陣列優(yōu)選地在每一個維度中 包括至少3個、更加優(yōu)選地至少5個或者甚至至少10個像素，比如每一個維度中至少50個 像素。作為一個實例，可以使用在每一個維度中包括20到1000個像素的二維陣列檢測器。
[0036] 另外的優(yōu)選實施例涉及相對位置改變的校正。如前所表明的，所述校正優(yōu)選地可 以包括使用圖像序列的至少一幅圖像作為參考圖像。所述參考圖像在校正期間保持不變。 隨后可以通過利用像素位置的至少一項計算校正(諸如通過使用對這些圖像的矩陣的數(shù)學 變換（比如前面所列出的一項或更多項變換)）來對圖像序列的至少一幅、優(yōu)選地多于一幅 并且最優(yōu)選的是所有其他剩余的圖像進行校正。所述計算校正可以被選擇成使得圖像序列 的參考圖像與經(jīng)過校正的剩余圖像之間的相關性被最大化。換句話說，所述計算校正可以 被選擇成使得：如前所述，至少在特定的和預先定義的容差程度下，可以在相同位置處找到 測試場的特性特征并且在經(jīng)過校正的圖像序列的每一幅圖像中具有相同定向。這里所使用 的術語"相關性"指的是用于表明圖像和/或包含在這些圖像中的特征的一致性或相似性 的任意度量。因此，作為一個實例，可以使用一個或更多相關性系數(shù)來量化圖像的相似性和 /或一致性，比如經(jīng)驗相關性系數(shù)和/或Pearson相關性。
[0037] 正如前面所概述的那樣，所述計算校正可以包括在至少一個空間方向上偏移圖像 序列的剩余圖像的像素。這一像素偏移可以通過表示圖像的信息數(shù)值的矩陣的平移變換來 實施。所述偏移可以被選擇成使得參考圖像與經(jīng)過校正的剩余圖像之間的相關性被最大 化。可以對于圖像序列的剩余圖像當中的每一幅圖像單獨選擇所述偏移。
[0038] 作為針對偏移剩余圖像的像素的補充或替換，可以使用旋轉。因此，所述計算校正 可以包括對圖像序列的剩余圖像圍繞至少一個旋轉軸旋轉至少一個旋轉角度的至少一項 旋轉。所述旋轉軸和/或旋轉角度可以被選擇成使得參考圖像與經(jīng)過校正的剩余圖像之 間的相關性可以被最大化。同樣地，可以對于圖像序列的剩余圖像當中的每一幅圖像單獨 地選擇旋轉軸和/或旋轉角度。此外，所述計算校正可以包括合理性檢查（plausibility check)。因此，如果需要結果超出預定限值的計算校正，則所述校正可以返回錯誤和/或可 以被中斷。類似地，如果多于一項計算校正的結果是合理的，比如通過檢測到多于一項圖案 匹配、多于一項高相關性或合理的相關性，則可以返回錯誤和/或可以中止所述計算校正。
[0039] 本發(fā)明的另外的優(yōu)選實施例涉及前面提到的特性特征。一項或更多項特性特征可 以被用于實施校正。所述特性特征可以包括從由以下各項構成的一組當中選擇的至少一項 特征：可以在圖像序列的圖像中檢測到的測試場的粗糙性；可以在圖像序列的圖像中檢測 到的測試場的測試化學品的顆粒性；可以在圖像序列的圖像中檢測到的測試場的缺陷；包 括在測試場中并且可以在圖像序列的圖像中檢測到的至少一個(優(yōu)選地至少兩個）基準標 記。這里所使用的術語"缺陷"可以指代測試化學品和/或測試場中的任意瑕疵，比如灰塵、 纖維、裂縫或者任何其他類型的不規(guī)則性?？梢允褂闷渌愋偷奶匦蕴卣?。
[0040] 所述方法還可以包括以下至少一個步驟：從圖像序列或經(jīng)過校正的圖像序列導出 實際的分析物濃度。優(yōu)選的是，通過下列方式檢測分析物的濃度：通過檢測測試化學品的至 少一項光學屬性，和/或通過檢測由于測試化學品與分析物的光學上可檢測的檢測反應而 導致的測試化學品的至少一項光學屬性的至少一項改變。因此，所述至少一項光學屬性可 以包括從由以下各項構成的一組當中選擇的至少一項光學屬性：顏色、絕對減退以及相對 減退。這里所使用的術語"顏色"指的是至少一個預定光譜范圍內(nèi)的特定光吸收，其可以存 在于可見和/或紫外和/或紅外光譜區(qū)段中。術語"減退（remission)"指的是光的無定向 反射，比如散射光。因此，為了確定所述減退，可以使用至少一個光源從至少一個檢測側照 明測試場，并且可以通過前面提到的檢測器優(yōu)選地在與測試場的照明角度不同的角度下檢 測從測試場反射和/或散射的光。術語"相對減退"指的是歸一化的減退，其中優(yōu)選地將特 定減退用作規(guī)范數(shù)值。因此，在將體液樣本應用到測試場之后檢測到所述至少一項光學屬 性的改變時，可以使用樣本應用之前的所謂的減退的空白數(shù)值來對后續(xù)的減退數(shù)值進行歸 一化，以便獲得相對減退。所述空白數(shù)值也被稱作干燥空數(shù)值?？梢允褂眠@些數(shù)值的至少 一個。在實施歸一化(其也被稱作標準化)的情況下，比如為了產(chǎn)生相對減退的數(shù)值，所述歸 一化可以在整幅圖像的基礎上、在部分圖像的基礎上以及在逐個像素的基礎上發(fā)生。因此， 在逐個像素的基礎上，可以將一幅圖像的每一個像素的信息數(shù)值除以空白圖像的相應像素 的信息數(shù)值。
[0041] 可以從包含在圖像序列或者經(jīng)過校正的圖像序列的一幅圖像、多于一幅圖像或所 有圖像中的一個信息數(shù)值、多于一個信息數(shù)值或所有信息數(shù)值導出測試化學品的至少一項 光學屬性和/或所述至少一項光學屬性的至少一項改變。后面將給出更加詳細的實例。
[0042] 可以在圖像序列的采集期間將至少一個體液樣本應用到測試場。因此，取決于對 應的圖像的采集時間點，可以將圖像序列細分成兩個或更多圖像序列。因此，所述圖像序列 可以包括空白圖像序列，其中所述空白圖像序列可以包括在把體液樣本應用到測試場之前 所采集的多幅空白圖像。優(yōu)選的是，空白圖像序列可以包括在樣本應用之前所采集的所有 圖像。空白圖像序列還可以被稱作干燥空圖像序列。
[0043] 空白圖像序列優(yōu)選地可以被用于導出關于樣本應用之前的測試場的至少一項信 息。為此目的，優(yōu)選地使用經(jīng)過校正的空白圖像，也就是在對空白圖像序列中的圖像檢測器 與測試場之間的相對位置改變實施前面所提到的至少一項校正之后的空白圖像。優(yōu)選的 是，在對空白圖像序列的空白圖像的相對位置改變實施校正之后，從空白圖像序列的空白 圖像導出至少一幅經(jīng)過平均的空白圖像。這里所使用的術語"經(jīng)過平均的圖像"或者特別 是術語"經(jīng)過平均的空白圖像"指的是對于幾幅圖像的任意平均過程的結果，其中生成平均 值矩陣。因此，可以通過對矩陣的相應的域(field)進行平均來在逐個像素的基礎上實施所 述平均。因此，在二維矩陣的情況下，可以對矩陣的相應像素實施平均，從而生成針對矩陣 的每一個域的平均值。所述平均通?？梢园ㄈ魏晤愋偷囊阎钠骄椒?，比如加權平均、 幾何平均或算術平均。因此，經(jīng)過平均的空白圖像可以是在每一個維度中具有與經(jīng)過校正 的空白圖像序列的經(jīng)過校正的圖像相同數(shù)目的域的矩陣，其中經(jīng)過平均的空白圖像的矩陣 的每一個域包含作為在經(jīng)過校正的空白圖像的相應的域實施平均過程的結果的經(jīng)過平均 的信息數(shù)值。
[0044] 優(yōu)選的是，在圖像序列的圖像的采集期間可以在連續(xù)過程中導出經(jīng)過平均的空白 圖像。在該連續(xù)過程中，優(yōu)選地可以從到目前為止所采集的經(jīng)過校正的空白圖像導出初步 經(jīng)過平均的空白圖像。新采集的空白圖像可以被用于修訂所述初步經(jīng)過平均的空白圖像。 因此，對于每一幅新采集的空白圖像，可以更新初步經(jīng)過平均的空白圖像，從而生成新的初 步經(jīng)過平均的空白圖像。初步經(jīng)過平均的空白圖像的最終版本(也就是在合并經(jīng)過校正的 空白圖像序列的最后一幅經(jīng)過校正的空白圖像之后所導出的初步經(jīng)過平均的空白圖像）隨 后可以被用作最終經(jīng)過平均的空白圖像。通常來說，空白圖像序列的經(jīng)過校正的空白圖像 的相應像素的信息可以被用于導出經(jīng)過平均的空白圖像的相應像素的信息。因此通常來 說，可以通過至少一項線性組合和/或通過至少一項平均操作來組合各幅經(jīng)過校正的空白 圖像的相應像素的信息，以用于導出經(jīng)過平均的空白圖像的相應像素。因此，可以通過至少 一項線性組合和/或通過至少一項平均操作來組合經(jīng)過校正的空白圖像序列的所有經(jīng)過 校正的圖像η的所有像素（i，j) n，以便對于所述矩陣的所有i、j導出經(jīng)過平均的空白圖像 的相應像素（i，j)av。
[0045] 可以通過使用空白圖像序列來檢測分析物，優(yōu)選地通過使用經(jīng)過校正的空白圖像 序列，并且更優(yōu)選地通過使用經(jīng)過平均的空白圖像。
[0046] 附加地或替換地，所述方法可以包括以下至少一個附加步驟：確定至少一幅達陣 (touchdown)圖像，優(yōu)選的是至少一幅經(jīng)過校正的達陣圖像。這里所使用的術語"達陣圖像" 指的是恰好在樣本應用時刻(其也被稱作達陣時刻）所采集的圖像序列的圖像，或者是在樣 本應用時刻之后所采集的圖像序列的圖像，其中所述圖像是在與圖像序列的所有其他圖像 相比最靠近樣本應用時刻的時刻所采集的。相應地，這里所使用的術語"經(jīng)過校正的達陣圖 像"指的是恰好在樣本應用時刻(其也被稱作達陣時刻）所采集的經(jīng)過校正的圖像序列的經(jīng) 過校正的圖像，或者是在樣本應用時刻之后所采集的經(jīng)過校正的圖像序列的經(jīng)過校正的圖 像，其中所述經(jīng)過校正的圖像是在與經(jīng)過校正的圖像序列的所有其他經(jīng)過校正的圖像相比 最靠近樣本應用時刻的時刻所采集的。
[0047] 優(yōu)選的是，所述達陣圖像是對在樣本應用之后并且在發(fā)生任何檢測反應之前(至 少在由圖像檢測器的檢測限制所提供的容差之內(nèi)）的測試場或者其至少一部分進行視覺化 的圖像。因此，達陣圖像是在體液樣本已經(jīng)將測試化學品濕化的情況下測試場或其至少一 部分的圖像，但是其中優(yōu)選地還沒有發(fā)生測試化學品的檢測反應。因此，達陣圖像可以提供 在樣本應用之前所采集的圖像上的測試場或者其至少一部分的光學上可檢測改變的信息， 所述光學上可檢測改變比如是由于通過體液樣本濕化測試化學品而導致的改變和/或由 于樣本應用造成的測試場的機械形變而導致的測試場的改變，所述機械形變比如是由于通 過毛細管和/或例如刺血針之類的穿刺元件接觸測試場以便將體液樣本轉移到測試場上 而導致的機械信息。
[0048] 因此，作為針對使用空白圖像序列、經(jīng)過校正的空白圖像序列以及經(jīng)過平均的空 白圖像當中的一項或更多項的補充或替換，可以使用達陣圖像或者經(jīng)過校正的達陣圖像來 檢測分析物。
[0049] 作為一個實例，可以通過使用在樣本應用之后采集的至少一幅圖像(優(yōu)選的是至 少一幅經(jīng)過校正的圖像)和/或從中導出的任何信息（比如這些圖像或經(jīng)過校正的圖像或者 其一部分上的平均值的時間序列)來檢測分析物。此外，由于樣本應用可能會在圖像序列或 經(jīng)過校正的圖像序列中引入偽像，因此對于分析物的檢測可以考慮到從前面提到的達陣圖 像或經(jīng)過校正的達陣圖像導出的至少一項信息。因此，作為一個實例，可以完全地或部分地 校正由于樣本應用而導致的圖像序列或經(jīng)過校正的圖像序列中的改變，比如由于測試場的 濕化所引發(fā)的改變和/或由于測試場的機械形變所引發(fā)的改變。附加地或替換地，對于分 析物的檢測可以考慮到從所述空白圖像序列導出的至少一項信息，比如從經(jīng)過平均的空白 圖像導出的至少一項信息。因此，作為一個實例，可以完全地或部分地校正測試場的逐批次 變化的影響和/或測試場的照明的影響。
[0050] 因此，可以通過把經(jīng)過校正的圖像序列的圖像與達陣圖像以及空白圖像序列當中 的一項或更多項進行比較來檢測分析物，優(yōu)選的是與經(jīng)過平均的空白圖像和/或達陣圖像 進行比較。這里所使用的術語"比較"指的是適合于導出關于包含在圖像中的信息數(shù)值的 差異是偏差的信息的任意過程。因此，術語"比較"特別可以指的是形成兩個信息數(shù)值之間 的差值和/或形成兩個信息數(shù)值的商。
[0051 ] 優(yōu)選地可以在逐個像素的基礎上實施比較，通過把經(jīng)過校正的圖像序列的經(jīng)過校 正的圖像的每一個像素與達陣圖像或經(jīng)過校正的達陣圖像的相應像素進行比較和/或與 空白圖像序列(優(yōu)選的是經(jīng)過校正的空白圖像序列）的圖像的相應像素進行比較，并且更優(yōu) 選的是與經(jīng)過平均的空白圖像的像素進行比較。因此可以導出逐個像素的差和/或逐個像 素的比值，從而通過經(jīng)過校正的圖像的相應像素和達陣圖像和/或空白圖像并且優(yōu)選的是 經(jīng)過平均的空白圖像的相應像素相除，和/或通過經(jīng)過校正的圖像序列的圖像的相應像素 和達陣圖像或經(jīng)過校正的達陣圖像的相應像素和/或空白圖像并且優(yōu)選的是經(jīng)過平均的 空白圖像的相應像素的相減而生成比值矩陣。
[0052] 正如前面所概述的那樣，可以在逐個像素的基礎上實施經(jīng)過校正的圖像序列的圖 像與達陣圖像和/或空白圖像序列并且優(yōu)選的是與經(jīng)過平均的空白圖像之間的比較，從而 導出比較數(shù)值的矩陣，比如包含差和/或商的矩陣。
[0053] 作為一個實例，可以導出比較矩陣并且將其用于分析物檢測，優(yōu)選的是用于確定 分析物的濃度。所述比較矩陣的每一個像素的信息數(shù)值優(yōu)選地可以是所述圖像或經(jīng)過校正 的圖像的像素與達陣圖像或經(jīng)過校正的達陣圖像的像素的相應信息數(shù)值的差，將所述差除 以至少一幅空白圖像或經(jīng)過校正的空白圖像(優(yōu)選的是經(jīng)過平均的空白圖像）的相應像素 的信息數(shù)值。后面將更加詳細地給出這種類型的比較矩陣的實例。作為一個實例，如果將 圖像序列的第η幅圖像或經(jīng)過校正的圖像的信息數(shù)值像素（i，j)標示為I n(i，j)，將經(jīng)過平 均的空白圖像的信息數(shù)值標示為B(i，j)，并且將達陣圖像的像素（i，j)的信息數(shù)值標示為 T (i，j)，則可以根據(jù)下面的公式導出比較矩陣Cn的相應像素：

【權利要求】
1. 一種用于檢測至少一份體液樣本中的至少一種分析物的方法，其中使用具有至少一 個測試場（162)的至少一個測試元件（124)，所述至少一個測試場（162)帶有至少一種測試 化學品（154)，其中所述測試化學品（154)被適配成在有分析物存在的情況下實施至少一 種光學上可檢測的檢測反應，其中所述方法包括通過使用至少一個圖像檢測器（178)采集 測試場（162)的圖像的圖像序列，其中每一幅圖像包括多個像素，其中所述方法還包括檢 測所述圖像序列的圖像中的測試場（162)的至少一項特性特征，其中所述方法還包括通過 使用所述特性特征校正圖像序列中的圖像檢測器（178)與測試場（162)之間的相對位置改 變，從而獲得經(jīng)過校正的圖像序列。
2. 根據(jù)前一項權利要求的方法，其中對于相對位置改變的校正包括使用圖像序列的至 少一幅圖像作為參考圖像，其中所述參考圖像保持不變，其中通過使用對于像素位置的至 少一項計算校正來校正圖像序列的剩余圖像，其中所述計算校正被選擇成使得圖像序列的 參考圖像與經(jīng)過校正的剩余圖像之間的相關性被最大化。
3. 根據(jù)前一項權利要求的方法，其中，所述計算校正包括以下各項的至少其中之一： -在至少一個空間方向上偏移圖像序列的剩余圖像的像素，其中所述偏移被選擇成使 得參考圖像與經(jīng)過校正的剩余圖像之間的相關性被最大化， -圍繞至少一個旋轉軸以至少一個旋轉角度對圖像序列的剩余圖像進行至少一次旋 轉，其中所述旋轉軸和/或旋轉角度被選擇成使得參考圖像與經(jīng)過校正的剩余圖像之間的 相關性被最大化。
4. 根據(jù)在前權利要求之一的方法，其中，所述特性特征包括從由以下各項構成的組當 中選擇的至少一項特征：可以在圖像序列的圖像中檢測到的測試場（162)的粗糙性；可以 在圖像序列的圖像中檢測到的測試場（162)的測試化學品（154)的顆粒性；可以在圖像序 列的圖像中檢測到的測試場（162)的缺陷；包括在測試場（162)中并且可以在圖像序列的 圖像中檢測到的至少一個，優(yōu)選的是至少兩個基準標記。
5. 根據(jù)在前權利要求之一的方法，其中在圖像序列的采集期間將體液樣本應用到測試 場（162)，其中在圖像序列中檢測至少一幅達陣圖像，其中所述達陣圖像是在最靠近將體液 樣本應用到測試場（162)上的時刻的時間點處所采集的圖像序列的圖像。
6. 根據(jù)在前權利要求之一的方法，其中在圖像序列的采集期間將體液樣本應用到測試 場（162)，其中所述圖像序列包括空白圖像序列，其中所述空白圖像序列包括在將體液樣本 應用到測試場（162)之前所采集的多幅空白圖像，其中在對空白圖像序列的空白圖像的相 對位置改變實施校正之后從空白圖像序列的空白圖像導出至少一幅經(jīng)過平均的空白圖像。
7. 根據(jù)前一項權利要求的方法，其中，在采集圖像序列的圖像期間在連續(xù)過程中導出 所述經(jīng)過平均的空白圖像，其中從到目前為止所采集的經(jīng)過校正的空白圖像導出初步經(jīng)過 平均的空白圖像，其中使用新采集的空白圖像來修訂所述初步經(jīng)過平均的空白圖像。
8. 根據(jù)在前兩項權利要求之一的方法，其中通過把經(jīng)過校正的圖像序列的圖像與達 陣圖像和/或空白圖像序列進行比較來檢測分析物，其中在逐個像素的基礎上實施所述比 較。
9. 根據(jù)前一項權利要求的方法，其中在經(jīng)過校正的相對圖像序列的至少一部分上產(chǎn)生 至少一個經(jīng)過平均的歸一化數(shù)值，其中在將體液樣本應用到測試場（162)之后作為時間的 函數(shù)來監(jiān)測所述經(jīng)過平均的歸一化數(shù)值。
10. 根據(jù)在前權利要求之一的方法，其中，在經(jīng)過校正的圖像序列中檢測測試場（162) 的邊界（212)和/或測試場（162)的可見窗口的邊界（212)。
11. 根據(jù)在前權利要求之一的方法，其中，在圖像序列中檢測將體液樣本應用到測試場 (162)上的時刻。
12. 根據(jù)在前權利要求之一的方法，其中，在將體液樣本應用到測試場（162)上之后， 在圖像序列中確定至少一個感興趣區(qū)段。
13. 根據(jù)前一項權利要求的方法，其中在逐個像素的基礎上把在將體液樣本應用到測 試場（162)上之前或期間所采集的至少一幅經(jīng)過校正的圖像與在將體液樣本應用到測試場 (162)上之后所采集的至少一幅經(jīng)過校正的圖像進行比較，從而對于每一個像素生成一個 差值，其中所述差值標示包含在將體液樣本應用到測試場（162)上之前或期間和之后所采 集的經(jīng)過校正的圖像的相應像素中的信息的差異，其中基于所述差值將像素分類為屬于感 興趣區(qū)段的像素或者不屬于感興趣區(qū)段的像素。
14. 根據(jù)在前兩項權利要求之一的方法，其中，生成標示屬于感興趣區(qū)段的像素的圖像 掩模。
15. -種用于檢測至少一份體液樣本中的至少一種分析物的器件（112)，其中所述器 件（112)包括用于容納具有至少一個測試場（162)的至少一個測試元件（124)的至少一 個測試元件容器（116)，所述至少一個測試場（162)帶有至少一種測試化學品（154)，其中 所述器件（112)還包括用于采集測試場（162)的圖像的圖像序列的至少一個圖像檢測器 (178)，其中所述器件（112)還包括至少一個控制單元（118)，其中所述控制單元（118)被適 配成實施根據(jù)在前權利要求之一的方法。
16. -種用于檢測至少一份體液樣本中的至少一種分析物的測試系統(tǒng)（110)，所述測 試系統(tǒng)包括根據(jù)前一項權利要求的至少一個器件（112)，所述測試系統(tǒng)（110)還包括具有 至少一個測試場（162)的至少一個測試元件（124)，所述至少一個測試場（162)帶有至少一 種測試化學品（154)，其中所述測試化學品（154)被適配成在有分析物存在的情況下實施 至少一種光學上可檢測的檢測反應。
17. 根據(jù)前一項權利要求的測試系統(tǒng)（110)，其中所述測試系統(tǒng)（110)還包括至少一個 穿刺元件（140)，其中所述測試系統(tǒng)（110)被適配成通過使用所述穿刺元件（140)來穿刺用 戶的至少一個皮膚部分，從而產(chǎn)生體液樣本，其中所述測試系統(tǒng)（11〇)還被適配成將體液樣 本轉移到測試元件（124)的測試場（162)上。
【文檔編號】G01N21/84GK104364636SQ201380032818
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年6月17日 優(yōu)先權日:2012年6月22日
【發(fā)明者】K.迪科普夫 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司