一種血液重金屬吸附劑及其制備方法和血液灌流器的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，涉及一種血液重金屬吸附劑及其制備方法和血液灌流器。
【背景技術(shù)】
[0002]重金屬元素是指比密度大于5g/cm2的金屬元素如鉛(Pb)、鎘(Cd)、汞(Hg)、鉻(Cr)、砷(As)、鉈(Ta)等，它們廣泛存在于地殼，機體僅有極低的濃度。大氣、土壤、和水中的重金屬，即使微量，也可以引起所有的有機體發(fā)生嚴(yán)重問題。近10多年來，隨著中國工業(yè)化的不斷加速，涉及重金屬排放的行業(yè)越來越多，過量的重金屬離子排放造成環(huán)境污染，通過生物迀移、組織濃縮、生物富集和生物放大作用，處于生物鏈末端的人類的健康必然受到重金屬污染的嚴(yán)重威脅。因此，重金屬污染已經(jīng)成為威脅人類健康的重大問題之一。1931年日本富山縣“痛痛病”事件是世界有名的公害事件之一，這是由于長期接觸受到鎘污染的水源和食物導(dǎo)致的慢性鎘中毒，至1972年患病人數(shù)258人，死亡128人，所以“痛痛病”事件是全人類認(rèn)識重金屬污染的重大警示。近年來，中國陸續(xù)發(fā)生多起嚴(yán)重的重金屬污染事件，如2005年廣東韶關(guān)北江水域鎘污染事件，2009年湖南雙峰縣鉻污染事件，2010年廣東韶關(guān)鉈污染事件，2012年廣西柳州龍江鎘污染事件以及西北地區(qū)地下水鉛污染造成周邊群眾群體性血鉛超標(biāo)事件等，重金屬污染已使國民健康受到嚴(yán)重危害，造成了多起不同程度的群體性中毒事件。同時，冶煉、化工等行業(yè)的從業(yè)者，由于長期暴露在含重金屬的環(huán)境中，重金屬中毒成為這些行業(yè)常見的職業(yè)病，職業(yè)工人職業(yè)健康水平也受到嚴(yán)重威脅。
[0003]鉛、鎘、汞等重金屬元素是人體的非必需微量元素，可與許多組織器官結(jié)合發(fā)揮復(fù)雜而嚴(yán)重的毒性作用，對于哺乳動物細(xì)胞微量重金屬也可能是致命的損傷，并且具有累積損害作用。機體攝入重金屬元素，細(xì)胞不能區(qū)分其為生理性微量元素或毒性重金屬元素，例如鎘和鉛均是哺乳動物致命性的重金屬元素，它們可以在轉(zhuǎn)運和代謝途徑的起始階段和早期階段替代和模擬機體必需微量元素，卻不能介導(dǎo)緊隨其后的生命活動功能，導(dǎo)致毒性作用。重金屬通過酶抑制、抗氧化代謝損傷、氧化應(yīng)激以及自由基形成等機制產(chǎn)生很多機體不利影響，導(dǎo)致DNA損傷、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)巰基消耗(如谷胱甘肽)等。重金屬毒性主要表現(xiàn)如下:急性鉛中毒可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，紅細(xì)胞生成抑制引起貧血，急性肝、腎功能損害等；慢性鉛中毒可導(dǎo)致惡性腫瘤，慢性腎損害，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，消化道癥狀(腹脹、鉛絞痛、便秘等)，以及兒童智力障礙和行為異常等；急性鎘中毒表現(xiàn)為急性呼吸系統(tǒng)損傷，急性肝、腎功能損害；慢性鎘中毒可引起癌癥，慢性腎損害，支氣管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肺氣腫、纖維化以及骨骼損傷(日本首次報道稱作“痛痛病”，一種骨軟化和骨質(zhì)疏松的結(jié)合)等。鉛和鎘還可以模擬鈣和鋅在物種的位點，并結(jié)合鈣調(diào)蛋白、蛋白激酶C (PKC)和突觸蛋白，干擾人體內(nèi)酶系統(tǒng)等。急性汞中毒可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，呼吸系統(tǒng)損傷，急性肝、腎功能損害；慢性汞中毒可出現(xiàn)慢性肺損傷，慢性腎臟病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及兒童智力障礙和行為異常，金屬汞還是致敏源，可以引起接觸性濕瘆，而且汞合金填充劑可產(chǎn)生口腔黏膜扁平等機體損傷。
[0004]目前，重金屬中毒的藥物治療以螯合劑為主，螯合劑是重金屬主要的天然解毒劑。重金屬與螯合劑結(jié)合是依賴螯合劑與組織的親和力。螯合劑影響組織中金屬的移動，部分螯合劑進入循環(huán)，經(jīng)腎臟尿液排泌、肝臟膽汁排泌、肝腸循環(huán)再吸收和腎臟重吸收。螯合劑有水溶性和脂溶性，水溶性在血液中轉(zhuǎn)運，腎臟排泌，而脂溶性螯合劑表現(xiàn)為細(xì)胞膜滲透(包括神經(jīng)系統(tǒng))，并螯合細(xì)胞內(nèi)金屬元素，脂溶性螯合劑通過膽汁排泌。螯合劑主要有二巰基丁二酸(DMSA )、二巰基苯磺酸鈉(DMPS )、依地酸二鈉鈣(CaNa2EDTA )、青霉胺、二巰基丙醇(BAL)、金屬硫蛋白口服液等。DMSA在人類以半胱氨酸二硫鍵混合物廣泛存在。血漿中大部分DMSA蛋白結(jié)合(95%主要是白蛋白)，小部分游離存在。DMSA絕大多數(shù)以DMSA-半胱氨酸-二硫鍵偶聯(lián)物形式，以尿液排泌為主。DMSA促進尿砷、鉛、甲基汞以及無機汞排泌，以及動物腦鉛和腦汞的清除，也有報道行連續(xù)性透析清除甲基汞DMSA復(fù)合物。必需金屬元素如鋅、鐵、鈣、鎂的排泄低于CaNa2EDTA。不良反應(yīng)是皮膚粘膜出瘆和中毒性表皮壞死，需停藥。DMPS 口服吸收約39%，高于DMSA，溶解性相對穩(wěn)定，因此，DMPS靜脈用藥多于DMSA。DMPS快速轉(zhuǎn)化為二硫化物形式，主要以無環(huán)或有環(huán)二硫化螯合物自尿液排泌，靜脈用藥半衰期約20小時，一部分經(jīng)膽汁排泌。DMPS加強尿砷、鎘、鉛、甲基汞以及無機汞的排泌。DMPS激發(fā)試驗明顯增加銅、砷、鋅和鎂的排泌，DMPS治療前后需替代補充必需金屬元素。比較二巰基化合物螯合劑的效應(yīng)，DMSA清除甲基汞，包括腦部，而DMPS并不能影響腦部重金屬。小鼠實驗中鎘的清除DMSA比DMPS有效。CaNa2EDTA機體不能代謝，主要通過尿液排泌。臨床試驗顯示CaNa2EDTA可使汞排出增加?？傮w上CaNa2EDTA較DMSA或DMPS更容易丟失必需礦物質(zhì)。青霉胺結(jié)合銅，用于治療wilson病，可以螯合砷、鎘、鉛和汞，但是不作為藥物選擇，動物體內(nèi)清除甲基汞的作用差于DMSA與DMPS，尤其是不能影響腦汞水平。BAL首次作為砷神經(jīng)毒性的解毒劑，是油劑，僅能肌肉注射(有局部疼痛)，治療窗口窄，過敏反應(yīng)危重，已被DMSA和DMPS替代。加拿大毒理專家指出螯合劑治療優(yōu)選上，DMPS或DMSA用于砷中毒，EDTA+BAL或青霉胺作為鎘中毒的二線用藥。DMSA 口服治療鉛中毒，(EDTA+BAL可能治療急性暴露);DMSA或DMPS (BAL治療急性暴露)治療汞中毒。螯合劑原理大多是通過藥物中含有的-SH、-C00H、-NH2等基團與重金屬結(jié)合，形成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物，通過尿液排出體夕卜。而這些治療手段普遍存在治療周期長、治療不徹底、毒副作用相對較大，而且，重金屬由非神經(jīng)組織如腎臟、肝臟移出至神經(jīng)系統(tǒng)的再分布，重金屬在骨骼和軟組織中不能被動員，進入血流，再次發(fā)揮毒性效應(yīng)，螯合劑進入機體可引起必需金屬元素和重金屬離子的轉(zhuǎn)移，加重癥狀，在沒有補充礦物質(zhì)元素情況下，DMSA增加許多元素的排泄，尤其是鋅，鋅缺乏影響兒童神經(jīng)認(rèn)知，甚至使用EDTA 二鈉因低鈣導(dǎo)致心臟驟停等缺點。因此，積極的螯合劑治療不能有效治療急性重癥重金屬中毒。而針對群體性重金屬中毒事件危害廣泛，急性重癥重金屬中毒發(fā)病急，病情重，變化快，治療不及時常常危及生命等特點，需要探索新型高效、選擇性治療方法，積極快速有效地救治重金屬中毒是搶救至關(guān)重要的環(huán)節(jié)之一，對重金屬中毒的預(yù)后有重要影響。
[0005]血液灌流(Hemoperfus1n HP)是目前應(yīng)用最多的一種血液凈化療法。HP是血液通過含吸附顆粒的裝置，使血液中物質(zhì)被吸附清除的方法。研宄證實，對脂溶性高、易與蛋白結(jié)合的藥物和毒物，HP的清除效果明顯優(yōu)于HD (Hemodialysis，血液透析)，這也是搶救嚴(yán)重藥物和毒物中毒時首選的血液灌流的主要原因。另外，因某些中毒導(dǎo)致急性腎衰或在原有腎衰竭的基礎(chǔ)上又發(fā)生急性藥物中毒時，血液灌流和血液透析兩者可以聯(lián)合應(yīng)用，這樣既可達到血液透析清除水分和尿毒癥毒素，糾正電解質(zhì)和酸堿紊亂的效果，也可達到清除特殊毒物的目的。HP常用的吸附劑包括活性炭、樹脂、碳化樹脂以及修飾后的離子型吸附劑和免疫吸附劑等。活性炭是多孔性、高比表面積的廣譜吸附劑，孔徑分布寬、空隙率高，能吸附多種化合物，如肌酐、尿酸、胍類以及中分子物質(zhì)等，尤其對小分子的外源性藥物和毒物，如巴比妥、安定等安眠藥類，其清除率很高，但是對尿素、鈉鉀、氯、磷、氫離子和水等無清除作用?；钚蕴刻攸c是吸附速度快、吸附容量高、但是活性炭的吸附選擇性低、機械強度差。經(jīng)過白蛋白火棉膠包裹活性炭制成微膠囊，使吸附劑表面更加光滑，這樣既提高了吸附劑的血液相容性，又防止了炭微粒的脫落，而包裹后的活性炭吸附性能無明顯改變。吸附樹脂是一種具有大孔結(jié)構(gòu)和極大表面積不溶解的堅硬球狀聚合物，對有機大分子有較大吸附能力。其骨架結(jié)構(gòu)主要有苯乙烯、丙烯酸酯、異丁烯等，骨架不同的樹脂的極性也不同，通常分為非極性、中等極性和極性三類。天然改性高分子吸附劑主要包括瓊脂糖、纖維素和殼聚糖3種。瓊脂糖呈高親水性、高度多孔性、含較多的可活性羥基、不與生物大分子發(fā)生非特異性吸附特點，可作為親和吸附介質(zhì)，用于血液凈化。纖維素具有較強的親水性，球性纖維素基質(zhì)具有幾何形狀規(guī)則、吸水性強、非特異性吸附低、孔徑和孔隙率大、機械性穩(wěn)定和化學(xué)反應(yīng)性高，適合作為吸附劑。殼聚糖是一種天然的生物高分子線形多糖。具有良好的生物相容性、血液相容性和安全性，同時含有羥基和氨基，便于活化和偶聯(lián)，受到廣泛關(guān)注。但是上述吸附材料多為大顆粒多孔材料，相比納米材料，其比表面積小，表面接枝的活性基團相對較少，同時都不具有特異選擇性吸附性能，容易導(dǎo)致人體內(nèi)微量元素與毒